阿司匹林的研發(fā)歷史與作用機(jī)理概述

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上阿司匹林的研發(fā)歷史與作用機(jī)理概述 趙珍（東北師范大學(xué) 城市與環(huán)境科學(xué)學(xué)院， 中國(guó) 長(zhǎng)春 ） 摘要：阿司匹林從最早被研制的純水楊酸到經(jīng)霍夫曼改進(jìn)的乙酰水楊酸，直至后來(lái)的阿司匹林被拜耳引入醫(yī)療領(lǐng)域，一路走來(lái)已有百余年的歷史。阿司匹林具有各種藥用價(jià)值，具有鎮(zhèn)痛、消炎和抑制血小板聚集的傳統(tǒng)藥理作用。并且在人類對(duì)阿司匹林不斷的認(rèn)識(shí)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了其新的藥效，如今，阿司匹林已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床。本文在總結(jié)前人經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，主要針對(duì)阿司匹林的研發(fā)歷史和作用機(jī)理進(jìn)行簡(jiǎn)要的論述。以便人們能夠更合理的利用阿司匹林，發(fā)揮其最大的效用，為醫(yī)療領(lǐng)域某些疾病的防治提供依據(jù)。關(guān)鍵詞：阿司匹林；研發(fā)歷史

2、；作用機(jī)理；醫(yī)療專心-專注-專業(yè)1. 引言阿司匹林，又名乙酰水楊酸，為較溫和的解熱鎮(zhèn)痛藥，有較強(qiáng)的抗炎抗風(fēng)濕作用，并有促進(jìn)尿酸排泄和抗血小板凝聚的作用，臨床用于頭痛、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)癥和心腦血管疾病，預(yù)防短暫性缺血、中風(fēng)、缺血性心臟病等，預(yù)防心肌梗塞、減少心律失常的發(fā)病率和死亡率。阿司匹林已應(yīng)用百余年，也是評(píng)價(jià)和比較其他藥物的標(biāo)準(zhǔn)制劑。由于本藥用途廣泛，新的藥理作用不斷被發(fā)現(xiàn)，因此，一直受到人們的重視，隨著人們對(duì)其藥理作用的深入了解，臨床應(yīng)用范圍也在逐漸擴(kuò)大。2. 研發(fā)歷史2.1 歷史背景阿司匹林的問(wèn)世，最早可追溯到公元前4世紀(jì)希波格拉底時(shí)期，人們開(kāi)始用柳樹(shù)葉煮湯以治頭痛。在中國(guó)和西

3、方，人們自古以來(lái)就知道柳樹(shù)皮具有解熱鎮(zhèn)痛的神奇功效，在缺醫(yī)少藥的年代里，人們常常將它作為治療發(fā)燒的廉價(jià)“良藥”，在許多偏遠(yuǎn)的地方，當(dāng)產(chǎn)婦生育時(shí)，人們也往往讓她咀嚼柳樹(shù)皮，作為鎮(zhèn)痛的藥物。 早在200多年以前它們的抗高熱效應(yīng)就得到了公認(rèn)。人們一直無(wú)法知道柳樹(shù)皮里究竟含有什么物質(zhì)，以致于具有這樣神奇的功效，直至1800年，人們才從柳樹(shù)皮中提煉出了具有解熱鎮(zhèn)痛作用的有效成分水楊酸，由此解開(kāi)這個(gè)千年之謎。1898年，德國(guó)化學(xué)家霍夫曼用水楊酸與醋酐反應(yīng)，合成了乙酰水楊酸，1899年，德國(guó)拜耳藥廠正式生產(chǎn)這種藥品，取商品名為Aspirin，這就是醫(yī)院里最常用的藥物阿斯匹林。根據(jù)文獻(xiàn)記載，都說(shuō)阿司匹林的發(fā)明

4、人是德國(guó)的費(fèi)利克斯·霍夫曼，但這項(xiàng)發(fā)明中，起著非常重要作用的還有一位猶太化學(xué)家阿圖爾·艾興格林。在阿司匹林的發(fā)明中，阿圖爾·艾興格林功不可沒(méi)。在1897年，費(fèi)利克斯·霍夫曼的確第一次合成了構(gòu)成阿司匹林的主要物質(zhì)，但他是在他的上司知名的化學(xué)家阿圖爾·艾興格林的指導(dǎo)下，并且完全采用艾興格林提出的技術(shù)路線才獲得成功的。 2.2 研發(fā)過(guò)程公元前5世紀(jì)，古希臘人使用柳樹(shù)皮提取物緩解疼痛和發(fā)燒；1763年，英國(guó)人使用柳樹(shù)皮提取物緩解瘧疾引起的發(fā)燒疼痛等癥狀；1828年，意大利和法國(guó)化學(xué)家從柳樹(shù)皮中分離得到了其有效成分水楊酸；1838年，意大利化學(xué)家將結(jié)晶水

5、楊酸加工成水楊酸；1875年，水楊酸鈉開(kāi)始用于解熱鎮(zhèn)痛和關(guān)節(jié)炎以及痛風(fēng)等疾病治療；1899年，德國(guó)的拜耳公司合成乙酰水酸，阿司匹林作為商品化藥物進(jìn)入市場(chǎng)。2.3 發(fā)展進(jìn)程 1979年，美國(guó)FDA準(zhǔn)許其作為預(yù)防腦血栓再發(fā)藥物而使用。1985年適應(yīng)癥擴(kuò)大到預(yù)防心肌梗塞再發(fā)。其后，隨著臨床數(shù)據(jù)的積累，1994年APT國(guó)際研究小組發(fā)表了一項(xiàng)綜合統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，確立了應(yīng)用阿司匹林等藥物的抗血栓療法作為預(yù)防和治療動(dòng)脈血栓再發(fā)的首選藥地位。 自從1899年正式進(jìn)入消費(fèi)和醫(yī)用領(lǐng)域之后，阿司匹林在不斷的發(fā)展與進(jìn)步。1980年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿司匹林用于TIA或腦卒中的二級(jí)預(yù)防。并且經(jīng)過(guò)十多年的應(yīng)用，在1996年，F(xiàn)DA又

6、成功推薦阿司匹林作為預(yù)防心臟事件發(fā)生的常規(guī)用藥。阿司匹林在中國(guó)的生產(chǎn)始于1958年。2003年，拜阿司匹林100mg在中國(guó)上市，并獲得了良好的反響。中國(guó)專家在2006年達(dá)成規(guī)范使用阿司匹林的共識(shí)，以便控制阿司匹林的使用規(guī)范，避免不必要的用藥危險(xiǎn)。2009年，SFDA批準(zhǔn)拜阿司匹林100mg腸溶片用于心肌梗塞一級(jí)預(yù)防。2.4阿司匹林的發(fā)展改造由于阿司匹林對(duì)胃腸道的刺激作用較強(qiáng)，人們致力于對(duì)阿司匹林的改造研究。國(guó)外現(xiàn)已研制出乙酰水楊酸鈣脲，并應(yīng)用于臨床。它既保留了乙酰水楊酸的抗炎作用，又具有對(duì)胃腸道刺激輕的優(yōu)點(diǎn)。謝湘林和周鳴舊的研究表明：乙酰水楊酸鈣脲具有明顯的抗炎作用。且刺激大鼠胃潰瘍的形成顯著

7、低于乙酰水楊酸。阿司匹林可以解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎。鋅離子則有解熱、抗炎、保護(hù)胃粘膜的作用。乙酰水楊酸鋅為乙酰水楊酸的鋅鹽，兼具兩者的作用特點(diǎn)。從而使解熱、鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。并降低了胃粘膜的損傷。薛淑英等剛給家兔耳靜脈注射傷寒副傷寒甲乙菌苗10mLkg致熱，1h后分別給乙酰水楊酸鋅和乙酰水楊酸各150mgkg，2h及3h后乙酰水楊酸鋅組的體溫增高值低于乙酰水楊酸組(p<005)。2.5 研發(fā)工藝常用生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)幾十年的生產(chǎn)實(shí)踐，阿司匹林的生產(chǎn)形成了一套十分成熟的工藝：以苯酚為原料，經(jīng)過(guò)和二氧化碳的羧化反應(yīng)，生成水楊酸，經(jīng)升華后得到升華水楊酸，再采用醋酐醋酸法，將水楊酸和醋酐進(jìn)行?；磻?yīng)，最終得到乙

8、酰水楊酸也即阿司匹林。多年來(lái)，這套生產(chǎn)工藝基本沒(méi)有什么變化。由于此生產(chǎn)工藝不復(fù)雜，收率、成本等也較為理想，幾十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)基本按照這條工藝路線進(jìn)行生產(chǎn)。故該工藝較為成熟。阿司匹林主要通過(guò)兩步反應(yīng)生產(chǎn)： 苯酚羧化生成水楊酸； 水楊酸乙?；砂⑺酒チ?。（1）水楊酸的合成：在苛性鈉溶液中，酚形成鈉鹽，成為酚的負(fù)離子，再發(fā)生羧基化反應(yīng)（130；6kg/cm2）。 （2）水楊酸生產(chǎn)工藝流程 （3） 水楊酸乙?；核畻钏嵋阴；容^方便的方法是用水楊酸與乙酐反應(yīng)，反應(yīng)式如下： （4） 水楊酸乙酰化工藝流程3. 阿司匹林的作用3.1 阿司匹林的藥理作用 關(guān)于阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛抗炎和對(duì)動(dòng)物生產(chǎn)的影響。

9、國(guó)內(nèi)做了一些初步的研究。阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)。能降低發(fā)熱者的體溫，對(duì)正常體溫幾乎無(wú)影響，但只能緩解癥狀，不能治療病因。它有較強(qiáng)的抗炎功效，能治療急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多在用藥后2448h即可退熱，使關(guān)節(jié)紅腫、疼痛癥狀明顯減輕，所以它一直是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等病的首選藥物之一。阿司匹林對(duì)抑制血小板聚集有獨(dú)特功效，能阻止血栓形成，對(duì)防治腦中風(fēng)、冠心病等也有一定效果。長(zhǎng)期以來(lái)，阿司匹林在高血壓患者的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中扮演重要角色，而對(duì)于其在高血壓的降壓治療中的作用尚存在爭(zhēng)議。國(guó)外有資料顯示，不同時(shí)間和不同劑量服用阿司匹林可以影響血壓的波動(dòng)。段玉忠等證明阿司匹林可通過(guò)影響巨噬細(xì)胞蛋

10、白激酶一磷酸酶系統(tǒng)平衡，干預(yù)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白磷酸化反應(yīng)發(fā)揮抗炎作用。3.2阿司匹林的作用機(jī)理（1）解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用機(jī)制 阿司匹林作為一種非甾體類中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥，是通過(guò)調(diào)整機(jī)體機(jī)能來(lái)產(chǎn)生作用的。國(guó)外對(duì)其解熱鎮(zhèn)痛機(jī)理做了很多研究。Guzman等于1964年研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林是通過(guò)抑制幾種關(guān)鍵酶的活性來(lái)發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用。阿司匹林主要通過(guò)抑制細(xì)胞環(huán)氧化酶從而抑制前列腺素(Prostaglandin，PG)的合成發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風(fēng)濕作用。然而，Rueff和ray發(fā)現(xiàn)，在許多動(dòng)物模型中PG即使?jié)舛群芨咭膊o(wú)興奮傷害性感覺(jué)傳人。Belmonte等的實(shí)驗(yàn)也有與此相同的結(jié)果。綜上所述，阿司匹林解

11、熱鎮(zhèn)痛的機(jī)制除了抑制COX外，可能還有其他的作用機(jī)理。（2）阿司匹林抗血小板的作用機(jī)制20世紀(jì)70年代，Vane認(rèn)為阿司匹林通過(guò)抑制前列腺素(PG)的生成，特別是血栓素A2而發(fā)揮其抑制血小板激活和聚集的作用。Roth等進(jìn)一步闡明小劑量阿司匹林通過(guò)不可地乙?；“瀛h(huán)氧化酶。主要是乙?；h(huán)氧化酶-1(cox-1)絲氨酸530位點(diǎn)，抑制TXA的形成。3.3阿司匹林藥理作用的新研究（1）防治糖尿病及其并發(fā)癥（2）預(yù)防老年性白內(nèi)障（3）可以防治中風(fēng)及心肌梗塞（4）防治惡性腫瘤4.前景展望阿司匹林是老藥新用的典型代表，近年來(lái)在臨床上應(yīng)用越來(lái)越廣泛，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展以及對(duì)阿斯匹林藥理學(xué)作用的機(jī)理認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步加深，阿司匹林這一百年老藥的新用途仍在不斷地被發(fā)現(xiàn)，被人類所應(yīng)用。人們應(yīng)該及時(shí)發(fā)現(xiàn)和總結(jié)其作用及副作用，合理吸取有益的藥學(xué)效應(yīng)。避免不良反應(yīng)，使之服務(wù)于臨床并發(fā)揮其重要的藥物價(jià)值。參考文獻(xiàn)1王英俊 趙貝貝.阿司匹林的作用及其機(jī)制研究進(jìn)展. 山東:現(xiàn)