點擊化學簡介

1、點擊化學簡介羅璇1 林丹2 孫玉婷2【摘 要】點擊化學是2001年諾貝爾化學獎獲得者美國化學家Sharpless提出的一種快速合成大量化合物的新方法。介紹了點擊化學的概念及其主要反應類型，綜述了點擊化學作為一種新的合成方法在藥物開發(fā)、聚合物合成和表面修飾的應用，并對其發(fā)展前景進行了展望?！娟P 鍵 詞】點擊化學 藥物開發(fā) 聚合物合成 表面修飾【作者簡介】林丹、孫玉婷，華中師范大學化學教育研究所碩士研究生【原文出處】化學教育（已收錄）“Click chemistry”1，常譯成“點擊化學”，是2001年諾貝爾化學獎獲得者美國化學家Sharpless提出的一種快速合成大量化合物的新方法，是繼組合化學

2、之后又一給傳統有機合成化學帶來重大革新的合成技術。目前，該技術已在眾多研究領域得到迅速發(fā)展，如在DNA、自組裝、表面修飾、超分子化學、樹枝狀分子、功能聚合物、組合化學、蛋白質組學、生物偶聯技術和生物醫(yī)藥等方面展示了廣泛的應用前景。1 點擊化學的提出一個可成藥化合物應滿足以下條件：含有不少于30個非氫原子，分子量不小于500 D，由C、N、O、P、S、Cl和Br組成，在室溫下穩(wěn)定和對水、氧穩(wěn)定等。1996年Guida等2通過計算機模擬計算得出具備此條件的化合物有1063個這個驚人的數字大概是太陽中原子數目的100萬倍；然而，到目前為止已知的滿足此條件的化合物僅有106107個，即只有很少的藥物被

3、開發(fā)出來。從20世紀末開始，隨著新藥物需求的增長和高通量篩選方法的出現，使大量新型分子的合成成為化學合成的迫切任務，建立分子庫、發(fā)展分子多樣性成了重要的課題。在這個浩瀚的潛在備選分子結構庫中，肯定有著解決各種化學問題的答案那就是，許多不同的分子有著人們期待的功能。而困難就是如何找到這些分子。新功能分子的創(chuàng)造，往往是利用類似結構（做出與擁有目標功能的已知結構相類似的結構），或者從未經檢驗的結構中搜尋。在現代化學150余年的歷史中，發(fā)展出了將分子片段相互連接的多種技術。其中有相當多是很精致的，要求在嚴格控制的條件下細致地操作高活性的反應物。如1990年代的新興技術組合化學3就是這方面的一項重要技術

4、，但在結構類型多樣性上還有很大的局限性，且它比傳統合成化學更依賴于單體官能團間的反應。點擊學的提出，則順應了化學合成對分子多樣性的要求。2001年，Scripps研究所的化學家，給那些最佳的化學反應起了一個名字“點擊化學”。這些反應易于操作，并能高產率生成目標產物，很少甚至沒有副產物，在許多條件下運作良好（通常在水中特別好），而且不會受相連在一起的其他官能團影響?！包c擊”意味著用這些方法把分子片段拼接起來就像將搭扣兩部分“喀噠”扣起來一樣簡單。無論搭扣自身接著什么，只要搭扣的兩部分碰在一起，它們就能相互結合起來。而且搭扣的兩部分結構決定了它們只能和對方相互結合起來。2 點擊化學反應點擊化學反應

5、必須是模塊化、應用范圍寬、高產率和立體選擇性的，通常還具有較高的熱力學驅動力，使反應迅速，并得到單一產物。點擊反應有著下列的共同特征4：（1）許多反應的組件是衍生于烯烴和炔烴，這些都是石油裂化的產物。從能量與機理的角度，碳碳多重鍵都可以成為點擊化學反應的活性組件；（2）絕大部分反應涉及碳雜原子（主要是氮，氧，硫）鍵的形成。這與近年來重視碳碳鍵形成的有機化學方向不同；（3）點擊反應是很強的放熱反應，通過高能的反應物或穩(wěn)定的產物都可以實現；（4）點擊反應一般是融合過程（沒有副產物）或縮合過程（產生的副產物為水）；（5）很多點擊反應不受水的負面影響，水的存在反而常常起到加速反應的作用。3 點擊化學的

6、主要反應類型大部分點擊反應許多年前就已經發(fā)現并廣泛應用了，但它們尚未被充分地利用。這包括四類反應：（1）環(huán)加成反應；（2）親核開環(huán)反應；（3）非醇醛的羰基化合物溫和的縮合反應；（4）碳碳多鍵的加成反應。3.1環(huán)加成反應點擊化學的思想在雜原子參與的環(huán)加成反應中得到充分的體現，這些模塊化融合的過程把兩個不飽和的反應物結合起來，生成許多有趣的五元雜環(huán)和六元雜環(huán)。通常其反應基團是相對非極性的，這些融合反應涵蓋廣泛的反應，如Diels-Alder反應。最有用的是1,3-偶極環(huán)加成反應，其中以疊氮化物和炔的反應最為突出。端基炔和疊氮化合物的1,3-偶極環(huán)加成反應有點擊反應的“cream of the cr

7、op”之稱。疊氮化合物和乙炔的環(huán)加成反應早在20世紀早期就有報道，但反應生成1,4-和1,5-二取代三唑混合物。后來使用Cu（）催化劑可得到區(qū)域選擇性的1,4-三唑且產率高達91%，反應時間也由原來的18h縮短為8h5。圖1 非催化（A）及銅催化（B）的疊氮化物炔環(huán)加成反應3.2親核開環(huán)反應親核開環(huán)反應主要是三元雜原子張力環(huán)的親核開環(huán)以釋放它們內在的張力能，如環(huán)氧衍生物、氮雜環(huán)丙烷、環(huán)狀硫酸酯、環(huán)狀硫酰胺、吖丙啶鎓離子和環(huán)硫鎓離子等。在這些三元雜環(huán)化合物中，環(huán)氧衍生物和吖丙啶鎓離子是點擊反應中最常用的底物，可以通過它們的開環(huán)形成各種高區(qū)域選擇性的化合物。此類反應可在醇/水混合溶劑或無溶劑下進行

8、。這一類反應還包括,-不飽和羰基化合物的邁克爾加成反應。3.3非醇醛的羰基化合物溫和的縮合反應這類可靠而廣泛應用的反應包括：（1）醛或酮與1,3-二醇反應生成1, 3-環(huán)氧戊環(huán)；（2）醛與肼或胲反應生成腙和肟；（3）-和-羰基醛、酮和酯生成雜環(huán)化合物。3.4碳碳多鍵的加成反應烯烴在鋨催化下的氨基羥基化和二羥基化的反應中表現出獨特的活性，僅用等量的鹵代氨鹽，就能在室溫下進行快速和幾乎定量的氨基羥基化反應，,-不飽和酸和胺有更高的反應活性6。4 點擊化學的應用4.1點擊化學在藥物開發(fā)中的應用由于疊氮化物和炔環(huán)加成反應生成的產物具有N-雜環(huán)結構，與起標靶作用的先導化合物結構十分相似，故點擊化學可用于

9、先導化合物庫的建立。在過去幾年中，美國Coelacanth公司所做的工作尤為引入注目。他們利用液相點擊化學合成了各種掃描分子庫，包括200000個單體化合物，每個均達到了相當高的純度和產量7。由于糖類化合物在生物體和藥物中扮演著重要角色，它的修飾和改性工作一直備受關注。但由于糖類化合物結構復雜，使其在改性時常伴隨副反應發(fā)生且產物收率低。而點擊化學所獨有的反應條件溫和、產物收率高以及選擇性好等特性，可避免傳統改性方法帶來的這些問題8。目前應用原位點擊化學合成類天然化合物的工作最有吸引力。它借助酶為反應模板，選擇性鏈接各模塊組分，從而合成酶自身的抑制劑。原位點擊化學已被用來發(fā)現多種酶的高親和力的抑

10、制劑，包括重要的神經遞質酶，如乙酰膽堿酯酶、新陳代謝酶、碳酸酐酶和艾滋病毒蛋白酶9等。原位點擊化學技術，作為對傳統藥物合成與篩選方法的補充，正被世界上很多實驗室和藥物公司所采用。4.2點擊化學在聚合物合成中的應用人們常常利用偶合反應來制備嵌段、星形、梳形以及環(huán)形等聚合物，但是由于端基活性的問題常使得目標聚合物收率低和結構不規(guī)整，而具有高轉化率的點擊反應則為這一傳統方法帶來了新的生機。近兩年，偶極環(huán)加成點擊化學反應在聚合物化學上被廣泛地應用于官能化合成與修飾大分子。此后又將它與原子轉移自由基聚合相結合合成了許多各種各樣的聚合物?，F在，點擊化學從聚合物的本體聚合到合成復雜的大分子結構上都得到了廣泛

11、的體現。人們利用點擊化學引入功能基團改進聚合物的性能，同時還可利用點擊化學鏈接所需基團構筑特殊結構的高分子8。4.3點擊化學在表面修飾中的應用點擊反應以其高反應活性的特點成為一種表面修飾的新手段，為表面改性注入了新的活力。Collman等10首次將點擊化學應用到對電極表面修飾的研究中。他們將疊氮化的配體在金電極表面形成單分子層，然后將炔化的二茂鐵修飾到電極表面，并通過循環(huán)伏安法考察了電極性能，討論了不同配體在表面的吸附。點擊化學還被廣泛應用于各種色譜固定相的表面修飾中。Punna等11將各種功能分子修飾到瓊脂糖粒子表面，為其在親和色譜上的應用提供實驗依據。Guo等12報道了將-CD、葡萄糖、麥

12、芽糖點擊到硅膠表面制備親水作用液相色譜固定相，用于分離高極性混合物。還有許多科研工作者通過點擊反應將各種功能團修飾到各種基材表面（如金、硅等）拓展其在生物傳感器、圖形化等領域的應用13。5 前景展望自點擊化學提出以來，由于其具備原料易得、反應條件溫和、產物收率高、選擇性好和易于分離提純等特點，使其無論是在藥物開發(fā)中，還是在聚合物合成中均被證明是一種極其實用的合成方法。目前點擊化學在藥物開發(fā)和聚合物合成中都已從最初的研究階段進入應用階段。但是目前點擊化學的研究和應用還處于發(fā)展階段，許多問題有待解決，其將來的發(fā)展方向，一方面是發(fā)現更多快速、有效、高可靠、高選擇性的反應，一方面是以更精確、更富有創(chuàng)造

13、性的方法來發(fā)掘其潛力。參考文獻：1Kolb H C, Finn M G, Sharpless K B. Angew. Chem. Int. Ed.,2001, 40: 2004-20212Bohacek R S, McMartin C, Guida W C. Med. Res. Rev.,1996, 16: 3-503Merrifield R B. J. Am. Chem. Soc., 1963, 85: 2149-21544董衛(wèi)莉,趙衛(wèi)光等.有機化學,2006,26(3): 271-2775Rostovtsev V, Green L G, Fokin V V, et al. Angew. C

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16、i 430050)(2.Institute of Chemistry Education，Huazhong Normal University，Wuhan Hubei 430079)Abstract：Click chemistry is a quickly-synthetic method brought up by American chemist Sharpless who won the Chemical Nobel Prize in 2001.In this paper, basic conceptions of click chemistry and main reaction types are introduced. As a new synthesis method, the applicat