慢性腎臟病貧血治療指南解讀

1、.慢性腎臟病貧血治療指南解讀慢性腎臟病貧血治療指南解讀 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 林珊.指南修訂的背景1999 2000 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 20101413121110 9 8KDOQI 20002007中國中國EBPG2004KDOQI 2006KDOQI 20072010中國中國EBPG2008NHCT trialCHOIR trialCREATE trialTREAT trialCVD/ CHF/DM.患者轉(zhuǎn)歸（高Hb靶組 vs 低Hb靶組）HR/RRNHCT1998美國HD；伴CHFn = 1233聯(lián)合終點（死亡或MI）MI/住院率/嚴(yán)重心

2、衰等需輸血者比率血管通路血栓形成1.3（0.91.9）無統(tǒng)計學(xué)差異21 vs 31%(p0.001)39 vs 29%(p=0.001)CHOIR(Singh. 2006)美國3/4期CKD；n = 1432聯(lián)合終點總住院率CVD住院率1.34(1.031.74)1.18(1.021.37)1.34(1.011.48)CREATE(Drueke. 2006)多國3/4期非重癥CKDn = 603聯(lián)合終點需要透析0.78(0.531.14)127 vs 111(p=0.03)TREAT(Pfefferet al. 2009 )多國3/4期T2DM合并CKD；n = 4.38聯(lián)合終點卒中心臟血管手

3、術(shù)需要輸血1.05(0.941.17)1.92（1.382.68）0.71(0.540.94)0.56(0.490.65).Normal Hematocrit Trial (NHCT)CHOIR TrialTime (months)death or non-fatal MI (%)NEJM 1998NEJM 2006.CREATE研究NEJM 2006TREAT研究NEJM 2009.12.8.12.8Hgb quintile (g/dL)Hgb quintile (g/dL)0 010102020303040405050606070708080mortality (%)mortality (

4、%)206218172293483379222249高高Hb靶目標(biāo)帶來的矛盾現(xiàn)象靶目標(biāo)帶來的矛盾現(xiàn)象高Hb靶目標(biāo)組死亡率高，但高Hb者死亡率低Lower targetHigher target2007 FDA analysis of data collected from NHCTn=.13.0.13.0Hgb quintile (g/dL)Hgb quintile (g/dL)0 05 510101515mortality (%)mortality (%)18424720948149734722332672007 FDA analysis of data collected from CHO

5、IR.產(chǎn)生矛盾的可能機(jī)制 高靶目標(biāo)組死亡率高的原因：高Hb使血液粘度增加，血壓增加，死亡率增加;ESA和/或鐵劑本身的副作用; 導(dǎo)致EPO低反應(yīng)的合并癥; 其它 關(guān)注指南修訂：如何制訂Hb靶目標(biāo)？如何減少ESA及鐵劑用量，減輕副作用？如何處理EPO抵抗(低反應(yīng))？.目 錄rHuEPO在慢性腎臟病在慢性腎臟病(CKD)患者治療中的意義患者治療中的意義1貧血定義和檢查貧血定義和檢查2rHuEPO治療腎性貧血的靶目標(biāo)值治療腎性貧血的靶目標(biāo)值3rHuEPO的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用4腎移植后貧血（腎移植后貧血（PTA）的處理）的處理5附錄一：附錄一：rHuEPO的輔助治療的輔助治療6附錄二：附錄二：rHuE

6、PO治療的低反應(yīng)性（治療的低反應(yīng)性（EPO抵抗）抵抗）7.rHuEPO治療腎性貧血的靶目標(biāo)值2007年：Hb 水平應(yīng)不低于11g/dl(Hct 大于33% )，但不推薦Hb 維持在13g/dl 以上。目標(biāo)值為目標(biāo)值為Hb 110Hb 110120g/L120g/L，建議，建議HbHb不超過不超過130g/L130g/L2007年：伴有缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病的患者不推薦Hb12 g/dl；糖尿病患者，特別是并發(fā)外周血管病變患者，需在監(jiān)測下謹(jǐn)慎增加Hb 水平至12g/dl；合并慢性缺氧性肺疾病患者推薦維持較高的Hb 水平。靶目標(biāo)值應(yīng)在開始治療后靶目標(biāo)值應(yīng)在開始治療后4個月內(nèi)達(dá)到，

7、并依據(jù)患者年齡、種族、個月內(nèi)達(dá)到，并依據(jù)患者年齡、種族、性別、生理需求以及是否合并其他疾病情況進(jìn)行個體化調(diào)整性別、生理需求以及是否合并其他疾病情況進(jìn)行個體化調(diào)整對血液透析患者，應(yīng)在透析前采取標(biāo)本檢測對血液透析患者，應(yīng)在透析前采取標(biāo)本檢測Hb濃度濃度.解讀Hb靶目標(biāo)值：HD患者的特殊性HD者透前血Hb是否能代表其真正Hb水平？靶目標(biāo)是否應(yīng)該下調(diào)？由于HD超濾使血粘度增加，存在血栓危險因素的患者、體重增長較多的患者的Hb靶目標(biāo)是否應(yīng)該下調(diào)？.rHuEPO的臨床應(yīng)用使用時機(jī)使用時機(jī)透析或非透析的透析或非透析的CKD患者，間隔患者，間隔2周或者以上連續(xù)周或者以上連續(xù)2次次Hb均低于均低于110g/L，

8、并除外鐵缺乏等其它貧血病因，應(yīng)開始，并除外鐵缺乏等其它貧血病因，應(yīng)開始rHuEPO治療。治療。使用途徑使用途徑 rHuEPO治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下注射同樣有效。治療腎性貧血，靜脈給藥和皮下注射同樣有效。皮下注射的藥效動力學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射，并可以延長有效藥物濃度皮下注射的藥效動力學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于靜脈注射，并可以延長有效藥物濃度在體內(nèi)的維持時間，節(jié)省治療費(fèi)用。皮下注射較靜脈注射痛感增加。在體內(nèi)的維持時間，節(jié)省治療費(fèi)用。皮下注射較靜脈注射痛感增加。對非透析的患者，推薦選擇皮下注射。對血液透析的患者，可以選擇對非透析的患者，推薦選擇皮下注射。對血液透析的患者，可以選擇靜脈給藥，也可選擇皮下注射。靜脈

9、給藥，也可選擇皮下注射。對腹膜透析患者，建議皮下注射。對腹膜透析患者，建議皮下注射。 .解讀rHuEPO使用途徑：iv vs sc皮下注射：藥物峰濃度僅為靜脈注射的1/10；但半衰期延長(iv 413h; sc. 24h)；等效劑量較靜脈注射少21-32%RCT研究研究208個個HD患者患者1998 NEJM120 U/kg/w150 U/kg/w.解讀第二代ESA使用途徑：達(dá)依泊汀(darbepoetin ) 達(dá)依泊汀的iv或sc注射途徑的臨床療效相似Nephrol. Dial. Transplant. 2003: 362.使用劑量：使用劑量：初始劑量初始劑量皮下給藥：100120IU/Kg

10、/W；靜脈給藥：120150IU/Kg/W。初始劑量要考慮患者的貧血程度和貧血原因，對于Hb70g/L的患者，應(yīng)適當(dāng)增加初始劑量。非透析或殘存腎功能較好的透析患者可適當(dāng)減少初始劑量。血壓偏高、伴有嚴(yán)重心血管事件、糖尿病的患者應(yīng)盡可能從小劑量開始使用rHuEPO。rHuEPO的臨床應(yīng)用. 劑量調(diào)整劑量調(diào)整 應(yīng)根據(jù)患者Hb增長速率調(diào)整rHuEPO劑量：初始治療Hb增長速度應(yīng)控制在每月1020g/L范圍內(nèi)穩(wěn)定提高，4個月達(dá)到Hb靶目標(biāo)值。如每月Hb增長速度10g/L，除外其它貧血原因（見附錄：EPO抵抗原因），應(yīng)增加rHuEPO使用劑量25%；如每月Hb增長速度20g/L，應(yīng)減少rHuEPO使用劑量

11、25%50%，但不得停用。維持治療階段，rHuEPO的使用劑量約為誘導(dǎo)治療期的2/3。若維持治療期Hb濃度每月改變10g/L，應(yīng)酌情增加或減少rHuEPO劑量25%。 .ESA劑量調(diào)整解讀：Hb變異性Hb變異性是指使用ESA脈沖式治療的CKD患者Hb水平在靶目標(biāo)水平上下波動的現(xiàn)象Hb變異性有多種計算方法JASN 2009 20: 479-487Hb變異性變異性 (g/dL/wk)Hb (g/dL)嚴(yán)重嚴(yán)重CVD / 患者年患者年2007 FDA Analysis.ESA劑量調(diào)整解讀： Hb變異性與CKD患者預(yù)后相關(guān)Yang等發(fā)現(xiàn)， Hb變異性每增加0.5、1、1.5 g/dl，死亡率分別增加1

12、5%、33%、53% (JASN 2007)Hb變異性增加的機(jī)制復(fù)雜，包括ESA、鐵缺乏、尿毒癥毒素、感染、腫瘤、衛(wèi)生政策等有關(guān)謹(jǐn)慎調(diào)整謹(jǐn)慎調(diào)整ESA劑量，避免劑量，避免Hb短期內(nèi)過快改變，是降短期內(nèi)過快改變，是降低低CKD患者死亡率的重要機(jī)制患者死亡率的重要機(jī)制(NEJM 2010). 給藥頻率給藥頻率在貧血誘導(dǎo)治療階段，無論皮下給藥還是靜脈給藥，均應(yīng)依據(jù)患者貧血程度、合并高血壓等并發(fā)癥及應(yīng)用rHuEPO的規(guī)格，每周13次給藥。進(jìn)入維持治療期后，無論皮下注射還是靜脈給藥，均應(yīng)依據(jù)患者Hb水平的維持以及不良反應(yīng)情況，選擇每周12次給藥或每12周給藥1次。rHuEPO 10000rHuEPO 1

13、0000單位每周單位每周1 1次給藥，具有相似的療效，且減次給藥，具有相似的療效，且減少患者的注射次數(shù)，增加依從性。少患者的注射次數(shù)，增加依從性。 .解讀給藥頻率：長效ESA劑型第一代ESA：EPO 與第2代ESA darbepoetin、第3代ESA CERA均為人促紅素或其修飾后產(chǎn)物，分子量分別為30.4、37.1、60KD，半衰期(iv)分別為8.5h、25.3h、130h，均已上市半衰期延長半衰期延長糖基化增加糖基化增加EPO受體結(jié)合力下降受體結(jié)合力下降. 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 應(yīng)用rHuEPO治療的部分患者需要調(diào)整抗高血壓治療方案。rHuEPO開始治療到達(dá)靶目標(biāo)值過程中，血壓應(yīng)維持適當(dāng)水

14、平接受rHuEPO治療血液透析小部分患者，可能發(fā)生血管通路阻塞。這可能與rHuEPO治療改善血小板功能有關(guān)，但沒有Hb濃度與血栓形成風(fēng)險之間相關(guān)性的證據(jù)應(yīng)用rHuEPO治療時，部分患者偶有頭痛、感冒樣癥狀、癲癇、肝功能異常及高血鉀等發(fā)生，偶有過敏、休克、高血壓腦病、腦出血及心肌梗死、腦梗死、肺栓塞等.附錄：補(bǔ)充鐵劑接受rHuEPO治療的患者，無論是非透析還是何種透析狀態(tài)均應(yīng)補(bǔ)充鐵劑達(dá)到并維持鐵狀態(tài)的目標(biāo)值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的鐵補(bǔ)充量，靜脈補(bǔ)鐵是最佳的補(bǔ)鐵途徑。蔗糖鐵是最安全的靜脈補(bǔ)鐵制劑，其次是葡萄糖醛酸鐵、右旋糖酐鐵。補(bǔ)充靜脈鐵劑需要做過敏試驗,尤其是右旋糖酐鐵。.鐵狀態(tài)

15、評估鐵狀態(tài)評估 （1） 鐵狀態(tài)檢測的頻率rHuEPO誘導(dǎo)治療、維持治療階段貧血加重時應(yīng)每月一次；穩(wěn)定治療期或未用rHuEPO治療的HD患者，至少每3月一次。（2） 鐵狀態(tài)評估指標(biāo)鐵儲備評估：血清鐵蛋白（SF）用于紅細(xì)胞生成的鐵充足性評估：推薦采用血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）和網(wǎng)織紅細(xì)胞Hb量（CHr）。鐵狀態(tài)評估應(yīng)對鐵儲備、用于紅細(xì)胞生成的鐵充足性、血紅蛋白和rHuEPO治療劑量綜合考慮。 .鐵劑治療的靶目標(biāo)值鐵劑治療的靶目標(biāo)值 rHuEPO治療期間應(yīng)該補(bǔ)充足夠的鐵劑以維持鐵狀態(tài)的以下參數(shù)：HD患者：SF200 ng/ml，且TSAT20%或CHr 29 pg/紅細(xì)胞。非透析患者或PD患者：

16、SF100ng/ml，且TSAT20%。.給藥途徑與劑量給藥途徑與劑量HD患者優(yōu)先選擇靜脈使用鐵劑。非透析患者或PD患者，可以靜脈或口服使用鐵劑。若患者TSAT20%和/或SF100 ng/ml，需靜脈補(bǔ)鐵100125 mg/周，連續(xù)810周。若患者TSAT20%，SF水平100 ng/ml，則每周一次靜脈補(bǔ)鐵25125 mg。若SF500 ng/ml，補(bǔ)充靜脈鐵劑前應(yīng)評估EPO的反應(yīng)性、Hb和TSAT水平以及患者臨床狀況。此時不推薦常規(guī)使用靜脈鐵劑。681012140481216Hemoglobin (g/dl)All 37 patients entered study iron reple

17、te with Hb 8.5 g/dl * P0.05 vs. EPO+IV iron* P0.005 vs. EPO+IV ironEPO onlyEPO+Oral IronEPO+IV IronWeeksMacdougall et al. Kidney Int 1996*Circulation 106:2212-17, 2002J ASN 16: 3070-3080, 2005.其他輔助治療對于血液透析患者，應(yīng)用左旋卡尼丁可能有益，但不推薦作為常規(guī)治療，應(yīng)按照臨床實際酌情處理。不推薦常規(guī)補(bǔ)充維生素C和雄激素制劑。應(yīng)該盡可能避免輸血（尤其是希望腎移植的患者，但供體特異性輸血除外），單純Hb水

18、平不作為輸血的標(biāo)準(zhǔn)。 以下情況可考慮輸注紅細(xì)胞治療（推薦輸注去白細(xì)胞的紅細(xì)胞）：出現(xiàn)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴(yán)重貧血；合并EPO抵抗的貧血。 .rHuEPO低反應(yīng)性（EPO抵抗） 定義定義皮下注射rHuEPO達(dá)到300IU/Kg/W (20000 IU/W) 或靜脈注射rHuEPO達(dá)到500IU/Kg/W (30000IU/W) 治療4個月后， Hb仍不能達(dá)到或維持靶目標(biāo)值，稱為EPO抵抗。 .解讀rHuEPO反應(yīng)性：與死亡率正相關(guān)time (months)Fraction surviving03691215182124273033360. 00. 00. 20. 20. 40. 40. 60. 60. 80. 81. 01. 0 423 U/kg/wk (n=252)ESA劑量越高，劑量越高，反應(yīng)性越低，死反應(yīng)性越低，死亡率越高亡率越高2007 FDA exploratory analysis.EPO抵抗的常見的原因抵抗的常見的原因鐵缺乏鐵缺乏炎癥性疾病慢性失血甲狀旁腺