雷帕鳴--常見反對(duì)意見處理

1、雷帕鳴常見反對(duì)意見處理雷帕鳴常見反對(duì)意見處理Q1:CNI類藥物是目前常用免疫抑制劑，且各方面數(shù)據(jù)有力的支持其免疫抑制地位。CNI聯(lián)合MMF及激素是腎移植后維持期免疫抑制治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。目前雷帕鳴相關(guān)數(shù)據(jù)較少，使用雷帕鳴替代CNI類藥物抗排斥反應(yīng)有哪些臨床益處？A1:l雷帕鳴維持治療方案(RMR)是目前FDA唯一批準(zhǔn)的撤除環(huán)孢素方案1。 臨床研究表明：使用雷帕鳴替代CNI類藥物抗排斥反應(yīng)有助于患者及移植 腎的長(zhǎng)期存活。l雷帕鳴具有足夠的免疫抑制強(qiáng)度2l雷帕鳴有效減輕亞臨床/慢性排斥反應(yīng)及CNI藥物毒性導(dǎo)致移植腎慢性損傷(CAI), 抑制腎臟纖維化，有效保護(hù)腎功能3l雷帕鳴低毒性、不良反應(yīng)發(fā)生率低

2、3l雷帕鳴抗腫瘤的作用4 直接抑制腫瘤細(xì)胞增生直接抑制腫瘤細(xì)胞增生 抑制腫瘤內(nèi)血管生成抑制腫瘤內(nèi)血管生成1.Rainer Oberbauer.et al.Transplant International 2004;1432-2277.2. Matthew R Weir et al .Transplantation Proceedings.2009;41:3173 .Niedermeier M et al. PNAS. 2009;106(42):17892-178974 Kauffman HM et al.Transplantation. 2005 80:883-889Q2:雷帕鳴通過哪些機(jī)制達(dá)

3、到保護(hù)腎功能的作用？A2:雷帕鳴作為mTOR抑制劑，通過減輕低水平排斥反應(yīng)導(dǎo)致腎纖維化進(jìn)程，避免CNI藥物腎毒性導(dǎo)致移植腎慢性損傷(CAI)，從而從而保護(hù)腎功能。l抑制間質(zhì)細(xì)胞對(duì)生長(zhǎng)因子的反應(yīng)1l抑制mTOR介導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞活化，減少細(xì)胞生長(zhǎng)因子釋放，如TGF-、 IL- 5，IL-2、INF- 、PDGF等，預(yù)防纖維化形成及膠原沉積1l抑制平滑肌細(xì)胞增生和動(dòng)脈內(nèi)膜的增厚11.Niedermeier M et al. PNAS. 2009;106(42):17892-17897.2.Y.Lebranchu ATC 201054.214.552.312.8n=4n=42n=67n=42 n=

4、67n=39 n=65n=41 n=66n=6765.317.456.515.66517.354.,215.566.117.051.416.3P=0.0005p2500/mm3 :觀察2000-2500/mm3：MMF/SRL減量1000-2000/mm3：停用MMF/SRL1000mm3:使用GM-GSFl貧血：MMF/SRL減量或停用、補(bǔ)充鐵劑及維生素、EPO治療l血小板減少：處理出血MMF/SRL減量或停用，輸注單產(chǎn)血小板*膽固醇正常值：6.18mmol/L時(shí)需要進(jìn)行藥物治療；膽固醇值7.51mmol/L時(shí)為重癥膽固醇血癥。正常甘油三酯水平：兒童l00mg/dL(1.13mmol/L)，

5、成人150mg/dL(1.7mmol/L)；臨界性高甘油三酯血癥：250-500mg/dL(2.83-5.65mmol/L)；明確的高甘油三酯血癥：大于500mg/dL(5.65mmol/L)。 Q4:臨床實(shí)踐過程中，如何選擇雷帕鳴的使用時(shí)機(jī)？如何選擇雷帕鳴的治療方案及劑量？如何從？如何從CNI類藥物轉(zhuǎn)換為雷帕鳴？類藥物轉(zhuǎn)換為雷帕鳴？A4: 專家推薦雷帕鳴使用時(shí)機(jī)：l 進(jìn)入維持期即開始使用l eGFR出現(xiàn)波動(dòng)及早干預(yù)l 腫瘤高危人群傷口愈合后開始使用N=120N=111平均腎功能改善的百分比P=0.012GFR基線(ml/1.7 m2 s.e.m.)1.Matthew R Weir et al

6、 .Transplantation Proceedings.2009;41:317.2. Weir MR et al . Kidney Int. 2010 Dec 29;1-11.STN臨床試驗(yàn)研究表明：早期使用雷帕鳴可獲得足夠免疫抑制強(qiáng)度，有效保護(hù)臨床試驗(yàn)研究表明：早期使用雷帕鳴可獲得足夠免疫抑制強(qiáng)度，有效保護(hù)腎功能腎功能1,2雷帕鳴的轉(zhuǎn)換治療方案如下： 立即撤除立即撤除CNI(推薦推薦) 立即停止立即停止CNI，使用，使用SRL：更換當(dāng)天：更換當(dāng)天晨晨FK506劑量不變，雷帕鳴劑量不變，雷帕鳴 3mg/m2，晚間，晚間FK506停用；第二天停用；第二天雷帕鳴雷帕鳴維持劑量維持劑量1.5-2

7、.5mg SRL負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量3-4mg/d * 1d SRL維持劑量維持劑量1-2mg/d * 5d-7d, ,監(jiān)測(cè)藥物濃度監(jiān)測(cè)藥物濃度 逐步撤除逐步撤除CNI第一天第一天CNI減量減量50%,之后之后1-2周內(nèi)完全撤除周內(nèi)完全撤除CNISRL不使用負(fù)荷劑量不使用負(fù)荷劑量SRL維持劑量維持劑量1-2mg/d * 5d-7d, ,監(jiān)測(cè)藥物濃度監(jiān)測(cè)藥物濃度 配伍方案：配伍方案：專家推薦專家推薦SRL+MMF+激素激素專家推薦雷帕鳴治療方案及劑量治療方案治療方案用法用量用法用量療程療程雷帕鳴雷帕鳴+ +MMF+激素激素雷帕鳴血藥濃度：雷帕鳴血藥濃度：1-3月月: 8-10ng/ml： 4-6月月

8、: :7-9ng/ml 6-12月月: :6-8ng /ml; 12月以上月以上:4-6ng/ml; ;MMF:初始劑量初始劑量1g/d.12個(gè)個(gè)月后酌減。月后酌減。激素激素: :初始劑量初始劑量10mg/d,3個(gè)個(gè)月后酌減月后酌減12個(gè)月以上個(gè)月以上雷帕鳴雷帕鳴+ +FK506+激素激素雷帕鳴血藥濃度：雷帕鳴血藥濃度：4-7ng/ml.FK506血藥濃度：血藥濃度：4-10ng/ml.激素：初始劑量激素：初始劑量10mg/d。12個(gè)月以上個(gè)月以上Q5:GFR的計(jì)算值來源于肌酐值，為何GFR指標(biāo)較肌酐指標(biāo)更準(zhǔn)確？ 患者體重對(duì)GFR的結(jié)果是否會(huì)有影響?A5:l 雖然由血清肌酐來計(jì)算GFR值，但是

9、腎功能惡化，GFR變化早于血清肌酐的變化。腎功能輕度損害，GFR下降到正常范圍的50%以上時(shí)，血清肌酐仍在正常范圍內(nèi)。當(dāng)GFR下降到正常范圍的50%以下時(shí)，血清肌酐才開始上升。因此，血清肌酐明顯高于正常時(shí)，表示已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重的腎功能損害。l舉例說明：各家醫(yī)院肌酐正常值上限約為130130左右。同為130130的“正常血肌酐”，2020歲男性的GFR為64.8864.88，腎功能尚可；但6060歲女性的GFR為為38.5，其腎功能僅為該男子的59%，已明顯處于較低水平l因此，腎移植指南及慢性腎病指南（放名字）均強(qiáng)烈推薦將血肌酐轉(zhuǎn)換為eGFR后評(píng)估患者腎功能 1.Chapman JR et al.

10、J Am Soc Nephrol 2005;16:30153026。2. Daniel S.et al.Nephrol Dial Transplant 2008:23:2647-2473。一項(xiàng)臨床研究表明：直到一項(xiàng)臨床研究表明：直到GFR下降至下降至30ml/min才能監(jiān)測(cè)到血清肌酐才能監(jiān)測(cè)到血清肌酐的變化。監(jiān)測(cè)腎病慢性進(jìn)展，的變化。監(jiān)測(cè)腎病慢性進(jìn)展，GFR比血清肌酐更敏感比血清肌酐更敏感1,21,2l針對(duì)不同患者可選擇不同公式，其中針對(duì)不同患者可選擇不同公式，其中MDRD的應(yīng)用是目前國(guó)際公認(rèn)的主要選擇。的應(yīng)用是目前國(guó)際公認(rèn)的主要選擇。Q6:患者伴隨其它疾病，如伴動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，是否可以同時(shí)使

11、用雷帕鳴？若可以，其治療方案及劑量如何？A6:l 患者伴隨其它疾病，如肝功能損害、腎功能損害、高脂血癥可以同時(shí)使用用雷帕鳴。l 伴隨其它疾病，具體治療方案及劑量：伴隨疾病治療方案及劑量1肝功能損害患者 維持劑量可減少約1/3至1/2 負(fù)荷劑量不需要調(diào)整。 監(jiān)測(cè)西羅莫司的全血谷濃度。 腎功能損害患者 不需要調(diào)整劑量高脂血癥 不需要調(diào)整劑量。 定期檢測(cè)，一旦發(fā)生給予干預(yù)治療(控制飲食、鍛煉及服用降脂藥物）1. 雷帕鳴國(guó)內(nèi)產(chǎn)品說明書Q7:血肌酐正常的患者，為何需要使用雷帕鳴？ A7:肌酐主要來自于身體肌肉活動(dòng)的代謝物，全部經(jīng)腎臟由尿液排出。腎功能惡化時(shí)，無法完全排出每日所產(chǎn)生的肌酐，血清肌酐水平升高

12、。肌酐的產(chǎn)生與身體肌肉含量相關(guān)，因此肌酐均值受年齡、性別、體重、種族的影響1。l 腎功能惡化，GFR的惡化早于血清肌酐的變化2,l以GFR為評(píng)價(jià)腎功能惡化的指標(biāo)，早期使用雷帕鳴有助于腎功能的恢復(fù)或逆轉(zhuǎn)l舉例說明：各家醫(yī)院肌酐正常值上限約為130左右。同為130的“正常血肌酐”，20歲男性的GFR為為64.88，腎功能尚可；但60歲女性的GFR為38.5，其腎功能僅為該男子的59%，已明顯處于較低水平l因此，應(yīng)以GFR為指標(biāo)決定使用雷帕鳴的時(shí)機(jī) NKF-DOQI慢性腎臟疾病指南指出：?jiǎn)渭兊难寮◆蛔阋栽u(píng)價(jià)腎功能1KDIGO腎移植受者診療指南指出：血清肌酐在監(jiān)測(cè)腎功能長(zhǎng)期變化時(shí)并不可靠31.Na

13、tional Kidney Foundation .Am J Kidney Dis 2002 :39:S1-S266。2. Daniel S.et al.Nephrol Dial Transplant 2008:23:2647-2473。3.Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group .AM J Transplant 2009:9:S1-S157Q8:為何選擇雷帕鳴與MMF類聯(lián)用，而非雷帕鳴與CNI聯(lián)用?A8:使用雷帕鳴替換CNI類藥物，與MMF類藥物搭配，在獲得足夠免疫抑制強(qiáng)度的同時(shí)，有效避免CNI藥物毒性對(duì)移植腎的損傷，利于移植腎長(zhǎng)期存