信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病ppt課件

1、 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述n機(jī)體的生命過程非常復(fù)雜，經(jīng)過細(xì)胞間通訊和細(xì)胞內(nèi)機(jī)體的生命過程非常復(fù)雜，經(jīng)過細(xì)胞間通訊和細(xì)胞內(nèi)信息傳送來調(diào)控。受體、能接受信號(hào)的其他成分和細(xì)信息傳送來調(diào)控。受體、能接受信號(hào)的其他成分和細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路構(gòu)成了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路構(gòu)成了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。n細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊cell communication：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息經(jīng)過介質(zhì)傳送到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反響的過的信息經(jīng)過介質(zhì)傳送到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反響的過程。程。n細(xì)胞通訊主要有三種方式：細(xì)胞通訊主要有三種方式：n 1

2、 細(xì)胞間隙銜接細(xì)胞間隙銜接n 2 膜外表分子接觸通訊膜外表分子接觸通訊n 3 化學(xué)通訊化學(xué)通訊 細(xì)胞經(jīng)過受體或接受信號(hào)的分子感受胞外信細(xì)胞經(jīng)過受體或接受信號(hào)的分子感受胞外信息，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的信息轉(zhuǎn)換息，經(jīng)復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的信息轉(zhuǎn)換而影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過程稱為細(xì)胞而影響細(xì)胞的生物學(xué)功能，這一過程稱為細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(cellular signal transduction)。這是。這是細(xì)胞對(duì)外界刺激做出應(yīng)對(duì)的根本生物學(xué)方式。細(xì)胞對(duì)外界刺激做出應(yīng)對(duì)的根本生物學(xué)方式。 肽類激素、生長(zhǎng)因子、前列腺素不能穿過細(xì)胞膜，肽類激素、生長(zhǎng)因子、前列腺素不能穿過細(xì)胞膜，經(jīng)過與膜外

3、表的特殊受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信息分子，經(jīng)過與膜外表的特殊受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)信息分子，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的聯(lián)級(jí)反響將細(xì)胞外信息傳送至胞漿或核內(nèi)，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的聯(lián)級(jí)反響將細(xì)胞外信息傳送至胞漿或核內(nèi)，調(diào) 理 靶 細(xì) 胞 功 能 的 過 程 稱 為 跨 膜 信 號(hào) 轉(zhuǎn) 導(dǎo)調(diào) 理 靶 細(xì) 胞 功 能 的 過 程 稱 為 跨 膜 信 號(hào) 轉(zhuǎn) 導(dǎo)(transmembrane signal transduction)。 類固醇激素和甲狀腺素能穿過細(xì)胞膜，與位于胞漿類固醇激素和甲狀腺素能穿過細(xì)胞膜，與位于胞漿或核內(nèi)受體結(jié)合，激活的受體作為轉(zhuǎn)錄因子，改動(dòng)靶基或核內(nèi)受體結(jié)合，激活的受體作為轉(zhuǎn)錄因子，改動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性，從

4、而誘發(fā)細(xì)胞特定的應(yīng)對(duì)反響。因的轉(zhuǎn)錄活性，從而誘發(fā)細(xì)胞特定的應(yīng)對(duì)反響。 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑 一、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)途徑 G蛋白是指與鳥嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族，由 、和亞基組成，亞基又可分為Gs、Gi、Gq和G12四個(gè)亞家族。與G蛋白結(jié)合的受體稱為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，介導(dǎo)了多種細(xì)胞信號(hào)途徑。( (一一) )腺苷酸環(huán)化酶途徑腺苷酸環(huán)化酶途徑 在腺苷酸環(huán)化酶在腺苷酸環(huán)化酶(adenylyl (adenylyl cyclase, AC)cyclase, AC)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與兩種作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與兩種作用相反的相反的G G蛋白蛋白GsGs與與GiGiGsGs和和GiGi耦耦

5、聯(lián)。聯(lián)。 G G蛋白經(jīng)過加強(qiáng)或抑制蛋白經(jīng)過加強(qiáng)或抑制ACAC活性來調(diào)活性來調(diào)理細(xì)胞內(nèi)理細(xì)胞內(nèi)cAMPcAMP濃度，進(jìn)而影響細(xì)胞的功濃度，進(jìn)而影響細(xì)胞的功能。能。 ATP ATP cAMPcAMP 1 1、AC AC 抑制：抑制：22腎上腺素能腎上腺素能受體、受體、M2M2膽堿能受體、血管緊張素膽堿能受體、血管緊張素受受體與體與GiGi耦聯(lián)，受體激活可經(jīng)過耦聯(lián)，受體激活可經(jīng)過GiGi抑制抑制ACAC活性，活性，cAMPcAMP的生成的生成。AC 1 受體、內(nèi)皮素受體、受體、內(nèi)皮素受體、Ang受體等激活受體等激活可經(jīng)過可經(jīng)過Gq激活細(xì)胞膜上的磷脂酶激活細(xì)胞膜上的磷脂酶C (PLC)，催化細(xì)胞膜磷脂

6、酰肌醇二磷酸催化細(xì)胞膜磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生水解，生成三磷酸肌醇成三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯和甘油二酯(DG或或DAG)。(二) 磷脂酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 1、IP3 、Ca2+-鈣調(diào)蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白激酶途徑 IP3 促進(jìn)肌漿網(wǎng)促進(jìn)肌漿網(wǎng)Ca2+釋放釋放啟動(dòng)啟動(dòng)多種細(xì)胞反響促進(jìn)胰島多種細(xì)胞反響促進(jìn)胰島細(xì)胞釋放胰細(xì)胞釋放胰島素島素;與心肌和骨骼肌的肌鈣蛋白結(jié)合，與心肌和骨骼肌的肌鈣蛋白結(jié)合，觸發(fā)肌肉收縮。觸發(fā)肌肉收縮。 Ca2+與鈣調(diào)蛋白結(jié)合與鈣調(diào)蛋白結(jié)合激活激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶活性鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶活性磷酸化磷酸化多種靶蛋白多種靶蛋白產(chǎn)生生物學(xué)作用。產(chǎn)生生

7、物學(xué)作用。 2、DG-PKC途徑 D G 與 C a 2 + 能 協(xié) 同 促 進(jìn) 蛋 白 激 酶 C (protein kinase, PKC)活化。 激活的PKC 促進(jìn)細(xì)胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化添加外流。 激活的PKC磷酸化AP-1和NF-B 促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄細(xì)胞增殖與肥大。 二、酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑二、酪氨酸蛋白激酶介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ( (一一) )受體酪氨酸蛋白激酶途徑受體酪氨酸蛋白激酶途徑 受體酪氨酸蛋白激酶受體酪氨酸蛋白激酶( tyrosine ( tyrosine protein kinase, TPK/PTK)protein kinase, TPK/PTK)是跨

8、膜受體組是跨膜受體組成的超家族，共同特征是受體胞內(nèi)區(qū)含有成的超家族，共同特征是受體胞內(nèi)區(qū)含有TPKTPK，配體主要為生長(zhǎng)因子。，配體主要為生長(zhǎng)因子。EGF EGF 、PDGFPDGF等等與受體胞外區(qū)結(jié)合后，受體發(fā)生二聚化并與受體胞外區(qū)結(jié)合后，受體發(fā)生二聚化并催化胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基本身磷酸化，使催化胞內(nèi)區(qū)酪氨酸殘基本身磷酸化，使TPKTPK活化?；罨?。 (二)非受體酪氨酸蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 細(xì)胞因子IL、IFN及EPO等的膜受體本身無蛋白激酶活性，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由非受體TPK介導(dǎo)。 以IFN為例闡明其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。 IFN與受體結(jié)合受體二聚化受體胞內(nèi)區(qū)與胞漿中JAK激酶(非受體TPK )結(jié)合并使其磷

9、酸化與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)結(jié)合STAT磷酸化并構(gòu)成二聚體入細(xì)胞核與DNA啟動(dòng)子結(jié)合誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)多種蛋白質(zhì)的合成加強(qiáng)細(xì)胞抗病毒感染的才干。 三、鳥苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑三、鳥苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 鳥苷酸環(huán)化酶鳥苷酸環(huán)化酶(guanylyl cyclase, GC)信號(hào)轉(zhuǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑存在于心血管系統(tǒng)和腦內(nèi)，一氧化氮導(dǎo)途徑存在于心血管系統(tǒng)和腦內(nèi)，一氧化氮(nitric oxide,NO)激活胞漿可溶性激活胞漿可溶性GC，心鈉素，心鈉素及腦鈉素激活膜顆粒性及腦鈉素激活膜顆粒性GC，使，使GTP轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)化為cGMP，使，使cGMP生成添加，從而激活蛋白激酶生成添加，從而激活蛋白激

10、酶G(PKG)， PKG磷酸化靶蛋青絲揮生物學(xué)作用磷酸化靶蛋青絲揮生物學(xué)作用(使血管擴(kuò)張等使血管擴(kuò)張等)。 GTP NO GC GC細(xì)胞因子 cGMPPKG 血管擴(kuò)張 四、核受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 受體分布于胞漿或核內(nèi)，本質(zhì)上是配體調(diào)控的轉(zhuǎn)錄因子，在核內(nèi)啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并影響基因轉(zhuǎn)錄，故統(tǒng)稱為核受體(nuclear receptor)。 按核受體的構(gòu)造與功能分為: 一類固醇激素受體家族：包括糖皮質(zhì)激一類固醇激素受體家族：包括糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素受體等。類固醇激素素、鹽皮質(zhì)激素、性激素受體等。類固醇激素受體位于胞漿受體位于胞漿( (除雌激素受體位于核內(nèi)除雌激素受體位于核內(nèi)) ) ，與，與熱休

11、克蛋白熱休克蛋白(HSP)(HSP)結(jié)合存在，無活性。配體與結(jié)合存在，無活性。配體與受體的結(jié)合使受體與受體的結(jié)合使受體與HSPHSP解離而活化，構(gòu)成二解離而活化，構(gòu)成二聚體后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，與聚體后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核，與DNADNA上的激素反響元件上的激素反響元件(HRE)(HRE)結(jié)合，加強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄。結(jié)合，加強(qiáng)或抑制靶基因轉(zhuǎn)錄。 二甲狀腺素受體家族：包括甲狀腺素、維生素D和維甲酸受體等。此類受體位于核內(nèi)，不與HSP結(jié)合，多以同源或異源二聚體的方式與DNA或其他蛋白質(zhì)結(jié)合，配體入核與受體結(jié)合后，激活受體并經(jīng)HRE調(diào)理基因轉(zhuǎn)錄。 受體異常與疾病 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的某個(gè)環(huán)節(jié)妨礙可引起疾病的發(fā)生；而某種

12、疾病或病理過程可以繼發(fā)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的改動(dòng)，從而又促進(jìn)疾病的進(jìn)一步開展。 疾病時(shí)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？缮婕笆荏w、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及轉(zhuǎn)錄因子等多個(gè)環(huán)節(jié)。 因受體的數(shù)量、構(gòu)造或功能改動(dòng)，使之不能介導(dǎo)配體應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病稱為受體病或受體異常癥。 受體異?？杀憩F(xiàn)為受體下調(diào)或減敏，前者指受體數(shù)量減少，后者指受體對(duì)配體刺激的反響性減弱。受體異常亦可表現(xiàn)為受體上調(diào)或增敏，使靶細(xì)胞對(duì)配體的反響過度。受體異?？蓪?dǎo)致細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)妨礙。 一、遺傳性受體病一、遺傳性受體病 由于編碼受體的基因突變使受體由于編碼受體的基因突變使受體缺失、減少或構(gòu)造異常所致的疾病稱為遺傳缺失、減少或構(gòu)造異常所致的疾病稱為遺傳性受體病

13、。性受體病。 一家族性高膽固醇血癥一家族性高膽固醇血癥 LDL LDL受體位于細(xì)胞膜外表，能和受體位于細(xì)胞膜外表，能和血漿中富含膽固醇的血漿中富含膽固醇的LDLLDL顆粒特異地結(jié)合，顆粒特異地結(jié)合，并內(nèi)吞入細(xì)胞，在溶酶體內(nèi)降解并釋出膽固并內(nèi)吞入細(xì)胞，在溶酶體內(nèi)降解并釋出膽固醇，以滿足細(xì)胞在生長(zhǎng)、發(fā)育及合成某些生醇，以滿足細(xì)胞在生長(zhǎng)、發(fā)育及合成某些生物活性物質(zhì)時(shí)的需求，并可防止膽固醇堆積物活性物質(zhì)時(shí)的需求，并可防止膽固醇堆積于血漿中。于血漿中。二胰島素受體二胰島素受體IRIR病病 人人IR IR 為為2222四聚體。四聚體。亞基位于細(xì)胞亞基位于細(xì)胞外，是識(shí)別和結(jié)合胰島素的部位；外，是識(shí)別和結(jié)合胰

14、島素的部位；亞基橫亞基橫穿質(zhì)膜，具有穿質(zhì)膜，具有TPKTPK活性區(qū)及本身磷酸化位點(diǎn)?；钚詤^(qū)及本身磷酸化位點(diǎn)。受體與胰島素結(jié)合后，催化受體受體與胰島素結(jié)合后，催化受體TPKTPK的的TyrTyr磷磷酸化而激活，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反響。酸化而激活，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反響。IRIR基因位于第基因位于第1919號(hào)染色體短臂遠(yuǎn)端。號(hào)染色體短臂遠(yuǎn)端。 胰島素受體病臨床表現(xiàn)為高胰島素血癥胰島素受體病臨床表現(xiàn)為高胰島素血癥及高血糖癥。及高血糖癥。IRIR異常類型有：受體合成減少、異常類型有：受體合成減少、 IRIR向細(xì)胞膜的插入過程妨礙、受體與胰島素向細(xì)胞膜的插入過程妨礙、受體與胰島素結(jié)合的親和力降低、受體的結(jié)合的親和力降低、受

15、體的TPKTPK活性降低、受活性降低、受體再利用妨礙。體再利用妨礙。 二、本身免疫性受體病一重癥肌無力 煙堿型乙酰膽堿受體n-AchR位于骨骼肌的運(yùn)動(dòng)終板，由4種亞基構(gòu)成異五聚體(2)，亞基各自往返穿過細(xì)胞膜5 次，共同構(gòu)成離子通道，其配體結(jié)合點(diǎn)位于兩個(gè)亞基上。 當(dāng)神經(jīng)激動(dòng)到達(dá)神經(jīng)-肌肉接頭時(shí)神經(jīng)末梢釋放Ach，與肌細(xì)胞的n-AchR結(jié)合，使受體變構(gòu)，離子通道開放，Na+內(nèi)流，構(gòu)成動(dòng)作電位。然后Ach很快被膽堿酯酶分解，受體恢復(fù)原狀，離子通道封鎖。二本身免疫性甲狀腺病二本身免疫性甲狀腺病 本身免疫性甲狀腺病有本身免疫性甲狀腺病有GravesGraves病病( (毒性甲狀腺腫毒性甲狀腺腫) )及橋本病及橋本病( (慢性淋巴細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎甲狀腺炎) )兩種，前者表現(xiàn)為甲亢，后者表兩種，前者表現(xiàn)為甲亢，后者表現(xiàn)為甲低，現(xiàn)為甲低，90%9