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文檔簡介
1、優(yōu)化他汀治療的目的:確保獲益 & 控制風(fēng)險獲益風(fēng)險實現(xiàn)獲益最大化控制風(fēng)險至最低中國卒中二級預(yù)防的巨大差距呼喚規(guī)范中國和部分國家主要慢病死亡率(每十萬人)比較中國和部分國家主要慢病死亡率(每十萬人)比較Antiplatelet抗血小板Statins 他汀Antihypertensive降壓Stroke. 2007;38:1110-1112基于立普妥-SPARCL研究的證據(jù),ASA、ESO、中國指南聯(lián)合推薦缺血性卒中規(guī)范二級預(yù)防:ASA是基石ASA使用現(xiàn)狀:他汀最差Stroke. 2010;41:967-974*P0.001*住院時3個月12個月降壓降壓抗血小板抗血小板他汀他汀接受治療的患者百分比
2、(接受治療的患者百分比(%)63%63%61%73%66%31%21%17%81%缺血性卒中患者出院時ASA處方率和出院后依從性(2006年中國住院登記的4728名缺血性卒中患者)55%中斷他汀治療是因為醫(yī)生未推薦Wei JW, et al. Stroke. 2010;41(5):967-74.醫(yī)生未推薦或未診斷高血脂其他患者無法負(fù)擔(dān)處方不足患者拒絕未考慮不良反應(yīng)禁忌癥55%8%13%10%12%確保獲益:循證證據(jù)是試金石!試驗患者數(shù)(N)有卒中/TIA病史(n)有卒中/TIA病史(%)TNT10,0015185.2IDEAL8,8887298.2*ASCOT-LLA10,3051,0019.
3、7PPP19,7685532.8HPS20,5363,28015.7*有腦血管病史的患者 來自CARE、LIPID和WOSCOPS的總數(shù)據(jù) 由百分比計算得出TIA:短暫性腦缺血發(fā)作; PPP:普伐他汀研究綜合分析TNT:LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; PPP: Byington RP et al. Circula
4、tion.2001;103:387-392; HPS: Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.既往他汀研究入選患者有腦卒中史者極少Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767.HPS:辛伐他汀40mg未能預(yù)防卒中再發(fā)辛伐他汀安慰劑024681012已有腦血管病史n=3,280無腦血管病史n=17,256卒中再發(fā)率 (%)再發(fā)事件169再發(fā)事件170* P50%立普妥立普妥10-80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀
5、5-20mg辛伐他汀辛伐他汀5-40mg洛伐他汀洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀普伐他汀10-40mg氟伐他汀氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%M R Law, BMJ. 2003;326:1423可定中國產(chǎn)品說明書國家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品不良反應(yīng)信息通報(第34期) 警惕辛伐他汀與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險 瑞舒伐他汀在中國批準(zhǔn)的最大使用劑量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到SFDA警告,臨床很少使用控制風(fēng)險:需關(guān)注他汀安全性 肝臟安全性 肌肉安全性 腎臟安全性 腦出血問題FDA:最新修改調(diào)脂藥說明書(2012,2,28)包括全
6、部上市調(diào)脂藥: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavastatin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-rel
7、ease), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥前和有肝功不良癥狀時;他汀引起的肝酶升高臨床無需過多顧慮控制風(fēng)險:需關(guān)注他汀安全性 肝臟安全性 肌肉安全性 腎臟安全性 腦出血問題傳統(tǒng)認(rèn)為他汀的肌毒性源于脂溶性 2001年,西立伐他汀因肌毒性問題撤市; 2011年,辛伐他汀的肌毒性受到FDA警告; 2012年,F(xiàn)DA對洛伐他汀的使用進(jìn)行了限制. 是否親脂性他汀一定存在肌肉安全性問題? 是否親水性他汀一定安全?2011 最新FDA不
8、良事件報告數(shù)據(jù)分析:評估他汀相關(guān)的肌肉和腎臟不良事件 基于20042009年FDA不良事件報告數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù),對四種他汀肌肉和腎臟安全性進(jìn)行分析:瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀 評估方法: 使用權(quán)威藥物主動監(jiān)視工具定量測定藥物不良事件信號,包括不良事件報告率比例(PRR)、報告比值比(POR)、IC值、幾何平均數(shù)(EBGM) 肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高;腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加最新FDA不良事件報告提示:水溶性的瑞舒伐他汀并非更安全PRR 瑞舒伐他汀與肌痛強相關(guān) 辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強相關(guān) 除不良事件報告率比例
9、(PRR)外,其他評估指標(biāo)(POR、IC值、EBGM)均顯示了一致結(jié)果瑞舒伐他汀與肌毒性呈強相關(guān)文章稱:瑞舒伐他汀與肌痛相關(guān)性值得關(guān)注雖然所有他汀均探測到肌痛信號,但瑞舒伐他汀與肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注。統(tǒng)計指標(biāo)顯示,辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強相關(guān)。大量證據(jù)證實:阿托伐他汀雖為脂溶性,但肌毒性較小肌痛肌痛肌炎肌炎橫紋肌溶解橫紋肌溶解4%00 僅僅1例患者例患者CK升高升高10ULN,且不伴肌肉癥狀,且不伴肌肉癥狀對44項阿托伐他汀高質(zhì)量研究,共 16,495名患者的回顧性分析證實,阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;
10、92:670676阿托伐他汀獨特分子結(jié)構(gòu)可羥基活化增加了水溶性Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F.水脂兼溶,減少了脂溶性他汀膜相關(guān)的安全性問題OHOH鄰羥基阿托伐他汀對羥基阿托伐他汀一HO阿托伐他汀在亞洲患者的肌肉安全性良好 橫紋肌溶解癥:無 肌?。涸趤喼藁颊咧兄挥?例 肌痛:亞洲患者較所有患者更低(6.7% vs 8%) 肌酸激酶(CK)10倍正常上限:8例 長期試驗:1例80毫克 短期試驗:2例10毫克,5例40毫克2012年第二十三屆“長城會”公布 2012年第二十三屆“長城會”公布了一項他汀類藥物在亞洲人群中的最新安全性數(shù)
11、據(jù)的研究結(jié)果:綜合回顧77,949名患者的58項阿托伐他汀大型臨床研究后發(fā)現(xiàn),各治療劑量(每天10-80毫克)的阿托伐他汀對于亞洲患者的安全性與歐美患者一致(無人種差異)。瑞舒伐他汀用于亞洲人群安全風(fēng)險增加瑞舒伐他汀在亞洲人的血藥濃度中位暴露(AUC和Cmax)與高加索人相比增加約2倍瑞舒伐他汀推薦起始劑量為10mg/日,但下列特殊人群應(yīng)從5mg/日開始: 亞洲患者使用免疫抑制劑如環(huán)孢素嚴(yán)重腎功能不全瑞舒伐他汀產(chǎn)品說明書(07年版)控制風(fēng)險:需關(guān)注他汀安全性 肝臟安全性 肌肉安全性 腎臟安全性 腦出血問題用法用量:腎臟疾病無需調(diào)整劑量禁忌癥:無腎臟禁忌癥提示立普妥用法用量:重度腎功能損害的患者
12、禁用本品的所有劑量不良反應(yīng):在接受本品的患者中觀察到蛋白尿(試紙法檢測),不到1%的患者在10mg和20mg治療期間的某些時段,蛋白尿從無或微量升高至+或更多,在接受40mg治療的患者中,這個比例約為3%禁忌:嚴(yán)重的腎功能損害的患者(肌酐清除率30ml/min)注意事項:在高劑量特別是40mg的患者中,觀察到蛋白尿(試紙法)藥代動力學(xué):10%經(jīng)腎臟排泄,與健康志愿者相比,嚴(yán)重腎功能損害(肌酐清除率30ml/min)患者的血藥濃度增加3 倍瑞舒伐他汀(腎臟安全 提示信息有5點)對他汀腎臟安全性的關(guān)注源于瑞舒伐他汀的上市PLANET研究:他汀腎臟安全性事與愿違PLANET I 和 II由阿斯利康公
13、司贊助,旨在證實瑞舒伐他汀的腎臟安全性并不比阿托伐他汀差。對蛋白尿的影響:對蛋白尿的影響:阿托伐他汀顯著減少蛋白尿阿托伐他汀顯著減少蛋白尿PLANET I:進(jìn)展性腎病進(jìn)展性腎病+DMPLANET II:進(jìn)展性腎病無進(jìn)展性腎病無DM立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10%10%P=NSP=NS對腎功能的影響:對腎功能的影響:阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀阿托伐他汀優(yōu)于瑞舒伐他汀eGFR改變 (mL/min)-8-6-4-20PLANET I:進(jìn)展性腎病進(jìn)展性腎病+DMPLANET II:進(jìn)展性腎病無進(jìn)展性腎病無DM1-2P=NSPP=NSP=NS
14、Heartwire JULY 5, 2010 Daniel M KellerSATURN:蛋白尿發(fā)生率瑞舒伐他汀顯著高于阿托伐他汀 隨機(jī)對照研究,入選癥狀性冠心病患者1385例,給予阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日,隨訪104周,主要終點:使用IVUS測得的斑塊體積變化百分比蛋白尿發(fā)生率(%)Stephen J. Nicholls, et al. N Engl J Med 2011. published on November 15 針對PLANET研究結(jié)果,2011綜述評論 這些結(jié)果提示這兩種藥物(阿托伐他汀和瑞舒伐他?。┑哪I臟保護(hù)作用不同,阿托伐他汀具有更好的腎臟保護(hù)作用。同
15、時這些結(jié)果打消了他汀的腎臟保護(hù)作用是他汀“類效應(yīng)”的概念。Am J Nephrol 2011;34:195202NoNoPRR 四種他汀均與急性腎衰有相關(guān)性,阿托伐他汀相關(guān)性最弱,僅為邊緣相關(guān) 未檢測到阿托伐他汀與非急性腎衰和血清肌酐升高的相關(guān)信號 除PRR外,其他評估指標(biāo)(POR、IC值、EBGM) 結(jié)果一致個相關(guān)信號薈萃分析:不同他汀腎臟安全性數(shù)據(jù)為何瑞舒伐他汀更容易導(dǎo)致蛋白尿何瑞舒伐他汀更容易導(dǎo)致蛋白尿瑞舒伐他汀腎臟排泄率高?瑞舒伐他汀腎臟排泄率高?他汀阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀尿排泄率2%6%10%20%10%13%Am J Cardiol 2005;96su
16、ppl:11F23F與阿托伐他汀相比,瑞舒伐他汀確實有較高的腎臟排與阿托伐他汀相比,瑞舒伐他汀確實有較高的腎臟排泄率(泄率(10%),但普伐他汀腎臟排泄率高達(dá)),但普伐他汀腎臟排泄率高達(dá)20%,卻,卻并未發(fā)現(xiàn)顯著的腎臟安全性問題。并未發(fā)現(xiàn)顯著的腎臟安全性問題。瑞舒伐他汀藥物本身是否對腎臟有毒性作用?瑞舒伐他汀藥物本身是否對腎臟有毒性作用? 瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中含有瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中含有磺胺基團(tuán)磺胺基團(tuán) 瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中的類磺胺基團(tuán)水解瑞舒伐他汀分子結(jié)構(gòu)中的類磺胺基團(tuán)水解后去甲基,形成后去甲基,形成磺胺基團(tuán)磺胺基團(tuán) 含有磺胺基團(tuán)的藥物經(jīng)肝臟乙?;x失含有磺胺基團(tuán)的藥物經(jīng)肝臟乙酰化代謝失效
17、,所得到的效,所得到的乙酰化物在尿液中溶解度較乙?;镌谀蛞褐腥芙舛容^小,易析出結(jié)晶而引起藥物在腎小管積蓄,小,易析出結(jié)晶而引起藥物在腎小管積蓄,以及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙。以及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙。最終導(dǎo)致腎小管的蛋白吸收障礙,特別是最終導(dǎo)致腎小管的蛋白吸收障礙,特別是低分子量蛋白低分子量蛋白瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM) 磺胺基團(tuán)(甲基磺酰胺基團(tuán))Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 18 (2008) 11511156臨床選擇藥物需要依據(jù)指南,阿托伐他汀在腎功能不全者無需調(diào)整劑量National Kidney Foun
18、dation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整; 嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者,超過40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量的患者初始劑量5 mg/d,但使,但使用劑量不能超過用劑量不能超過10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整3090不需調(diào)整不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整 (mL/min/1.73 m2)不需調(diào)整不需調(diào)整阿托伐他汀阿托伐他汀1530 CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議控制風(fēng)險:需關(guān)注他汀安全性 肝臟安全性 肌肉安全性 腎臟安全性 腦出血問題事件(%)RR(CI)他汀強化組他汀標(biāo)準(zhǔn)組他汀強化 vs. 標(biāo)準(zhǔn) (5項研究:LDL-C降低0.51mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.21(0.76-1.91)無法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0
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