重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療缺血性卒中修改后

1、重組組織型纖溶酶原激活劑重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA)靜靜脈溶栓治療缺血性卒中脈溶栓治療缺血性卒中聊城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科聊城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 徐光軍徐光軍l 深入認識缺血半暗帶深入認識缺血半暗帶l 靜脈溶栓適應癥及禁忌癥靜脈溶栓適應癥及禁忌癥l 時間就是大腦時間就是大腦l 靜脈溶栓實施靜脈溶栓實施l 靜脈溶栓后臨床管理靜脈溶栓后臨床管理l 靜脈溶栓的并發(fā)癥及干預措施靜脈溶栓的并發(fā)癥及干預措施缺血半暗帶概念l相對于中心壞死區(qū)而提出的一個非常重要的相對于中心壞死區(qū)而提出的一個非常重要的概念概念l其介于正常腦組織與中心壞死區(qū)之間，由于其介于正常腦組織與中心壞死區(qū)之間，由于腦血流灌注降低，其

2、電活動停止、功能喪失，腦血流灌注降低，其電活動停止、功能喪失，但膜結(jié)構(gòu)保持完整。但膜結(jié)構(gòu)保持完整。 l缺血半暗帶高度動態(tài)變化，在一定時間內(nèi)恢缺血半暗帶高度動態(tài)變化，在一定時間內(nèi)恢復血流灌注，則神經(jīng)細胞可以存活并恢復功復血流灌注，則神經(jīng)細胞可以存活并恢復功能；否則將進展為不可逆的腦損害。能；否則將進展為不可逆的腦損害。缺血半暗帶影響因素l缺血半暗帶的存在，主要依賴于兩個要缺血半暗帶的存在，主要依賴于兩個要素：素：1、側(cè)枝循環(huán)側(cè)枝循環(huán) 2、缺血持續(xù)時間缺血持續(xù)時間。l側(cè)枝循環(huán)是缺血半暗帶存在的側(cè)枝循環(huán)是缺血半暗帶存在的解剖學基礎(chǔ)解剖學基礎(chǔ)，其，其決定了缺血半暗帶的決定了缺血半暗帶的大小和范圍大小和

3、范圍。 l由于不同患者，血管基礎(chǔ)病變不同、血管的側(cè)由于不同患者，血管基礎(chǔ)病變不同、血管的側(cè)支循環(huán)不同，缺血半暗帶存在的時間存在時間支循環(huán)不同，缺血半暗帶存在的時間存在時間有明顯有明顯個體差異個體差異 。l缺血半暗帶存在時間有個體差異性，應用缺血半暗帶存在時間有個體差異性，應用CT灌注成像灌注成像對腦梗死缺血半暗帶的動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)：在所研究的對腦梗死缺血半暗帶的動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)：在所研究的20例患者中，有例患者中，有16例患者缺血半暗帶在腦梗死超急性期例患者缺血半暗帶在腦梗死超急性期（6h）及急性期（）及急性期（26-30h）都存在，）都存在，但隨時間的延長但隨時間的延長缺血半暗帶在減小，壞死灶在擴大

4、。缺血半暗帶在減小，壞死灶在擴大。有有4例患者在腦例患者在腦梗死超急性期梗死超急性期不存在缺血半暗帶不存在缺血半暗帶。lIP 存在的時間窗不是嚴格的存在的時間窗不是嚴格的6 h，有一定的個體差異，有一定的個體差異，可延長至可延長至24 h，更有國外學者甚至認為可達，更有國外學者甚至認為可達48 h。缺血半暗帶存在時間的個體差異性缺血半暗帶演變模式l驟變型驟變型 缺血事件發(fā)生后缺血事件發(fā)生后,由于患者的腦組織血流儲備能由于患者的腦組織血流儲備能力、側(cè)支循環(huán)代償建立不完善力、側(cè)支循環(huán)代償建立不完善,患者的缺血耐受患者的缺血耐受能力差能力差,在缺血發(fā)生的早期在缺血發(fā)生的早期,神經(jīng)組織快速壞死神經(jīng)組織

5、快速壞死梗死形成梗死形成,由于梗死形成迅速由于梗死形成迅速,盡管在溶栓時間盡管在溶栓時間窗內(nèi)窗內(nèi)(3小時小時),由于沒有可挽救的腦組織由于沒有可挽救的腦組織,患者溶患者溶栓效果通常較差，同時栓效果通常較差，同時,由于腦組織壞死由于腦組織壞死,溶栓溶栓后出血的風險較高。后出血的風險較高。 l漸變型漸變型 急性缺血性事件發(fā)生后急性缺血性事件發(fā)生后,缺血組織有一定的血流儲缺血組織有一定的血流儲備能力、周圍側(cè)支循環(huán)在一定程度上代償供血備能力、周圍側(cè)支循環(huán)在一定程度上代償供血,但但這種代償仍然不能滿足組織正常代謝的需求這種代償仍然不能滿足組織正常代謝的需求,隨著隨著缺血時間的延長缺血時間的延長,缺血半暗

6、帶的范圍隨缺血時間的缺血半暗帶的范圍隨缺血時間的延長在逐漸縮小延長在逐漸縮小,腦組織終將發(fā)生梗死。腦組織終將發(fā)生梗死。l這種類型是臨床上最為常見這種類型是臨床上最為常見,對于這類患者對于這類患者,缺血半缺血半暗帶存在的范圍隨時間的延長而逐漸減小暗帶存在的范圍隨時間的延長而逐漸減小,所以臨所以臨床醫(yī)生要爭分奪秒床醫(yī)生要爭分奪秒,積極進行干預積極進行干預,最大限度的挽救最大限度的挽救可挽救的腦組織?？赏炀鹊哪X組織。缺血半暗帶演變模式l緩沖型 在缺血事件發(fā)生的開始,腦組織血流下降,但是由于腦血流儲備能力的有效啟動、側(cè)支循環(huán)代償?shù)募皶r建立,原先處于缺血狀態(tài)的組織,供血得到及時補充,其功能得到維持。雖然

7、這種代償是在一定的限度內(nèi)、一定時間范圍內(nèi)發(fā)揮作用,隨著缺血程度的加重,腦組織供血最終將失代償,發(fā)生梗塞,但由于快速、有效的代償機制建立,為臨床干預贏得了寶貴的時間,延長患者治療“時間窗”。l臨床對于這部分患者,盡管其發(fā)病時間超過了現(xiàn)有指南規(guī)定的溶栓治療時間窗,同樣應該積極干預,使閉塞的血管再通,積極挽救可挽救腦組織,避免更嚴重的神經(jīng)功能障礙發(fā)生。缺血半暗帶演變模式靜脈溶栓適應癥及禁忌癥 3h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓適應癥：靜脈溶栓適應癥：l有缺血性卒中導致的神經(jīng)功能缺損癥狀l癥狀出現(xiàn) 3hl年齡 18 歲；l患者或家屬簽署知情同意書。靜脈溶栓適應癥及禁忌癥 3h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓禁忌癥：靜脈

8、溶栓禁忌癥：l既往有顱內(nèi)出血史；l近 3 個月有重大頭顱外傷史或卒中史；l可疑的蛛網(wǎng)膜下腔出血；l近 1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺l顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤；l近期有顱內(nèi)或椎管手術(shù)；血糖180 mmHg 和（或）舒張壓100 mmHg；l活動性出血；l急性出血傾向，血小板計數(shù)低于 100109L或其他情況；l已口服抗凝藥，且國際標準化比值（INR）1.7；48h 內(nèi)接受過肝素治療（APTT 超出參考范圍）；目前正在使用凝血酶抑制劑；lCT提示多腦葉梗死（低密度灶1/3大腦半球）靜脈溶栓適應癥及禁忌癥 3h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓相對禁忌癥：靜脈溶栓相對禁忌癥：l輕型卒中、癥狀快速改善

9、的卒中； l妊娠；l癇性發(fā)作后出現(xiàn)的神經(jīng)功能損害癥狀；l近 2 周內(nèi)曾行大型外科手術(shù)或嚴重外傷；l近 3 周內(nèi)有消化或泌尿系統(tǒng)出血；l近 3 個月內(nèi)有心肌梗死；靜脈溶栓適應癥及禁忌癥 3-4.5h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓適應癥：靜脈溶栓適應癥：l有缺血性卒中導致的神經(jīng)功能缺損癥狀l癥狀持續(xù) 3-4.5hl年齡 18 歲；l患者或家屬簽署知情同意書。靜脈溶栓適應癥及禁忌癥 3-4.5h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓禁忌癥：靜脈溶栓禁忌癥：l同同3h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓禁忌癥靜脈溶栓禁忌癥靜脈溶栓適應癥及禁忌癥 3-4.5h內(nèi)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓相對禁忌癥：靜脈溶栓相對禁忌癥：l年齡80歲；l嚴重卒中（N

10、IHSS評分25分）；l口服抗凝藥（不考慮INR水平）；l有糖尿病或缺血性卒中史；靜脈溶栓禁忌癥向適應癥的轉(zhuǎn)換l年齡80歲；l早期rtPA的隨機對照研究中將年齡80歲的患者排除在外，但在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)年齡80歲的急性缺血性卒中患者在時間窗內(nèi)(多數(shù)為80歲患者rtPA靜脈溶栓后的整體預后差于80歲患者，但優(yōu)于同齡不溶栓患者，且并不顯著增加癥狀性顱內(nèi)出血風險。靜脈溶栓禁忌癥向適應癥的轉(zhuǎn)換l發(fā)病時接受抗凝治療l因抗凝本身增加出血風險，以前溶栓隨機對照研究均將發(fā)病時使用口服抗凝劑、發(fā)病前48 h內(nèi)使用肝素且部分凝血活酶時間延長作為明確的排除標準，而使用抗血小板藥物并不是排除標準。l加拿大卒中網(wǎng)和美國跟

11、著指南走兩個大樣本登記項目的結(jié)果顯示，對于發(fā)病時口服抗凝劑，但國際標準化比值(INR)17的患者在發(fā)病3 h內(nèi)實施靜脈rtPA溶栓不增加出血轉(zhuǎn)換風險，而且可減少不良預后結(jié)局。靜脈溶栓禁忌癥向適應癥的轉(zhuǎn)換l輕型卒中、癥狀快速改善的卒中；l美國跟著指南走的大宗卒中登記資料顯示：輕型卒中或癥狀快速改善卒中患者如果不接受rt-PA治療，有近1/3的患者將出現(xiàn)遠期不良結(jié)局。l有溶栓登記研究顯示NIHSS20分是癥狀性顱內(nèi)出血的危險因素。其他幾個溶栓研究也顯示高NIHSS、基線CT顯示大面積梗死早期征象(如大腦中動脈高密度影、腦室受壓、腦溝變淺等)者溶栓后顱內(nèi)出血風險增高。l然而針對NINDS、ECASS

12、I、和ATLANTIS的匯總分析發(fā)現(xiàn)即使其基線NIHSS20分，其溶栓依然獲益，獲益程度并不劣于4分分)可停止繼續(xù)給藥?？赏Ｖ估^續(xù)給藥。l 藥物達到最大劑量時，無論患者有無神經(jīng)功能藥物達到最大劑量時，無論患者有無神經(jīng)功能 改善終止靜脈溶栓劑使用。改善終止靜脈溶栓劑使用。l溶栓過程中出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、急性血壓溶栓過程中出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、急性血壓 增高、神經(jīng)功能障礙加重，應立即停用溶栓藥增高、神經(jīng)功能障礙加重，應立即停用溶栓藥 物。物。判定終止靜脈溶栓藥物使用的指征判定終止靜脈溶栓藥物使用的指征靜脈溶栓后臨床管理靜脈溶栓后臨床管理l頭顱頭顱CT復查復查l 溶栓過程中出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、急

13、性血壓增溶栓過程中出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、急性血壓增高、神經(jīng)功能障礙加重，應立即停用溶栓藥物，高、神經(jīng)功能障礙加重，應立即停用溶栓藥物，緊緊急復查頭顱急復查頭顱CT。l 溶栓后患者癥狀、體征明顯改善或相對平穩(wěn)，無溶栓后患者癥狀、體征明顯改善或相對平穩(wěn)，無明顯惡化，可于明顯惡化，可于溶栓后溶栓后24小時復查小時復查。l鼻飼管、導尿管在病情許可的情況下應延遲鼻飼管、導尿管在病情許可的情況下應延遲留置。留置。靜脈溶栓后臨床管理靜脈溶栓后臨床管理l 靜脈溶栓后靜脈溶栓后24小時內(nèi)，一般不使用抗凝、抗血小板小時內(nèi)，一般不使用抗凝、抗血小板 制劑。制劑。l 24小時后如無禁忌可使用阿司匹林小時后如無禁忌可使

14、用阿司匹林300mg/日，共日，共 10天，以后改為維持量天，以后改為維持量100mg/日。對阿司匹林不日。對阿司匹林不 能耐受者可換用氯吡格雷能耐受者可換用氯吡格雷75mg/日。應用抗血小板日。應用抗血小板 制劑期間需要監(jiān)測皮膚、粘膜、臟器出血的癥狀和制劑期間需要監(jiān)測皮膚、粘膜、臟器出血的癥狀和 體征。體征。l 常規(guī)使用改善腦循環(huán)、清除自由基、腦保護等藥物。常規(guī)使用改善腦循環(huán)、清除自由基、腦保護等藥物。 靜脈溶栓的并發(fā)癥及干預措施l 顱內(nèi)出血顱內(nèi)出血l 再灌注損傷。再灌注損傷。l 血管再閉塞。血管再閉塞。顱內(nèi)出血l顱內(nèi)出血是溶栓治療最主要也是最嚴重的并發(fā)癥，它直接影響治療效果及疾病的轉(zhuǎn)歸，也

15、是臨床開展溶栓治療的主要限制因素之一。l癥狀性腦出血：指CT檢查高密度出血體積超過梗死體積的30%，有明顯占位效應，有時是遲發(fā)型再灌注，出血量大，常伴相應的癥狀和臨床體征，增加腦梗死面積，影響預后。l非癥狀性腦出血：阻塞血管再通后腦組織的自然狀態(tài)，出血常里單獨或融合的斑點狀，是再灌注的標志之一，可能改善臨床預后。l NINDS實驗報告rt-PA靜脈溶栓癥狀性腦出血發(fā)生率為6.4%(安慰劑組為0.6%) 顱內(nèi)出血l引起靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的因素：l溶栓前神經(jīng)功能缺損癥狀嚴重；l溶栓前頭部CT存在腦梗死早期征象如腦水 腫等；l治療時間窗長于 6 小時；l伴發(fā)房顫、糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病l抗凝及血小

16、板制劑的使用等均與繼發(fā)顱內(nèi)出 血有關(guān)。顱內(nèi)出血l引起靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的機制：l目前多認為與梗死造成的血管壁損傷有關(guān)，血管內(nèi)皮破損甚至發(fā)生缺血壞死，當側(cè)支循環(huán)開放或血管再通時，便會引起血液的外滲；l溶栓藥物的應用容易繼發(fā)纖溶系統(tǒng)的亢進，干擾機體自身凝血功能；l血流再通后灌注壓的異常增高；顱內(nèi)出血l靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的處理：l 靜脈溶栓時，當患者突然表現(xiàn)意識障礙、頭痛、惡靜脈溶栓時，當患者突然表現(xiàn)意識障礙、頭痛、惡心、嘔吐、急性血壓增高、肢體障礙加重等應考慮到心、嘔吐、急性血壓增高、肢體障礙加重等應考慮到腦出血的可能，即刻停止靜脈溶栓藥物的使用。腦出血的可能，即刻停止靜脈溶栓藥物的使用。l 盡快

17、復查頭顱盡快復查頭顱CT、血常規(guī)、凝血四項等檢查明確、血常規(guī)、凝血四項等檢查明確診斷。診斷。l 積極控制血壓，避免腦出血持續(xù)增多，必要時可輸積極控制血壓，避免腦出血持續(xù)增多，必要時可輸注新鮮冰凍血漿和血小板。注新鮮冰凍血漿和血小板。再灌注損傷l腦梗死后再灌注損傷是指：在腦梗死發(fā)生后的一段時間，缺血腦組織血供重建，但其功能未得到恢復，反而出現(xiàn)了更加嚴重的神經(jīng)功能缺損。l是臨床溶栓治療所必須重視的問題。再灌注損傷l引起腦梗死再灌注損傷的發(fā)病機制主要包括：l自由基大量生成，引發(fā)脂質(zhì)過氧化瀑布效應，促使蛋白質(zhì)變性，影響細胞膜屏障功能和離子轉(zhuǎn)運功能；l興奮性氨基酸使細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路異?；罨?，通過增加致

18、炎基因的表達而起到細胞毒性作用；l線粒體功能的障礙引起細胞內(nèi) Ca2+超載，造成能量生成障礙及細胞不可逆損傷，活化相關(guān)酶類，使前列腺素、游離脂肪酸等物質(zhì)加劇對損傷細胞的毒害；l梗死造成血腦屏障破壞導致白細胞的滲出、聚集，發(fā)揮吞噬、免疫作用的同時，還可釋放炎性物質(zhì)進一步引起內(nèi)皮細胞和組織損傷。再灌注損傷l減輕再灌注損傷的方法：l嚴格的血壓管理l脫水藥物的合理應用l溶栓術(shù)后的腦保護治療血管再閉塞血管再閉塞 l靜脈溶栓后血管的再閉塞發(fā)生率為 10%-20%。l目前對于其發(fā)生率、機制及處理方法的研究均較少。l導致血管發(fā)生再閉塞的機制可能涉及溶栓后血管內(nèi)凝血及纖溶系統(tǒng)的酶學平衡變化以及原血栓部位凝血過程的再次激活。l被溶解的血栓脫落、移位可能導致遠端分支血管的栓塞。血管再閉塞血管再閉塞 l目前有研究者提出，溶栓治療后可適當應用抗血小