保肝藥物醫(yī)學(xué)課件

1、保肝藥物醫(yī)學(xué)課件保肝藥物醫(yī)學(xué)課件2021/3/102藥物性肝損害的機(jī)制 目前至少有200多種以上藥物能引起不同程度的肝損害,其中以中樞神經(jīng)藥,化學(xué)殺菌劑,抗生素,解熱鎮(zhèn)痛藥，抗癌藥，睪酮類激素及口服避孕藥為最常見的原因。臨床上常習(xí)慣將藥物性肝損害分為中毒性(化學(xué)性)和免疫性(有個(gè)體特異性)肝損害.l 中毒性(化學(xué)性)：藥物或其代謝產(chǎn)物直接對(duì)肝臟損害,常與 劑量有關(guān)。l 免疫性：藥物作為半抗原造成過敏反應(yīng)所致,常與藥物劑量無關(guān)。2021/3/103化學(xué)性肝損害l 自由基或親電子基的直接損傷：破壞細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜的結(jié)構(gòu)，消耗抗氧化物質(zhì)，Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡。使肝細(xì)胞凋亡或壞死。l 酶誘導(dǎo)或酶抑制作用：

2、間接作用。 酶誘導(dǎo)作用：如利福平誘導(dǎo)藥酶，使異煙肼代謝為乙煙肼，增加肝臟毒性。 酶抑制作用：如H2-受體拮抗劑中的西咪替丁,可以與P450結(jié)合,從而抑制P450介導(dǎo)其它藥物代謝,降低多種藥物的清除率，導(dǎo)致對(duì)肝臟的持續(xù)毒性。2021/3/104保肝藥物分類v降酶為主 v退黃為主v改善肝細(xì)胞代謝(解毒) v促肝細(xì)胞再生2021/3/105一、降肝酶類藥物五味子制劑：聯(lián)苯雙酯、健肝寧、肝加欣、百賽諾。p 聯(lián)苯雙酯l 作用機(jī)制：是合成的五味子丙素的一種中間產(chǎn)物，有降低肝細(xì)胞膜對(duì)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的滲出及提高肝臟解毒的功能。l 應(yīng)用：臨床上近期降酶效果約90，且多在4周內(nèi)降至正常，但對(duì)降血清門冬

3、氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）無效，多用于慢性肝炎輕度或無黃疸的慢性肝炎，對(duì)有黃疸的慢性肝炎或活動(dòng)性肝硬化的病人要慎用。l 用法：注意反跳作用。聯(lián)苯比酯口服，每次510粒，每天3次，連用3個(gè)月，或ALT降至正常后須繼續(xù)服藥23個(gè)月，再逐漸減量。不良反應(yīng)少見。2021/3/1062.甘草酸制劑 l 常用品種： 復(fù)方甘草甜素(美能)：體甘草酸、半胱/蛋氨酸、甘氨酸，40ml 靜點(diǎn) qd 最大劑量不超過120mgl 甘草酸二胺(甘利欣)：150mg 靜點(diǎn)qd，口服 150mg(3#) tid 甘草酸單銨 (強(qiáng)力寧)：體甘草酸、半胱氨酸、甘氨酸；80-160mg 靜點(diǎn) qd 其他：苷力康等。2021/3/1

4、07p 強(qiáng)力寧：主要成分為0.7甘草酸（甘草甜素）、0.9半胱氨酸和2甘氨酸。l 機(jī)制：強(qiáng)力寧具有類腎上腺皮質(zhì)激素作用，但無激素副作用；能利膽、解毒、抑制體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和過氧化脂質(zhì)的形成，具有降黃疸和氨基轉(zhuǎn)移酶的作用。l 應(yīng)用：治療急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎。l 副作用：“假醛固酮樣作用”。長時(shí)間或大劑量使用浮腫、高鈉血癥和低鉀血癥，最終導(dǎo)致高血壓。2021/3/108二、降膽紅素類藥物1. 苯巴比妥(魯米那)l 機(jī)理酶誘導(dǎo)作用：可誘導(dǎo)肝微粒體葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，促進(jìn)膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合，使血漿內(nèi)膽紅素濃度降低。l 適應(yīng)癥：肝內(nèi)膽汁淤積，葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性低下(Gilbert 綜合征、肝

5、炎后高膽紅素血癥等)，新生兒核黃疸。l 注意：嚴(yán)重肝功能損傷時(shí)禁用。l 用法：常用30-60mg tid，Max 500mg。 總療程4-8W。2021/3/1092. 腺苷蛋氨酸(思美泰) ：l 機(jī)制：內(nèi)源性氨基酸，主要由肝臟S-腺苷甲硫氨酸合成酶催化底物蛋氨酸和ATP而合成。它作為甲基供體和生理性巰基化合物的前體參與體內(nèi)許多重要生化反應(yīng)。它可通過質(zhì)膜磷脂和蛋白質(zhì)的甲基化影響其流動(dòng)性和微粘性，通過轉(zhuǎn)硫基化增加肝內(nèi)谷胱甘肽、硫酸根及牛磺酸水平，增加半胱氨酸和輔酶A等的合成。因而在維持肝細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能完整性方面起關(guān)鍵作用。l 適應(yīng)癥：特異性治療肝內(nèi)膽汁淤積。l 用法： 500-1000mg

6、/日 靜點(diǎn)，或500mg im/iv bid2021/3/10103. 門冬氨酸鉀鎂l 品種：潘南金、天甲美、益樂l 機(jī)理： 門冬氨酸結(jié)合氨成門冬酰胺，生成尿素。 鉀鎂借門冬氨酸膜親和性進(jìn)入細(xì)胞，參與三羧酸、鳥氨酸循環(huán)。l 應(yīng)用：黃疸型肝炎、肝性腦病。l 注意：鉀含量，腎衰慎用。l 用法：20-40ml 入 500ml液體中慢滴。2021/3/10114. 熊去氧膽酸(優(yōu)思弗)l 機(jī)理： 促進(jìn)膽汁分泌，增加膽固醇在膽汁中的溶解度，防止膽固醇結(jié)石的形成。 拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒性作用。 免疫調(diào)節(jié)作用：抑制肝細(xì)胞膜MHC-1的過度表達(dá)；長期服用減少細(xì)胞毒性T細(xì)胞對(duì)自身組織的損害。 其他：穩(wěn)定肝細(xì)胞

7、膜，調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體的功能，清除自由基和抗氧化；抑制細(xì)胞凋亡和炎癥等作用。2021/3/1012l 應(yīng)用： 膽 汁 淤 積 性 肝 病 及 慢 性 肝 病 伴 肝 內(nèi) 膽 汁 淤 積（PSC/PBC) 預(yù)防藥物性結(jié)石形成 不宜手術(shù)的膽固醇型膽結(jié)石 脂肪?。ɑ啬c切除后） 用法：250mg/膠囊(優(yōu)思弗) 10 mg/（kg.d）2021/3/1013其他中成藥l 機(jī)理：清熱利膽、疏肝退黃(用于陽黃，濕熱黃疸)v 針劑 茵梔黃(茵陳、梔子、黃芩、金銀花)20-60ml 靜點(diǎn) qd 苦黃(苦參、大黃) 巖連黃 舒肝寧(茵梔黃、靈芝) 麝香注射液(麝香、郁金、冰片、薄荷腦等)l 注意：常用于急黃肝。

8、注意胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)。2021/3/1014三、改善肝細(xì)胞代謝及解毒1. 還原性谷胱甘肽l 品種：泰特、阿拓莫蘭、古拉定、凱西萊(含活性巰基的甘氨酸衍生物)。l 主要機(jī)制：v 清除氧自由基，對(duì)抗吞噬細(xì)胞引起的急性肝損傷，抑制Kupffer細(xì)胞合成過多的細(xì)胞因子。v 加強(qiáng)肝細(xì)胞解毒功能v 預(yù)防肝纖維化v對(duì)抗內(nèi)毒素引起的肝細(xì)胞損傷2021/3/1015l 應(yīng)用： 盡早保護(hù)未受損的肝細(xì)胞 足量對(duì)應(yīng)于強(qiáng)烈的氧化損傷 多次持續(xù)發(fā)揮藥效l適應(yīng)癥：急慢性肝細(xì)胞損傷：病毒性肝炎、藥物性肝病、酒精性肝病、免疫性肝病等肝纖維化肝細(xì)胞癌變l用法：600mg iv qd 2021/3/10162. 多烯磷脂酰膽堿

9、（易善復(fù)）l 機(jī)制：多烯磷脂酰膽堿為必需磷脂促進(jìn)肝細(xì)胞膜再生，協(xié)調(diào)磷脂和細(xì)胞膜組織功能，促進(jìn)肝臟的脂肪代謝/合成蛋白質(zhì)/解毒功能恢復(fù)。l 應(yīng)用：脂肪肝，肝硬化，中毒性肝病，急慢性肝炎。l 用法：465mg/天，入5%或10%GS，緩慢靜滴2021/3/10173. 天冬氨酸鳥氨酸（雅博思）l 作用機(jī)制： 鳥氨酸：參與肝細(xì)胞鳥氨酸循環(huán)，使血氨生成尿素，排出體外。 天冬氨酸：參與三羧循環(huán)及核酸的合成，提供能量代謝的中間產(chǎn)物，增強(qiáng)肝臟供能。 l 適用：急、慢性肝病（各型肝炎、肝硬化、脂肪肝及肝炎后綜合征）引起的血氨升高及肝性腦病。l 注意點(diǎn)腎衰慎用2021/3/10184. 其他制劑：l 葡萄糖醛酸

10、內(nèi)酯(肝泰樂)：降低肝淀粉酶的活性，使肝糖原增加，脂肪貯量減少，有解毒作用。適用：急慢性肝炎、肝硬化；食物或藥物中毒。l 維生素類：E (抗氧化)，B、C(解毒)，水溶性Vit(V佳林、水樂維他) ，K(參與凝血酶原合成，促進(jìn)凝血因子合成)2021/3/1019四、促肝細(xì)胞再生四、促肝細(xì)胞再生1. 肝細(xì)胞生長素：(乳豬)、(小牛)、l 機(jī)制：刺激肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)再生，對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷有較好的保護(hù)作用，能降低血清ALT水平。l 適用：重型肝炎（病毒性肝炎、肝衰竭早期或中期）、慢性肝炎活動(dòng)期、肝硬化的輔助治療。l 用法：100150mg tid;2040mg im bid; 801

11、20mg 入10%GS， ivdrip qd 。2021/3/10202. 肝病氨基酸制劑：常用品種肝安。l 機(jī)制： 合成肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白、代謝酶：有助肝再生修復(fù) 合成的白蛋白半衰期長：體現(xiàn)更好生理效應(yīng) 合成其他功能蛋白：抗感染、凝血等2021/3/1021l 禁忌： 嚴(yán)重腎功能不全 非肝功能障礙所致的氨基酸代謝異常l 注意： 過量：尿素排出、血氨 過快：惡心、心悸、胸悶 長期：低鈣(因磷酸鹽)且補(bǔ)鈣無效2021/3/1022藥物選擇時(shí)的注意點(diǎn)不宜過于強(qiáng)調(diào)某一藥物的療效高價(jià)者未必高效、新藥未必優(yōu)于老藥個(gè)體化原則及不同病程階段的選擇聯(lián)合用藥及合理應(yīng)用重視藥物的體內(nèi)相互作用及不良反應(yīng)聯(lián)合用藥種類不良反應(yīng)發(fā)生率(%)0-5種3.56-10種1010-15種2816-2