革蘭陰性桿菌感染和抗生素應(yīng)用策略

1、細菌感染動態(tài)和致病菌變遷細菌感染動態(tài)和致病菌變遷 l革蘭陽性球菌感染有所增長 葡萄球菌仍占優(yōu)勢 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）增多 肺炎球菌呈現(xiàn)耐藥 腸球菌呈現(xiàn)增長勢頭 l革蘭陰性桿菌感染雖有所減少，卻仍然占據(jù)優(yōu)勢 大腸桿菌仍占優(yōu)勢 銅綠假單胞菌感染的防治依然棘手，菌血癥死 亡率居首位 腸桿菌有所增長，耐藥趨勢日顯加重醫(yī)院感染問題醫(yī)院感染問題 l耐藥致病菌感染增多，導(dǎo)致醫(yī)院感染日趨嚴(yán)重 l多發(fā)生在重危傷病員集中和難治性感染增多的部門 多見于教學(xué)醫(yī)院等大醫(yī)院 集中發(fā)生在重癥監(jiān)護病房和燒傷中心 l耐藥致病菌呈現(xiàn)擴散趨勢 從重癥監(jiān)護病房和燒傷中心向各臨床科病房 從住院區(qū)向門診區(qū) 從醫(yī)院向社區(qū)

2、新動向：從社區(qū)返回醫(yī)院醫(yī)院感染流行醫(yī)院感染流行 l耐藥致病菌高度增長 因長期集中單一使用某種抗生素引起 最早發(fā)生于六十年代，多從燒傷科引發(fā) 最近發(fā)生于上世紀(jì)九十年代，從重癥監(jiān)護病房和燒傷中心引發(fā)對第三代頭孢菌素耐藥的致病菌增長所致 l耐藥致病菌感染已經(jīng)或有可能形成流行之勢 一旦發(fā)生流行，難以有效控制，死亡率會很高，后果十分嚴(yán)重醫(yī)院感染的處理醫(yī)院感染的處理 l原則 及時發(fā)現(xiàn)，制止發(fā)展，全面控制，擺脫困境 l方法 采取行政措施停止使用耐藥的抗生素 加強抗生素合理應(yīng)用的引導(dǎo) 組織策略性換藥 治療重癥感染病人，疏散重癥感染患者， 關(guān)閉重癥監(jiān)護病房，甚至醫(yī)院停止診療 治療和處理帶菌者，組織有關(guān)病人出院，

3、 安排工作人員換崗 嚴(yán)格消毒隔離制度 預(yù)防醫(yī)院感染的辦法預(yù)防醫(yī)院感染的辦法 l加強醫(yī)院感染監(jiān)控管理 定期組織流行病學(xué)調(diào)查，公布致病菌藥敏檢測結(jié)果，指導(dǎo)臨床 組織開展學(xué)術(shù)活動，宣傳抗感染學(xué)術(shù)動態(tài) 加強合理使用抗生素的宣傳教育 l加強抗生素臨床應(yīng)用的管理 控制抗生素使用權(quán)限 檢查醫(yī)療檔案，評估抗生素使用情況 考核抗感染防治水平 抗生素的發(fā)展抗生素的發(fā)展 l半個多世紀(jì)的發(fā)展史，展現(xiàn)輝煌業(yè)績 感染性疾病的防治發(fā)生巨大變化 感染性疾病和并發(fā)癥的療效明顯提高 對外科手術(shù)感染提供防治手段 為發(fā)展高難度外科手術(shù)（人工組織植入、器官移植）提供保障 為重癥和免疫機能低下的傷病員的救治提供保障 l成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)重大發(fā)

4、展和貢獻之一 l當(dāng)前發(fā)展勢頭最好和應(yīng)用最多的是內(nèi)酰胺類抗生素-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 （一一） l 青霉素類 青霉素G 半合成青霉素 耐青霉素酶：二甲氧苯青霉素、氯唑青霉素、 乙氧萘青霉素、氯唑青霉素、雙氯青霉素 廣譜：氨芐青霉素、羧芐青霉素、哌拉西林、 替卡西林 復(fù)合：阿莫西林+克拉維酸、替卡西林+克拉維酸、 氨芐西林+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素（二二） l頭孢菌素類頭孢哌酮+舒巴坦、 第一代 頭孢氨芐、頭孢唑林、頭孢拉定 第二代 頭孢呋辛 第三代 頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定 第四代 頭孢吡肟 復(fù)方：頭孢哌酮+舒巴坦 -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素（三三

5、） l非典型-內(nèi)酰胺類 頭霉素類 頭孢西丁 碳青霉烯類 亞胺培南、美洛培南、帕尼培南 單酰胺菌素（單環(huán)類） 氨曲南 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸、蘇巴坦、他唑巴坦抗生素發(fā)展概貌抗生素發(fā)展概貌 l形勢 研制開發(fā)迅速，新品種不斷更新?lián)Q代 l形式 品種：從單一發(fā)展到多種，并組成諸多家族 抗菌活性：從低到高 抗菌譜：從窄到廣 穩(wěn)定性：從低到高 誘導(dǎo)性：從高到低 從抗菌劑到酶抑制劑 從單劑到復(fù)方合劑抗生素發(fā)展中呈現(xiàn)的問題抗生素發(fā)展中呈現(xiàn)的問題 l來源 天然來源枯竭 人工合成：成本高，周期長 l難度 經(jīng)藥代動力學(xué)、抗菌活性和毒副作用篩選、 報批、審查、通過 l耐藥 天然耐藥機制與獲得耐藥機制 發(fā)生較快（基因

6、突變、質(zhì)粒傳播） 濫用藥物、交叉感染、醫(yī)院感染 l致病菌變遷抗生素濫用問題抗生素濫用問題 l濫用抗生素成為世界通病 l形成濫用抗生素的諸多因素 臨床微生物學(xué)診斷不明、用抗生素治療目的不明、 防治用抗生素缺乏指征、所用抗生素作用不明確、 對藥代動力學(xué)了解不深、缺乏防范毒副作用方法、 用藥劑量給藥途徑不當(dāng)、用藥時機給藥間隔欠妥 l消極和盲目預(yù)防居濫用抗生素之首 l憑借狹隘經(jīng)驗主觀臆斷 l其他因素抗生素臨床應(yīng)用面臨嚴(yán)峻形式抗生素臨床應(yīng)用面臨嚴(yán)峻形式 l濫用抗生素的問題屢禁不止 l耐藥問題發(fā)展迅速，醫(yī)院感染難以控制 l新抗生素研制開發(fā)滯后 新抗生素進入臨床已經(jīng)落后于已用抗生素發(fā)生耐藥的速度 l一般輪番

7、使用抗生素，效果并不明顯 l抗生素發(fā)展已經(jīng)進入后時期致病菌對第三代頭孢菌素致病菌對第三代頭孢菌素耐藥機制耐藥機制 l產(chǎn)生能夠水解抗生素的內(nèi)酰胺酶 占耐藥機制的80% l改變細菌外膜的通透性，阻止抗生素通過 占耐藥機制的12% l改變抗生素結(jié)合的PBPs靶位點，無法發(fā)揮殺菌作用 占耐藥機制的8%臨床主要關(guān)注臨床主要關(guān)注-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 l 超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs） l 高產(chǎn)頭孢菌素酶（AmpC酶） l 碳青霉烯類酶（金屬酶及2f組-內(nèi)酰胺酶）-內(nèi)酰胺酶的分子結(jié)構(gòu)分類內(nèi)酰胺酶的分子結(jié)構(gòu)分類 l絲氨酸酶 A類酶（質(zhì)粒介導(dǎo)） C類酶（染色體介導(dǎo)） D類酶（與C類酶相同，但質(zhì)粒介導(dǎo)） l金屬酶

8、B類酶（染色體介導(dǎo)） 超廣譜超廣譜內(nèi)酰胺酶（內(nèi)酰胺酶（ESBLs） l由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be類-內(nèi)酰胺酶 l能水解青霉素類、頭孢菌素類（第一、二、三代）、 單酰胺菌素類 l能被-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制 l主要產(chǎn)生菌為肺炎克雷伯桿菌和艾希大腸桿菌 l產(chǎn)ESBLs細菌是醫(yī)院感染主要致病菌 ESBLs的控制的控制 l減少和控制使用第三代頭孢菌素 l增加使用含-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合抗生素 l增加使用碳青霉烯類抗生素 l增加使用第四代頭孢菌素頭孢菌素酶（頭孢菌素酶（AmpC酶）酶） l由染色體介導(dǎo) l大部分腸桿菌科細菌產(chǎn)生 弗勞地枸櫞酸桿菌、摩根變形桿菌、 普魯菲登菌屬 l通常表達水平低 l為誘導(dǎo)酶 在有-內(nèi)

9、酰胺抗生素誘導(dǎo)劑存在， 會增多產(chǎn)酶 碳青霉烯類酶碳青霉烯類酶 lA類酶（2f類酶） 不被EDTA和舒巴坦抑制 IMI-1、NmcA能被克拉維酸抑制 Sem-1不能被克拉維酸抑制 能水解氨曲南 l金屬酶 能水解所有的-內(nèi)酰胺類抗生素 水解氨曲南的能力較弱 能被EDTA、巰基丙酸抑制 WHO呼吁和學(xué)術(shù)界倡導(dǎo)呼吁和學(xué)術(shù)界倡導(dǎo) l加強新抗生素的研制和開發(fā)力度 l繼續(xù)發(fā)揮老抗生素的防治作用 l提倡合理使用抗生素 有診斷依據(jù)的科學(xué)用藥 按照流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果經(jīng)驗用藥 單一用藥，不排除必要時的聯(lián)合用藥 使用窄譜和抗菌活性強的藥物 廣開學(xué)術(shù)交流，合理引導(dǎo) 控制高檔抗生素的應(yīng)用 l加強消毒隔離制度抗生素用藥指征抗

10、生素用藥指征 l定位 屬于治療性用藥 旨在消滅和控制病原菌， 具有主動治療意義和作用的預(yù)防性用藥 l目的 針對感染性疾病和感染性并發(fā)癥 包括具有明確致病菌入侵和引發(fā)感染的病情或治療時機 l指征 臨床和微生物學(xué)診斷結(jié)果為依據(jù) 致病菌定植、全身和局部免疫機能減低、構(gòu)成感染入侵的前提 有可能促使感染擴散和致病菌入侵的手術(shù)或操作盲目預(yù)防盲目預(yù)防 l主觀臆斷 屬于盲目推測，主觀設(shè)置前提， 貌似積極預(yù)防，實為消極盲動 l缺乏指征 缺乏以臨床和檢測為依據(jù)的診斷，屬于主觀推測口號積極，行動過左、追求放心、實屬濫用、有害無效 l片面誤導(dǎo)片面觀點，主觀結(jié)論，錯誤引導(dǎo)，形成流弊，禍害非淺 l釀成后果 病家增加肉體痛

11、苦，經(jīng)濟負擔(dān)，毒副作用，二重感染 醫(yī)院增加工作負擔(dān)，治療難度，醫(yī)院感染，管理問題 社會增添物資消耗，醫(yī)保負擔(dān) 重點部門和問題重點部門和問題 l手術(shù)科室 過高提升保險系數(shù)，圍手術(shù)期常規(guī)使用抗生素 l盲目預(yù)防 圍術(shù)期用藥混亂，術(shù)前用得過早，術(shù)后持久不停 該追加的劑量未能保證 劑量過大，聯(lián)合過寬，毒性藥物聯(lián)合 用藥檔次提升過快 臨床難點，以特定動物實驗為依據(jù)，形成臨床誤導(dǎo) l危害程度 構(gòu)成抗生素濫用的首位原因，不良后果嚴(yán)重 呼吁和推動改進力度不大，問題持續(xù)存在，提請注意謀求解決致病菌耐藥問題的辦法謀求解決致病菌耐藥問題的辦法 l研制開發(fā)新藥 投入總效益的20%，人工合成周期十年，品種篩選千里挑一 l

12、繼續(xù)發(fā)揮老抗生素的作用 繼續(xù)使用仍然敏感的老抗生素 l恢復(fù)耐藥抗生素的敏感度 停藥三周初見成效，持續(xù)半年恢復(fù)，保持一年大部恢復(fù) 加強醫(yī)院監(jiān)控管理加強醫(yī)院監(jiān)控管理 l流行病學(xué)調(diào)查 定期組織開展流行病學(xué)調(diào)查，公布致病菌耐藥檢測的動態(tài)， 提示致病菌發(fā)生變遷的動向，提示供參考的藥敏檢測結(jié)果 l加強宣傳教育 組織學(xué)術(shù)會議，舉辦學(xué)術(shù)講座，加強專業(yè)培訓(xùn)， 普及相關(guān)知識，宣傳新的理論，推廣新的方法 l督促檢查落實 檢查抗生素臨床應(yīng)用中問題，嚴(yán)格考核抗感染治療的水平 強化貫徹落實消毒隔離制度，調(diào)查和治療耐藥菌株帶菌者 杜絕醫(yī)院感染的發(fā)生和流行提倡合理使用抗生素提倡合理使用抗生素 l按照循證醫(yī)學(xué)要求 實行科學(xué)用藥

13、，結(jié)合臨床經(jīng)驗，考慮個體需要 l爭取科學(xué)用藥 重視標(biāo)本采集，檢測有關(guān)指標(biāo)，掌握耐藥情況，了解藥敏結(jié)果 l規(guī)范經(jīng)驗用藥 必須以流行病學(xué)調(diào)查為基礎(chǔ)，有當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)調(diào)查為參考 以本單位檢測結(jié)果作為依據(jù)， l臨床思維和實際 從傷病員臨床實際情況出發(fā)，科學(xué)用藥和經(jīng)驗用藥相結(jié)合 臨床實際先從經(jīng)驗用藥開始，繼而根據(jù)流行病學(xué)調(diào)整用藥提倡合理使用抗生素提倡合理使用抗生素 l計劃用藥 劃分一線和二線藥物，計劃使用 不排除在一定條件下，將二線藥物一次到位 l具體步驟 首先按經(jīng)驗用藥選用抗菌力強的廣譜抗生素 主張單一用藥和必要時的聯(lián)合用藥 繼而按微生物學(xué)檢測結(jié)果，換用針對性強的窄譜抗生素提倡合理應(yīng)用抗生素提倡合理應(yīng)用

14、抗生素 l注意事項 不得持久單一選用抗生素 一般不得將二線藥物一次到位 藥物敏感度低于70%者不得用于經(jīng)驗用藥 注意毒副作用，用藥劑量，給藥途徑，用藥間隔 不得將耳腎毒性抗生素聯(lián)合應(yīng)用 以選用高穩(wěn)定性、低誘導(dǎo)性、和低毒性抗生素為宜 首先用于全身給藥，其次控制局部用藥 禁止抗生素作外用-內(nèi)酰胺酶的耐藥問題內(nèi)酰胺酶的耐藥問題 l分類 -內(nèi)酰胺酶：現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)300余種 超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBL） Bush I型ESBL，即Amp C酶或頭孢菌素酶 超ESBLs ESBL和AmpC l對策 研制開發(fā)新的-內(nèi)酰胺類抗生素 發(fā)展-內(nèi)酰胺酶抑制劑 使用-內(nèi)酰胺類抗生素和-內(nèi)酰胺酶抑制劑 復(fù)方合劑 使用對ES

15、BLs和AmpC高度穩(wěn)定的抗生素產(chǎn)生不同產(chǎn)生不同-內(nèi)酰胺酶致病菌的治療用藥內(nèi)酰胺酶致病菌的治療用藥 l產(chǎn)ESBLs 碳青霉烯類、復(fù)合制劑、頭霉素類 第四代頭孢菌素 lAmpC 第四代頭孢菌素、碳青霉烯類 l產(chǎn)碳青霉烯類酶 金屬酶：避開-內(nèi)酰胺類抗生素 A類酶（2f酶）：選用相應(yīng)的抑制劑或復(fù)合抗生素 抗生素臨床應(yīng)用的策略抗生素臨床應(yīng)用的策略 l升階提療法 在經(jīng)驗用藥中，主張逐步提升臨床應(yīng)用抗生素品位和檔次 l降階梯療法 在經(jīng)驗用藥中，主張首先將高品位和擋次的抗生素一次用到位 繼而，根據(jù)微生物學(xué)檢測結(jié)果選用敏感抗生素 l策略性換藥 停用耐藥的第三代頭孢菌素， 改用高抗菌活性、高穩(wěn)定性、低誘導(dǎo)性的廣

16、譜抗生素 升階梯療法升階梯療法 l形成 隨抗生素發(fā)展過程自然形成 l提升經(jīng)歷 由老藥到新藥，從窄譜到廣譜，由抵抗菌活性到高抗菌活性， 從低穩(wěn)定性到高穩(wěn)定性，由低價格到高價格 l成因 習(xí)慣邏輯思維，掌握知識落后，承受能力不足，醫(yī)療保險控制， 用藥時留一手，舍不得使用高檔抗生素 l影響 抗感染治療戰(zhàn)略思考，抗生素使用戰(zhàn)術(shù)，失去最佳用藥時機， 后果無法彌補，喪失救治機會降階梯療法降階梯療法 l成因 糾正升階提療法的不良后果 l前提 重癥監(jiān)護病房危重病員，慢性消耗性疾病，長期使用廣譜抗生素， 惡性腫瘤接受放療和化療，器官移植接受免疫治療，長期使用激素， 免疫機能低下人群 l用藥 碳青霉烯類抗生素 亞胺

17、培南（泰能）、美洛培南（美平）、帕尼培南 l影響 （克倍寧） 廣譜抗菌一次到位，不留一手，把握關(guān)鍵時刻，贏得救治時機 策略性換藥策略性換藥 l成因 第三代頭孢菌素嚴(yán)重耐藥 l形勢 醫(yī)院感染陷入困境 l目的 選擇替代第三代頭孢菌素的廣譜抗生素 控制耐藥致病菌引起的感染 擺脫面對醫(yī)院感染所處困境 策略性換藥策略性換藥 l選藥要求 要求具有寬廣抗菌譜的優(yōu)勢，應(yīng)有較強的抗菌活性強， 對ESBLs和AmpC高穩(wěn)定性，對產(chǎn)酶具有較低誘導(dǎo)性 l選藥對象 碳青霉烯類抗生素 亞胺培南（泰能） 美洛培南（美平） 帕尼培南（克倍寧） 第四代頭孢菌素 頭孢吡肟（馬斯平）策略性換藥策略性換藥 l選藥對象條件比較 碳青霉

18、烯類抗生素 具有抗菌譜廣的突出優(yōu)勢，還擁有比較強的抗菌活性， 對ESBLs都有較好穩(wěn)定性，對AmpC的穩(wěn)定性也較好，問題是容易引起二重感染，易誘導(dǎo)銅綠假單胞菌耐藥 第四代頭孢菌素 抗菌譜和抗菌活性均較好，基本近似第三代頭孢菌素，對ESBLs大部穩(wěn)定性較好，對AmpC具有較好穩(wěn)定性 l權(quán)衡優(yōu)缺點 在抗菌譜和酶的穩(wěn)定性方面 碳青霉烯類抗生素優(yōu)于第四代頭孢菌素 在菌群失調(diào)和誘導(dǎo)耐藥方面 第四代頭孢菌素優(yōu)于碳青霉烯類抗生素抗生素臨床應(yīng)用的原則性和靈活性抗生素臨床應(yīng)用的原則性和靈活性 l原則性 按照規(guī)律辦事，遵守臨床合理使用抗生素的基本原則 屬于普遍規(guī)律，必須認真對待 忽略意味著無章無法，屬于濫用抗生素

19、 l靈活性 重個體化處理，靈活掌握和應(yīng)用抗生素臨床應(yīng)用策略 屬于特殊規(guī)律，必須嚴(yán)格掌握前提要求和所限定條件 不顧前提或肆意夸大，使特殊變?yōu)橐话悖瑢崒僬`導(dǎo)， 同樣會導(dǎo)致濫用抗生素循證醫(yī)學(xué)、臨床思維、原則規(guī)范循證醫(yī)學(xué)、臨床思維、原則規(guī)范 l循證醫(yī)學(xué) 循證醫(yī)學(xué)問世宣告經(jīng)驗治療時代的結(jié)束 提示醫(yī)學(xué)科學(xué)的醫(yī)療教學(xué)研應(yīng)走科學(xué)規(guī)范的道路 宣告臨床醫(yī)學(xué)從經(jīng)驗治療階段邁入科學(xué)治療階段 l臨床思維 尊重科學(xué)依據(jù)，結(jié)合臨床經(jīng)驗，針對個體治療 防止片面科研結(jié)論的誤導(dǎo)和狹隘經(jīng)驗與其他因素的影響 針對病情需要考慮和處理問題 l抗生素 屬于治療性的藥物，指征應(yīng)是用藥前提，臨床屬于首要前提， 科研結(jié)論需防誤導(dǎo)，經(jīng)驗遵循流行病

20、學(xué)，臨床流行病學(xué)并重 結(jié)論符合病情發(fā)展，處理有益病人利益，行醫(yī)符合醫(yī)德規(guī)范 針對耐藥致病菌的選藥對象針對耐藥致病菌的選藥對象 lESBLs 大部對亞氨培南敏感，而對含酶抑制劑復(fù)方合劑部分敏感 lAmpC 碳青霉烯類抗生素、第四代頭孢菌素 l對三種以上結(jié)構(gòu)完全不同的抗生素耐藥，屬于多重耐藥菌 主要耐藥機制為泵出 建議聯(lián)合用藥 l嗜麥芽窄食單胞菌 替 卡 西 林 + 克 拉 維 酸 、 環(huán) 丙 沙 星 、TMP/SMZ謝謝 謝謝 醫(yī)院感染的處理醫(yī)院感染的處理 l原則 及時發(fā)現(xiàn)，制止發(fā)展，全面控制，擺脫困境 l方法 采取行政措施停止使用耐藥的抗生素 加強抗生素合理應(yīng)用的引導(dǎo) 組織策略性換藥 治療重癥

21、感染病人，疏散重癥感染患者， 關(guān)閉重癥監(jiān)護病房，甚至醫(yī)院停止診療 治療和處理帶菌者，組織有關(guān)病人出院， 安排工作人員換崗 嚴(yán)格消毒隔離制度 抗生素的發(fā)展抗生素的發(fā)展 l半個多世紀(jì)的發(fā)展史，展現(xiàn)輝煌業(yè)績 感染性疾病的防治發(fā)生巨大變化 感染性疾病和并發(fā)癥的療效明顯提高 對外科手術(shù)感染提供防治手段 為發(fā)展高難度外科手術(shù)（人工組織植入、器官移植）提供保障 為重癥和免疫機能低下的傷病員的救治提供保障 l成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)重大發(fā)展和貢獻之一 l當(dāng)前發(fā)展勢頭最好和應(yīng)用最多的是內(nèi)酰胺類抗生素重點部門和問題重點部門和問題 l手術(shù)科室 過高提升保險系數(shù)，圍手術(shù)期常規(guī)使用抗生素 l盲目預(yù)防 圍術(shù)期用藥混亂，術(shù)前用得過早，術(shù)后持久不停 該追加的劑量未能保證 劑量過大，聯(lián)合過寬，毒性藥物聯(lián)合 用藥檔