老高血壓治療

1、足劑量培哚普利的足劑量培哚普利的降壓治療降壓治療與高血壓患者的心與高血壓患者的心血管保護血管保護主要內(nèi)容主要內(nèi)容 大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位 培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍 培哚普利8mg是心血管保護的循證劑量 培哚普利8mg安全性好循環(huán)循環(huán)RAS血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素血管緊張素血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶轉(zhuǎn)換酶血管緊張素血管緊張素小動脈平滑小動脈平滑肌收縮肌收縮交感神經(jīng)交感神經(jīng)沖動發(fā)送沖動發(fā)送醛固酮醛固酮分分 泌泌外周阻力外周阻力鈉水潴留鈉水潴留高血壓高血壓高血壓與腎素高血壓與腎素-血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（醛固酮系統(tǒng)（RAAS）ReninAng IAngio

2、tensinogenAng IIBiological effectsACE ARBsACEIsDRIs AT1 ReceptorFeedback Loop-BB- BB利尿劑利尿劑RAAS抑制劑的分類與作用機制抑制劑的分類與作用機制常用常用RAAS阻斷劑劑量范圍阻斷劑劑量范圍 ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑。常用常用RAASRAAS阻斷劑劑量范圍阻斷劑劑量范圍常用常用ACEI ACEI 每日劑量每日劑量常用常用ARB ARB 每日劑量每日劑量卡托普利75300 mg 氯沙坦 25100 mg 依那普利1040 mg纈沙坦 80320 mg福辛普利1040 mg厄

3、貝沙坦 75300 mg賴諾普利1040 mg 替米沙坦 2080 mg培哚普利416 mg 奧美沙坦 2040 mg喹那普利1040 mg 坎地沙坦832 mg雷米普利 520 mg 伊貝沙坦 400800 mg貝那普利1040 mgSECURE研究證實: 應(yīng)用ACEI的靶劑量可進一步降低頸動脈中層內(nèi)膜厚度，降低心血管事件風(fēng)險Effect of Ramipril Was Significant After Adjustment for BP and Hx Hypertension共入組360例伴蛋白尿或慢性腎功能不全的非糖尿病患者隨機接受常規(guī)劑量貝納普利10mg/d或滴定至最適劑量（平均20

4、mg/d，10-40mg/d），或者常規(guī)劑量氯沙坦50mg/d或滴定至最適劑量（平均100mg/d，50-200mg/d）治療，平均隨訪3.7年ROAD研究：循證劑量顯著提高臨床預(yù)后Fan Fan Hou, et al. J Am Soc Nephrol 18: 18891898, 2007最適劑量治療組更顯著降低腎臟主要終點主要終點：血肌酐加倍、ERSD或死亡10mg/d 20mg/d50mg/d100mg/dBenazaprilLosartan首要終點事件發(fā)生率- 51%P=0.028- 53%P=0.022為什么大劑量RAAS抑制劑可以更多的降低心血管事件風(fēng)險危險因素高血壓糖尿病組織損傷

5、(冠心病等)重構(gòu)終末期病變死亡Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.血管緊張素 IIAng II在心血管事件鏈中的影響在心血管事件鏈中的影響血管功能障礙血管病變靶器官功能異常(心衰、腎衰)氧化應(yīng)激/內(nèi)皮功能障礙 靶器官損害血壓升高 冠狀動脈血栓冠狀動脈血栓心肌缺血心肌缺血冠狀動脈疾病冠狀動脈疾病動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮功能紊亂心肌梗死心肌梗死心律失常和心律失常和心肌損傷心肌損傷心臟重構(gòu)心臟重構(gòu)心室擴張心室擴張充血性心力衰竭充血性心力衰竭終末期心臟病終末期心臟病危險因素危險因素:高血壓高血壓血脂異常血脂異常胰島素抵

6、抗胰島素抵抗吸煙吸煙From Circulation 2006;114:2850-70.ACEI大劑量的大劑量的RAAS抑制劑阻斷心血管事件鏈更全面抑制劑阻斷心血管事件鏈更全面ACEI同時作用于同時作用于RAS系統(tǒng)和緩激肽系統(tǒng)系統(tǒng)和緩激肽系統(tǒng)激肽原激肽原激肽釋放酶激肽釋放酶緩激肽緩激肽(BK)BK B B2 2 受體受體 血管舒張血管舒張一氧化氮一氧化氮前列腺素前列腺素EDHFtPA無活性肽無活性肽血管緊張素原血管緊張素原腎素腎素血管緊張素血管緊張素 I IAng IIAT1 受體受體血管收縮血管收縮增殖增殖基質(zhì)形成基質(zhì)形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管擴張血管擴張抗增殖抗增殖凋亡凋亡？血管完整性血

7、管完整性PAI-1PAI-1AT2受體受體AT3受體受體AT4受體受體肽鏈內(nèi)切酶肽鏈內(nèi)切酶血管舒張血管舒張抗增殖抗增殖無活性肽無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7) 受體受體ACEACEI激肽酶激肽酶II=ACEII=ACEACEIACEI具有最廣泛的強適應(yīng)證具有最廣泛的強適應(yīng)證（JNC 7）利尿劑利尿劑 -阻滯劑阻滯劑ACE抑制劑抑制劑ARB鈣拮抗劑鈣拮抗劑醛固酮拮抗劑醛固酮拮抗劑心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危冠心病高危糖尿病糖尿病 慢性腎病慢性腎病預(yù)防再發(fā)中風(fēng)預(yù)防再發(fā)中風(fēng)The JNC 7 Report. JAMA 2003, 289(19):2560-2572Hyper

8、tension 2003, 42(6):1206-1252英國指南推薦：英國指南推薦：年輕高血壓患者應(yīng)首選年輕高血壓患者應(yīng)首選ACEI年輕高血壓患者（小于55歲）年齡55歲或任何年齡的黑人患者A*C或DA*+C 或A*+DA*+C +D增加： 進一步的利尿劑治療或 -受體阻滯劑或 -受體阻滯劑 考慮咨詢專家建議A=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑*或ACEI不耐受時使用ARBC=鈣通道阻滯劑D=噻嗪類利尿劑第一步第四步第三步第二步英國國立健康研究所和英國高血壓學(xué)會（BSH/NICE)高血壓治療指南BHS/NICE guideline 2006ACEI 的臨床實踐1420072007血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

9、在心血管病中應(yīng)用的專家共識中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會| |中華心血管病雜志編輯委員會小小 結(jié)結(jié)l循證醫(yī)學(xué)證明大劑量RAAS抑制劑可以降低更多的心血管事件風(fēng)險l高血壓與RAAS系統(tǒng)密不可分，血管緊張素貫穿整個心血管事件lACEI同時作用于RAS系統(tǒng)和緩激肽系統(tǒng)，全面阻斷心血管事件鏈lACEI具有最廣泛的適應(yīng)證，是年輕高血壓患者的首選，在高血壓治療中占據(jù)核心地位主要內(nèi)容主要內(nèi)容 大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位 培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍 培哚普利8mg是心血管保護的循證劑量 培哚普利8mg安全性好Guo w, et al .Am J Ther. 2004 May-Jun;11

10、(3):199-205.Julius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17.無論何種高血壓患者無論何種高血壓患者培垛普利均能顯著降壓培垛普利均能顯著降壓-10.5-17.705101520總?cè)巳簄=10,425*舒張壓收縮壓*P65歲高血壓人群n=3,010單純收縮期高血壓人群n=863高血壓合并心血管總?cè)巳簄=662其他ACEI療效不佳人群n=970ARBs療效不佳人群n=376*-9.0-11.7*-18.4*-8.5*-14.3*-2.1*-18.9*-19.5*-13.3*-6.9*-16.2*-9.4培哚普利劑量加倍培哚普利劑量加倍 降壓療效加倍降壓療效加倍J

11、ulius S,J Clin Hypetens 2004,6:10-17.-4.7-15.0-7.6-8.90481216培哚普利4mg培哚普利8mg舒張壓收縮壓*P0.001平均血壓下降（mmHg）MG Myers. Effects on blood pressure 6 and 24 h after dosing. Can J Cardiol 1996; 12 (11): 1191-1196培哚普利培哚普利劑量加倍劑量加倍 降壓療效加倍降壓療效加倍-8.4-15.9-9.2-11.10481216培哚普利4mg培哚普利8mg舒張壓收縮壓*P0.05血壓下降幅度（mmHg）為什么培哚普利為什

12、么培哚普利劑量加倍、降壓療效加倍？劑量加倍、降壓療效加倍？循環(huán)循環(huán)ACE和組織和組織ACE對心血管系統(tǒng)的影響對心血管系統(tǒng)的影響Dzau VJ. Arch Interm Med. 1993;13: 937-942腎臟腎臟腎臟腎臟循環(huán)循環(huán)RAS短期作用短期作用組織組織RAS長期作用長期作用醛固酮分泌醛固酮分泌水水/鹽重吸收鹽重吸收腎小球腎小球內(nèi)高壓內(nèi)高壓血管肥厚血管肥厚血管收縮血管收縮心臟心臟心臟心臟正性變時作用正性變時作用/致心律失常作用致心律失常作用心肌肥厚心肌肥厚90%以上的以上的ACE是存在于人體組織中的是存在于人體組織中的 心臟和血管壁中含有豐富的ACE,主要來自自身的合成，可檢測到其m

13、RNA的表達Zhuo JL, Froomes P, Casley D, et al. Circulation，1997， 96: 174-182.循環(huán)中ACEI含量1%-10%組織中ACEI含量90%-99% Cardiovascular Therapy 2009;7:3455-360 Cardiovascular Therapy 2009;7:3455-360 DD5010-11水溶性脂溶性組織親和力脂溶性的培哚普利抑制組織型的ACE作用更強組織型培哚普利組織型培哚普利劑量增加，阻斷劑量增加，阻斷ACE的作用增加的作用增加 組織型培哚普利劑量增加與局部組織中的ACE結(jié)合更持久，對血管緊張素轉(zhuǎn)

14、換酶的抑制作用時間也更長，阻斷ACE的作用增加，能長效平穩(wěn)降壓 組織型培哚普利劑量增加可顯著上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，降低內(nèi)皮凋亡率和血管緊張素II水平，并增加緩激肽水平，明顯改善依賴內(nèi)皮的血管擴張功能Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46.小小 結(jié)結(jié)l培哚普利顯著降低高血壓患者血壓l培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍，來源于自身的脂溶性ACEI特性，抑制組織型的ACE作用更強l組織型培哚普利劑量加倍，阻斷ACE作用增強，并且顯著改善血管功能主要內(nèi)容主要內(nèi)容 大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位 培哚普利8m

15、g劑量加倍，降壓療效加倍 培哚普利8mg是心血管保護的循證劑量 培哚普利8mg安全性好ACEI的靶器官保護的靶器官保護p 心臟保護作用心臟保護作用逆轉(zhuǎn)逆轉(zhuǎn)LVHLVH，改善心室功能，治療心衰，降低心臟事件及死亡率，改善心室功能，治療心衰，降低心臟事件及死亡率p 腎臟保護作用腎臟保護作用減少蛋白尿，延緩腎功能惡化，減少終末期腎衰發(fā)生減少蛋白尿，延緩腎功能惡化，減少終末期腎衰發(fā)生緩解糖尿病腎病進展緩解糖尿病腎病進展p 血管保護血管保護改善血管內(nèi)皮功能，改善動脈順應(yīng)性，延緩動脈粥樣硬化進展改善血管內(nèi)皮功能，改善動脈順應(yīng)性，延緩動脈粥樣硬化進展ACEIACEI的靶器官保護的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的靶器官保護的循

16、證醫(yī)學(xué)證據(jù)證據(jù)：證據(jù)： HOPE (ACEIHOPE (ACEI心臟預(yù)防評估心臟預(yù)防評估) ) SOLVD SOLVD（ACEIACEI左心室功能不全研究）左心室功能不全研究） AIPRI (ACEI AIPRI (ACEI治療預(yù)防腎臟衰竭的進展治療預(yù)防腎臟衰竭的進展) ) EUROPA EUROPA ( (ACEIACEI在在穩(wěn)定性冠心病患者的研究穩(wěn)定性冠心病患者的研究) ) PROTECT (ACEI PROTECT (ACEI消退血管增厚試驗消退血管增厚試驗) ) PROGRESS (ACEI PROGRESS (ACEI預(yù)防再卒中研究預(yù)防再卒中研究) )證實了證實了ACEI在顯著控制降

17、低患者血壓保護靶器官，在顯著控制降低患者血壓保護靶器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件降低心血管疾病死亡率和心血管事件 ACEI是一類具有多效性作用的藥物。它既可抑制循環(huán)RAS作用發(fā)揮降血壓作用 在使用較大劑量時，尤其是對組織ACE親和力強的ACEI，更可抑制組織RAS的過度激活而發(fā)揮對心、腎血管的保護作用ACEI靶器官保護具有劑量依賴性靶器官保護具有劑量依賴性 ASCOT研究中的雅施達研究中的雅施達4-8mg/日日 -比較氨氯地平比較氨氯地平/培哚普利與阿替洛爾培哚普利與阿替洛爾/芐氟噻嗪芐氟噻嗪2種抗種抗 高血壓治療方案對預(yù)防心血管事件的影響高血壓治療方案對預(yù)防心血管事件的影響B(tài)jorn

18、 Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906氨氯地平 培哚普利(4-8mg)阿替洛爾 芐氟噻嗪19,257 名高血壓患者PROBE 設(shè)計ASCOT-BPLA研究者主導(dǎo)研究者主導(dǎo), 國際多中心參與國際多中心參與隨機、對照研究隨機、對照研究安慰劑阿托伐他汀 10 mg雙盲ASCOT-LLA10,305 患者TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906Summary of all end pointsAmlodipine perindopril better Atenolol

19、thiazide better0.500.701.001.45Primary Non-fatal MI (incl silent) + fatal CHDSecondaryNon-fatal MI (exc. Silent) +fatal CHDTotal coronary end pointTotal CV event and proceduresAll-cause mortalityCardiovascular mortalityFatal and non-fatal strokeFatal and non-fatal heart failure2.000.90 (0.79-1.02)0.

20、87 (0.76-1.00)0.87 (0.79-0.96)0.84 (0.78-0.90)0.89 (0.81-0.99)0.76 (0.65-0.90)0.77 (0.66-0.89)0.84 (0.66-1.05)Unadjusted HR (95% CI)培哚普利培哚普利8 mg顯著減少心血管疾病死亡率顯著減少心血管疾病死亡率Bjorn Dahlof et al. Lancet 2005;366:895-906EUROPA 研究中的培垛普利研究中的培垛普利8mg/日日 -培垛普利培垛普利8mg/日治療慢性穩(wěn)定性冠心病患者的日治療慢性穩(wěn)定性冠心病患者的 安全性與耐受性安全性與耐受性EUR

21、OPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. 設(shè)計培哚普利（雅施達）培哚普利（雅施達） 8 mg 每天一次培哚普利使主要終點事件培哚普利使主要終點事件心血管死亡、心肌心血管死亡、心肌梗死和復(fù)蘇的心臟驟停風(fēng)險降低梗死和復(fù)蘇的心臟驟停風(fēng)險降低20%(P=0.0003)EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. EUROPA研究的主要研究終點EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-788. PREAMI研究中的雅培垛普利研究中的雅培垛普利8mg/日日 -培垛普

22、利培垛普利8mg/日治療老年急性心梗后患者的日治療老年急性心梗后患者的 安全性與耐受性安全性與耐受性雅施達老年急性心梗心臟重構(gòu)研究雅施達老年急性心梗心臟重構(gòu)研究M1M3M6M12急性心肌梗死住院篩選入選1252例AMI后患者，年齡65歲，LVEF尚可安慰劑培哚普利培哚普利8 mg培哚普利4 mg治療1個月臨床檢查和超聲檢查評估1年接受了11 4 天充分的治療24小時ACEI洗脫期培哚普利培哚普利8 mg治療11個月研究設(shè)計研究設(shè)計Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66. l N=1 252l 65歲，急性心肌梗死后患者l 培哚

23、普利8 mg，治療1年左室重構(gòu)：定義為左室舒張末容積（LVEDV）增加8%0102030405060安慰劑培哚普利8 mg46%P0.001Ferrari R, et al. Arch Intern Med. 2006;166(6):659-66. 培哚普利8 mg逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死后心室重構(gòu)0左室重構(gòu)的發(fā)生率（%）培哚普利培哚普利8mg心血管保護的循證劑量心血管保護的循證劑量1.Fox KM et al. Lancet 2003;362:782-788. 2.The PREAMI Investigators. Arch Intern Med. 2006;166:659-6663.Bjorn D

24、ahlof et al. Lancet 2005;366:895-906010203040心血管死亡、心肌梗死或可復(fù)蘇的心臟驟停1相對風(fēng)險下降（%）死亡、因心力衰竭住院或左室重構(gòu)2心血管死亡3-24%*P=0.001氨氯地平5-10mg培哚普利4-8mg/日5.5年-38%*P0.001培哚普利8mg/日12個月-20%*P=0.0003培哚普利8mg/日4.2年*P值為與安慰劑相比*P值為與對照組（阿替洛爾 芐氟噻嗪）相比主要內(nèi)容主要內(nèi)容 大劑量RAAS抑制劑在高血壓治療中的重要地位 培哚普利8mg劑量加倍，降壓療效加倍 培哚普利8mg是心血管保護的循證劑量 培哚普利8mg安全性好中國研究：

25、中國研究：評價雅施達8mg/日治療穩(wěn)定性冠心病伴有或不伴有血壓升高患者安全性的多中心臨床研究嚴(yán)曉偉教授參加單位：參加單位：北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院廣州中山大學(xué)第二附屬醫(yī)院廣州中山大學(xué)第二附屬醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院武漢協(xié)和醫(yī)院武漢協(xié)和醫(yī)院上海仁濟醫(yī)院上海仁濟醫(yī)院中華心血管病雜志2007年12月第35卷第12期：1130-1132研究流程圖研究流程圖W0W4W8劑量調(diào)整劑量調(diào)整劑量維持劑量維持入選入選調(diào)整劑量至調(diào)整劑量至結(jié)束結(jié)束 雅施達雅施達6 6mgmg或或8 8mgmg/ /日日 雅施達雅施達8 8mgmg/ /日日 W-4雅施達雅

26、施達4 4mgmg/ /日日 既往治療既往治療中華心血管病雜志2007年12月第35卷第12期：1130-1132培哚普利培哚普利8mg 絕大多數(shù)中國患者可安全耐受絕大多數(shù)中國患者可安全耐受中華心血管病雜志2007年12月第35卷第12期：1130-113293.6%的患者可以安全耐受培哚普利8mg2.8%的患者因咳嗽未能將劑量增加到8mg3.7%的患者因血壓偏低未能將劑量增加到8mg ACEI因為全面的降壓機制作用，可以阻斷心血管事件鏈的每個環(huán)節(jié)，適用于最廣泛的高血壓人群，是眾多指南推薦的首選藥物，因此是高血壓治療的核心用藥。 ACE抑制劑能全面阻斷心血管事件鏈，不同的ACEI藥物降壓療效是

27、不一樣的，培哚普利谷峰比值高，能24小時強化持久平穩(wěn)降壓，并且劑量加倍降壓療效加倍 大量的循證醫(yī)學(xué)證實了ACEI控制血壓以外的益處是保護靶器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件，且有證據(jù)提示這些效應(yīng)存在劑量依賴性，培哚普利8mg具有心血管保護的循證劑量 培哚普利8mg安全性好，適合中國高血壓患者長期使用總總 結(jié)結(jié)謝謝！謝謝！常用常用RAAS阻斷劑劑量范圍阻斷劑劑量范圍 ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑。常用常用RAASRAAS阻斷劑劑量范圍阻斷劑劑量范圍常用常用ACEI ACEI 每日劑量每日劑量常用常用ARB ARB 每日劑量每日劑量卡托普利75300 mg 氯沙坦 2510