細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期修改

1、細(xì)胞增殖概述： 細(xì)胞增殖(cell proliferation)(cell proliferation)是細(xì)胞生命活動(dòng)的重要特征之一； 細(xì)胞通過(guò)增殖在空間上不斷增加群體的數(shù)量，在時(shí)間上通過(guò)遺傳延續(xù)后代，使細(xì)胞在自然界中得以進(jìn)化和發(fā)展； 細(xì)胞增殖是以細(xì)胞遺傳物質(zhì)DNADNA的復(fù)制和細(xì)胞分裂為基本事件，通過(guò)細(xì)胞周期的方式實(shí)現(xiàn)；細(xì)胞分裂(cell division)(cell division)是細(xì)胞增殖周期的重要階段。是細(xì)胞增殖周期的重要階段。生物界中，細(xì)胞分裂分為三類。生物界中，細(xì)胞分裂分為三類。 有絲分裂有絲分裂(mitosis)(mitosis) ：也稱間接分裂，是體細(xì)胞分裂的主要方式；有絲

2、分：也稱間接分裂，是體細(xì)胞分裂的主要方式；有絲分裂持續(xù)時(shí)間比較恒定，約裂持續(xù)時(shí)間比較恒定，約0.5-20.5-2小時(shí)。小時(shí)。 無(wú)絲分裂無(wú)絲分裂(amitosis)(amitosis)：也稱直接分裂，是一種少見的細(xì)胞分裂方式。：也稱直接分裂，是一種少見的細(xì)胞分裂方式。 減數(shù)分裂減數(shù)分裂(miosis):(miosis):也稱成熟分裂，是發(fā)生于生殖細(xì)胞成熟階段的細(xì)胞分也稱成熟分裂，是發(fā)生于生殖細(xì)胞成熟階段的細(xì)胞分裂方式。裂方式。無(wú)絲分裂無(wú)絲分裂無(wú)絲分裂（amitosis):又稱直接分裂，是最早被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞分裂方式，是由親代細(xì)胞直接斷裂形成子代細(xì)胞的過(guò)程 ；無(wú)絲分裂過(guò)程：細(xì)胞和細(xì)胞核體積增大，核

3、內(nèi)DNA復(fù)制；細(xì)胞直接斷裂形成子細(xì)胞；兩個(gè)子細(xì)胞所獲得的遺傳物質(zhì)和胞質(zhì)成分不一定均等；無(wú)絲分裂是低等生物的主要增殖方式；優(yōu)點(diǎn)是分裂快、能量消耗少，適應(yīng)外界環(huán)境變化；高等生物的創(chuàng)傷、癌變及衰老的細(xì)胞可觀察到無(wú)私分裂；動(dòng)物的多種正常組織，如:上皮組織、疏松結(jié)締組織、肌肉組織及肝臟等的細(xì)胞均可進(jìn)行無(wú)絲分裂；無(wú)絲分裂與有絲分裂可相互轉(zhuǎn)化；(mitosis)(mitosis)有絲分裂過(guò)程中發(fā)生的主要事件：有絲分裂過(guò)程中發(fā)生的主要事件：l細(xì)胞膜的崩解和重建；l染色質(zhì)凝聚形成染色體和染色質(zhì)的重新形成；l紡錘體的形成和染色體的運(yùn)動(dòng)；l細(xì)胞質(zhì)的分裂；分裂前期(prophase)(prophase)：u分裂前期：

4、是指細(xì)胞從間期進(jìn)入有絲分裂期時(shí)，核膜消失，染色分裂前期：是指細(xì)胞從間期進(jìn)入有絲分裂期時(shí)，核膜消失，染色質(zhì)凝集成染色體、紡錘體形成；質(zhì)凝集成染色體、紡錘體形成； 染色質(zhì)凝集成染色體：染色質(zhì)凝集成染色體： 間期核染色質(zhì)纖維凝集變粗變短是細(xì)胞進(jìn)入有絲分間期核染色質(zhì)纖維凝集變粗變短是細(xì)胞進(jìn)入有絲分 裂前期的標(biāo)志；裂前期的標(biāo)志； 兩條短棒狀的染色單體間靠著絲粒，著絲粒兩邊附著有動(dòng)粒（是由多種兩條短棒狀的染色單體間靠著絲粒，著絲粒兩邊附著有動(dòng)粒（是由多種蛋白質(zhì)組成的一種復(fù)合結(jié)構(gòu)）；蛋白質(zhì)組成的一種復(fù)合結(jié)構(gòu)）；分裂前期(prophase)(prophase)：u核膜破裂和核仁消失：核膜破裂和核仁消失： 核纖

5、層磷酸化，核膜裂解成小泡與核纖層蛋白核纖層磷酸化，核膜裂解成小泡與核纖層蛋白B B相連，分散到胞質(zhì)相連，分散到胞質(zhì)中；中； 核仁中的核仁中的DNADNA參與到染色體的組裝中；參與到染色體的組裝中； 核仁中的核仁中的RNARNA和蛋白質(zhì)分散在細(xì)胞質(zhì)中；和蛋白質(zhì)分散在細(xì)胞質(zhì)中；分裂前期(prophase)(prophase)：u紡錘體形成：紡錘體形成： 在間期已完成復(fù)制的兩組中心體彼此分開，并分別向細(xì)胞的兩極運(yùn)動(dòng)（中心體在間期已完成復(fù)制的兩組中心體彼此分開，并分別向細(xì)胞的兩極運(yùn)動(dòng)（中心體是由中心粒和無(wú)定形基質(zhì)組成）；是由中心粒和無(wú)定形基質(zhì)組成）； 中心體具有微管組織中心的作用，其周圍聚集大量的成放

6、射狀排列微管，稱為星中心體具有微管組織中心的作用，其周圍聚集大量的成放射狀排列微管，稱為星體；體； 星體周圍微管可分為三種：極間微管、動(dòng)粒微管、星體微管；星體周圍微管可分為三種：極間微管、動(dòng)粒微管、星體微管； 紡錘體：又稱有絲分裂器，是由兩端星體、星體微管、極間微管、動(dòng)粒微管組合紡錘體：又稱有絲分裂器，是由兩端星體、星體微管、極間微管、動(dòng)粒微管組合形成；形成； 染色體中的動(dòng)粒與紡錘體中的動(dòng)粒微管相連；染色體中的動(dòng)粒與紡錘體中的動(dòng)粒微管相連；前期前期(prophase)(prophase)分裂中期(metaphase)(metaphase)：u分裂中期：主要標(biāo)志是染色體排列在細(xì)胞的赤道面上；分裂

7、后期(anaphase)(anaphase)：分裂后期主要標(biāo)志是姐妹染色單體分開并向細(xì)胞兩極遷移；分裂后期主要標(biāo)志是姐妹染色單體分開并向細(xì)胞兩極遷移；赤道面的染色體在著絲粒處分離成兩條染色單體，分別被動(dòng)粒微管拉向兩極；赤道面的染色體在著絲粒處分離成兩條染色單體，分別被動(dòng)粒微管拉向兩極；染色體到達(dá)兩極我們?nèi)旧w到達(dá)兩級(jí)染色體到達(dá)兩級(jí)分裂末期分裂末期(telophase)(telophase)：u分裂末期：主要標(biāo)志是兩個(gè)子細(xì)胞核的形成分裂末期：主要標(biāo)志是兩個(gè)子細(xì)胞核的形成和胞質(zhì)分裂；和胞質(zhì)分裂； 染色體的解聚和細(xì)胞核的重新形成； 胞質(zhì)分裂最后將細(xì)胞分成兩個(gè)子細(xì)胞；有絲分裂的異常情況有絲分裂的異常情

8、況 胞質(zhì)不分裂形成多核；胞質(zhì)不分裂形成多核； 染色體不分開或核內(nèi)復(fù)制形成多倍體；染色體不分開或核內(nèi)復(fù)制形成多倍體； 姐妹染色體單體不分離；姐妹染色體單體不分離； 染色體反復(fù)復(fù)制但不分離造成多倍巨大染色體；染色體反復(fù)復(fù)制但不分離造成多倍巨大染色體； 體細(xì)胞減數(shù)分裂形成單倍體細(xì)胞；體細(xì)胞減數(shù)分裂形成單倍體細(xì)胞； 出現(xiàn)多個(gè)中心體，形成多極核分裂；出現(xiàn)多個(gè)中心體，形成多極核分裂；（Meiosis）減速分裂：DNADNA復(fù)制一次，而細(xì)胞連續(xù)分裂兩次，形成單倍體的配子細(xì)胞；減速分裂對(duì)于維持生物體世代間遺傳的穩(wěn)定性有重要意義，有性生殖生物配子的染色體數(shù)目為n,n,受精后，受精卵的染色體恢復(fù)到2n;2n;減速

9、分裂構(gòu)成了生物變異及多樣性的基礎(chǔ)：減速分裂過(guò)程中發(fā)生遺傳物質(zhì)交換、重組及自由組合，使生殖細(xì)胞體現(xiàn)遺傳多樣性；減數(shù)分裂I I：同源染色體通過(guò)聯(lián)會(huì)進(jìn)行片段交換，完成染色體數(shù)目減半及遺傳物質(zhì)的交換；減數(shù)分裂IIII與有絲分裂相似：染色單體分開；I:I:u減數(shù)分裂I I（第一次減數(shù)分裂）：同源染色體分開；u第一次減數(shù)分裂可分為前期I I、中期I I、后期I I、末期I I； I:I:u前期I:I:主要事件是染色質(zhì)的凝集和同源染色體的片段交換；u前期I I可分為：細(xì)線期、偶線期、粗線期、雙線期、終變期； I:I:u細(xì)線期特點(diǎn): :同源染色體配對(duì)，染色質(zhì)開始凝集，光鏡下呈細(xì)線狀；u偶線期特點(diǎn): :同源染色

10、體間形成聯(lián)會(huì)結(jié)構(gòu)（即聯(lián)會(huì)復(fù)合體，SC),SC),又可稱四分體（SCSC由四條染色單體組成）；u粗線期：染色體進(jìn)一步濃集，DNADNA重組活躍，又可稱重組期；I:I:聯(lián)會(huì)復(fù)合體聯(lián)會(huì)復(fù)合體（SC)：是同源染色體配對(duì)過(guò)程中細(xì)胞臨時(shí)生成的特殊結(jié)構(gòu)，其裝配最早發(fā)生在細(xì)線期，在偶線期完成；聯(lián)會(huì)復(fù)合體電鏡下結(jié)構(gòu)：側(cè)生成分側(cè)生成分：寬約20-40nm,位于復(fù)合體兩側(cè)，電子密度較高，其外側(cè)為同源染色體DNA;中央成分中央成分：兩側(cè)生成分之間電子密度較低的區(qū)域，寬約100nm；連接細(xì)絲：連接細(xì)絲：側(cè)生成分與中央成分之間由L-C纖維橫向排列的細(xì)絲相連；聯(lián)會(huì)復(fù)合體組成成分：主要為蛋白質(zhì)，還包括DNA、RNA等；聯(lián)會(huì)復(fù)

11、合體的意義：對(duì)于穩(wěn)定二價(jià)體中同源染色體緊密配對(duì)有重要意義；前期I:I:u雙線期特點(diǎn)：同源染色體的交叉和RNARNA合成活躍；SCSC結(jié)構(gòu)消失，大部分片段分開，僅保留一些連接點(diǎn)，稱為交叉；平均每對(duì)同源染色體有2-32-3個(gè)交叉；交叉端化：指同源染色體產(chǎn)生交叉的位置隨時(shí)間的推移不斷向染色體兩端移動(dòng)，最后消失；交叉端化的過(guò)程就是同源染色體完成重組和交換的過(guò)程；u終變期：同源染色體重組完成，染色質(zhì)繼續(xù)濃集變粗變短，同源染色體以四分體的形式存在于細(xì)胞內(nèi)，核膜、核仁消失，紡錘體形成；u中期I:I:與有絲分裂中期相似，不同之處在于動(dòng)粒位于一對(duì)姐妹染色單體的同一側(cè)；u后期I I：同源染色體重組后，達(dá)到兩極的染

12、色體各為2323對(duì)染色體，每對(duì)由兩條姐妹單體組成；u末期I I及間期：染色體到達(dá)細(xì)胞兩極，染色體保持凝集狀態(tài)，胞質(zhì)分裂，形成兩個(gè)子細(xì)胞；I:I:減數(shù)分裂減數(shù)分裂I I聯(lián)會(huì)復(fù)合體聯(lián)會(huì)復(fù)合體 (SC)u減數(shù)分裂II:II:細(xì)胞核將含有以單體為單位的染色體；u減數(shù)分裂IIII與體細(xì)胞有絲分裂相似；u減數(shù)分裂IIII可分為前期IIII、中期IIII、后期IIII和末期II;II;II:II:減減數(shù)數(shù)分分裂裂與與有有絲絲分分裂裂的的比比較較減數(shù)分裂與有絲分裂中期的比較減數(shù)分裂與有絲分裂中期的比較減數(shù)分裂的意義減數(shù)分裂的意義通過(guò)兩次減數(shù)分裂，親代細(xì)胞把全套的單拷貝遺傳物質(zhì)傳遞給子細(xì)胞；親代細(xì)胞通過(guò)聯(lián)會(huì)復(fù)合

13、體，可使同源染色體基因或DNA重組和交換，在遺傳的基礎(chǔ)上保持變異； 細(xì)胞周期：又稱細(xì)胞生命周期或細(xì)胞增殖周細(xì)胞周期：又稱細(xì)胞生命周期或細(xì)胞增殖周期，是指細(xì)胞從上一次有絲分裂結(jié)束到下一期，是指細(xì)胞從上一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過(guò)程，可分為次有絲分裂結(jié)束所經(jīng)歷的過(guò)程，可分為G1G1、S S、G2G2、M M期；期； G1G1期 (gap1 phase) (gap1 phase) ：指DNADNA合成期之前與前一個(gè)細(xì)胞周期的M M期之間的間隙期； G1G1期是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的階段，細(xì)胞內(nèi)有大量的RNARNA和蛋白質(zhì)合成； S S期（DNA synthesis phase):DNA s

14、ynthesis phase):是DNADNA在細(xì)胞周期中功能最活躍的時(shí)期，DNADNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、翻譯都在該期進(jìn)行； G2G2期 (gap2 phase) (gap2 phase) ：指DNADNA合成期之后與M M期之間的間隙期； 開始新的RNARNA和蛋白質(zhì)合成，為細(xì)胞進(jìn)入M M期所準(zhǔn)備； M M期: :又稱有絲分裂期，指細(xì)胞在DNADNA合成后，將復(fù)制的遺傳物質(zhì)即染色體等分到兩個(gè)子細(xì)胞的過(guò)程；DNADNA合成前期合成前期DNADNA合成期合成期DNADNA合成后期合成后期有絲分裂期有絲分裂期細(xì)胞在體內(nèi)的增殖特性：細(xì)胞在體內(nèi)的增殖特性：細(xì)胞增殖周期在機(jī)體內(nèi)受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)控制；細(xì)胞增殖周期在

15、機(jī)體內(nèi)受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)控制；胚胎早期的細(xì)胞快速增殖和分化，產(chǎn)生大量不同種類的細(xì)胞（分化胚胎早期的細(xì)胞快速增殖和分化，產(chǎn)生大量不同種類的細(xì)胞（分化與增殖間呈負(fù)調(diào)控）；與增殖間呈負(fù)調(diào)控）；細(xì)胞在體內(nèi)的增殖特性：細(xì)胞在體內(nèi)的增殖特性：根據(jù)細(xì)胞增殖特點(diǎn)，成體細(xì)胞可分為三類：根據(jù)細(xì)胞增殖特點(diǎn)，成體細(xì)胞可分為三類： 長(zhǎng)期停留在G0期的細(xì)胞：一般不增殖，當(dāng)受到損傷等刺激后，重新進(jìn)入細(xì)胞周期，恢復(fù)增殖能力，以補(bǔ)充失去的細(xì)胞；如成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、以及肝、腎、胰腺、前列腺和乳腺上皮細(xì)胞等； 終末分化細(xì)胞：完全失去了增殖能力，如成人心肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等； 連續(xù)不斷分裂的細(xì)胞：包括造血干細(xì)胞、皮膚的表

16、皮細(xì)胞、消化道、陰道上皮等；細(xì)胞周期分析方法細(xì)胞周期分析方法標(biāo)記有絲分裂百分?jǐn)?shù)法標(biāo)記有絲分裂百分?jǐn)?shù)法（percentage labeled percentage labeled mitoses mitoses，PLMPLM） 流式細(xì)胞儀測(cè)定法流式細(xì)胞儀測(cè)定法(Flow Cytometry)(Flow Cytometry)細(xì)胞周期調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控細(xì)胞周期中細(xì)胞的生化與形態(tài)結(jié)構(gòu)等方面的變化以及相鄰時(shí)相間的轉(zhuǎn)換，均是在細(xì)胞本身及環(huán)境因素的嚴(yán)格控制下有序進(jìn)行的；細(xì)胞周期中存在四個(gè)關(guān)卡：G1晚期的限制點(diǎn)；G1-S轉(zhuǎn)折的DNA損傷關(guān)卡；G2-M轉(zhuǎn)折的DNA損傷關(guān)卡；細(xì)胞離開M期進(jìn)入G1期的有絲分裂中期關(guān)卡

17、（或稱紡錘體組裝關(guān)卡）； G1晚期的限制點(diǎn)：監(jiān)控G1期細(xì)胞大小及環(huán)境中是否有生長(zhǎng)因子；當(dāng)細(xì)胞生長(zhǎng)到足夠大，并且成功完成DNA復(fù)制準(zhǔn)備工作，才不依賴生長(zhǎng)因子，可以通過(guò)關(guān)卡； G1-S轉(zhuǎn)折的DNA損傷關(guān)卡：監(jiān)控DNA是否損傷； G2-M轉(zhuǎn)折的DNA損傷關(guān)卡：監(jiān)控DNA是否損傷及DNA是否已正確、完全地復(fù)制； 有絲分裂中期關(guān)卡：監(jiān)控姐妹染色體是否已穩(wěn)定地附著在紡錘體上； DNA損傷關(guān)卡與DNA損傷后細(xì)胞周期停滯有關(guān)，使細(xì)胞停滯在G1期或G2期；細(xì)胞周期調(diào)控蛋白質(zhì)：細(xì)胞周期調(diào)控蛋白質(zhì)：周期蛋白（cyclin)周期蛋白依賴性激酶（cyclin-depend kinase,Cdk);周期蛋白-周期蛋白依賴

18、性激酶抑制因子（CKI);RB及E2F-DP1轉(zhuǎn)錄因子；調(diào)節(jié)Cdk磷酸化和去磷酸化的蛋白激酶及磷酸酶；泛素(ubiquitin)和使蛋白質(zhì)泛素化(ubiquitination)的酶；細(xì)胞蛋白和周期蛋白依賴性激酶：細(xì)胞蛋白和周期蛋白依賴性激酶：周期蛋白是20世紀(jì)80年代由Hunt等發(fā)現(xiàn)的一類含量隨不同細(xì)胞周期時(shí)期升高和降低的蛋白質(zhì)，可分為A、B、D、E等；細(xì)胞周期蛋白的結(jié)構(gòu)：含有保守的100多個(gè)氨基酸殘基的周期蛋白盒，是與Cdk結(jié)合的部位；周期蛋白與相應(yīng)的Cdk結(jié)合成異二聚體，其中周期蛋白是調(diào)節(jié)亞基，Cdk是催化亞基；周期蛋白B和Cdk1的復(fù)合物又稱為成熟促進(jìn)因子(mature-promotin

19、g factor,MPF)；Cdk是組成型表達(dá)的核內(nèi)絲-蘇氨酸蛋白激酶，單獨(dú)存在無(wú)活性，與相應(yīng)的周期蛋白結(jié)合后變構(gòu)，并被磷酸化和去磷酸化調(diào)控才能在活性和失活狀態(tài)間轉(zhuǎn)換；有活性的Cdk復(fù)合物能磷酸化底物蛋白質(zhì)，如RB蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、組蛋白、細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白等；Cdk復(fù)合物的活性還受CKI抑制；MPFMPF的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)細(xì)胞分裂(cell division)(cell division)是細(xì)胞增殖周期的重要階段。是細(xì)胞增殖周期的重要階段。生物界中，細(xì)胞分裂分為三類。生物界中，細(xì)胞分裂分為三類。 有絲分裂有絲分裂(mitosis)(mitosis) ：也稱間接分裂，是體細(xì)胞分裂的主要方式；有絲分：也稱間接

20、分裂，是體細(xì)胞分裂的主要方式；有絲分裂持續(xù)時(shí)間比較恒定，約裂持續(xù)時(shí)間比較恒定，約0.5-20.5-2小時(shí)。小時(shí)。 無(wú)絲分裂無(wú)絲分裂(amitosis)(amitosis)：也稱直接分裂，是一種少見的細(xì)胞分裂方式。：也稱直接分裂，是一種少見的細(xì)胞分裂方式。 減數(shù)分裂減數(shù)分裂(miosis):(miosis):也稱成熟分裂，是發(fā)生于生殖細(xì)胞成熟階段的細(xì)胞分也稱成熟分裂，是發(fā)生于生殖細(xì)胞成熟階段的細(xì)胞分裂方式。裂方式。分裂前期(prophase)(prophase)：u分裂前期：是指細(xì)胞從間期進(jìn)入有絲分裂期時(shí)，核膜消失，染色分裂前期：是指細(xì)胞從間期進(jìn)入有絲分裂期時(shí)，核膜消失，染色質(zhì)凝集成染色體、紡錘體形成；質(zhì)凝集成染色體、紡錘體形成； 染色質(zhì)凝集成染色體：染色質(zhì)凝集成染色體： 間期核染色質(zhì)纖維凝集變粗變短是細(xì)胞進(jìn)入有絲分間期核染色質(zhì)纖維凝集變粗變短是細(xì)胞進(jìn)入有絲分 裂前期的標(biāo)志；裂前期的標(biāo)志； 兩條短棒狀的染色單體間靠著絲粒，著絲粒兩邊附著有動(dòng)粒（是由多種兩條短棒狀的染色單體間靠著絲粒，著絲粒兩邊附著有動(dòng)粒（是