凍干制品的生產(chǎn)以及質(zhì)量保證技術(shù)--田原繁廣（日揮株式會(huì)社產(chǎn)業(yè)工程統(tǒng)括總部GMP技術(shù)部）

1、課程概要課程概要1.1.凍干制劑的特性和要點(diǎn)凍干制劑的特性和要點(diǎn)月月2222日日 包括驗(yàn)證的思維方法包括驗(yàn)證的思維方法2.2.驗(yàn)證事例介紹驗(yàn)證事例介紹5 5月月2323日上午日上午： 工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 確認(rèn)確認(rèn) 清潔驗(yàn)證清潔驗(yàn)證3.3.設(shè)施設(shè)施設(shè)備的設(shè)備的構(gòu)筑構(gòu)筑月月2323日下午日下午： 布局布局 分區(qū)分區(qū) 關(guān)鍵核關(guān)鍵核 隔離裝置隔離裝置4.4.設(shè)計(jì)事例介紹設(shè)計(jì)事例介紹 5 5月月2424日上午日上午： 各工程設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)各工程設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn) GMPGMP要件對(duì)應(yīng)要件對(duì)應(yīng) 記錄文件要點(diǎn)記錄文件要點(diǎn)【參考資料參考資料】 公用系統(tǒng)驗(yàn)證公用系統(tǒng)驗(yàn)證 C&QC&Q概要概要 本章節(jié)概要本

2、章節(jié)概要公用系統(tǒng)設(shè)備的驗(yàn)證公用系統(tǒng)設(shè)備的驗(yàn)證 制藥用水的設(shè)計(jì)與驗(yàn)證制藥用水的設(shè)計(jì)與驗(yàn)證 空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與驗(yàn)證空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)與驗(yàn)證C&QC&QCSVCSV設(shè)備構(gòu)建規(guī)程設(shè)備構(gòu)建流程設(shè)備構(gòu)建流程原水的設(shè)定原水的設(shè)定原水水質(zhì)的原水水質(zhì)的把握把握要求水質(zhì)的要求水質(zhì)的設(shè)定設(shè)定要求水量的要求水量的設(shè)定設(shè)定設(shè)備能力設(shè)備能力討論討論/ /決定決定設(shè)備組成設(shè)備組成討論討論/ /決定決定 水源種類水源種類 供應(yīng)的穩(wěn)定性供應(yīng)的穩(wěn)定性 原水水質(zhì)數(shù)據(jù)原水水質(zhì)數(shù)據(jù) 水質(zhì)分析結(jié)果水質(zhì)分析結(jié)果 污染情況污染情況 年間變動(dòng)年間變動(dòng) 劑型劑型 機(jī)器種類機(jī)器種類 日本藥典日本藥典 C-GMP/USPC-GMP/USP

3、 水的管理方法水的管理方法（各用水點(diǎn)的用量（各用水點(diǎn)的用量） 生產(chǎn)設(shè)備的公用生產(chǎn)設(shè)備的公用系統(tǒng)概要系統(tǒng)概要 生產(chǎn)日程生產(chǎn)日程（用水時(shí)間（用水時(shí)間） 緩沖罐供應(yīng)緩沖罐供應(yīng) 能力的討論能力的討論（水的管理方法（水的管理方法）（滅菌（滅菌/ /殺菌方法）殺菌方法）（Initial Cost/Initial Cost/Running CostRunning Cost） 設(shè)備能力設(shè)備能力 各設(shè)備的各設(shè)備的 INPUT/OUTPUTINPUT/OUTPUT 水質(zhì)條件水質(zhì)條件（保證條件（保證條件） 水的管理方法水的管理方法 滅菌方法滅菌方法 Initial Cost/Initial Cost/Running

4、 CostRunning Cost 公用系統(tǒng)條件公用系統(tǒng)條件 原水的決定原水的決定 原水水質(zhì)數(shù)據(jù)原水水質(zhì)數(shù)據(jù)（設(shè)計(jì)用（設(shè)計(jì)用） 各用水點(diǎn)設(shè)備各用水點(diǎn)設(shè)備（儲(chǔ)罐（儲(chǔ)罐/ /路線路線 etc etc）材質(zhì)材質(zhì) 制藥用水設(shè)備制藥用水設(shè)備能力能力/ /系統(tǒng)參數(shù)系統(tǒng)參數(shù) 緩沖罐緩沖罐容量容量 管道尺寸管道尺寸 設(shè)備構(gòu)成設(shè)備構(gòu)成 制藥用水設(shè)備制藥用水設(shè)備 公用設(shè)施概要公用設(shè)施概要 監(jiān)測(cè)項(xiàng)目監(jiān)測(cè)項(xiàng)目PFD, P & IDPFD, P & ID制藥用水設(shè)備數(shù)據(jù)單制藥用水設(shè)備數(shù)據(jù)單O OU UT TP PU UT TI IN NP PU UT T設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)階階段段制藥用水設(shè)備的基本組成制藥用水設(shè)備

5、的基本組成活性炭塔活性炭塔原水原水制藥用水生產(chǎn)設(shè)備制藥用水生產(chǎn)設(shè)備膜裝置膜裝置脫裝置脫裝置( (精製水精製水) )（膜裝置）（膜裝置）水水注射用水注射用水蒸餾器蒸餾器純蒸氣發(fā)生裝置純蒸氣發(fā)生裝置純蒸気純蒸気純水純水生產(chǎn)裝生產(chǎn)裝置置純水純水供應(yīng)裝置供應(yīng)裝置純蒸氣發(fā)生裝置純蒸氣發(fā)生裝置注射用水生產(chǎn)裝置注射用水生產(chǎn)裝置純蒸氣供應(yīng)裝置純蒸氣供應(yīng)裝置注射用水供給裝置注射用水供給裝置原水從哪里來？水質(zhì)如何？與劑型相符的何種水如何生產(chǎn)供應(yīng)？無熱原水無熱原水用水點(diǎn)用水點(diǎn)注射用水注射用水用水點(diǎn)用水點(diǎn)純蒸氣純蒸氣用氣點(diǎn)用氣點(diǎn)WFIWFI使用量使用量 頻率頻率公用系統(tǒng)概要公用系統(tǒng)概要設(shè)備能力討論設(shè)備能力討論/ /決

6、定例決定例設(shè)備能力討論設(shè)備能力討論/ /決定例決定例運(yùn)行時(shí)間表運(yùn)行時(shí)間表流量AM8:00 AM9:00 AM10:00 AM11:00 AM12:00 PM1:00PM2:00PM3:00PM4:00PM5:00PW使用量(/min)(/日)工程A房間-11721房間-21721房間-31721房間-41721房間-51721房間-61721房間-71721房間-817工程B房間-12準(zhǔn)備20560CIP13087.1房間-22準(zhǔn)備20420CIP13087.1房間-32準(zhǔn)備20560CIP13087.1房間-42準(zhǔn)備20420CIP13087.1工程C房間-13洗凈721房間-23洗凈721

7、房間-33洗凈721工程D5042002024015180工程E5047515142.5151801530設(shè)備能力討論設(shè)備能力討論/ /決定例決定例緩沖罐與供應(yīng)能力的討論緩沖罐與供應(yīng)能力的討論WFIWFI使用量與使用量與WFIWFI供應(yīng)量供應(yīng)量1000090008000700060005000400030002000100008:00 AM8:15 AM8:30 AM8:45 AM9:00 AM9:15 AM9:30 AM9:45 AM10:00 AM10:15 AM10:30 AM10:45 AM11:00 AM11:15 AM11:30 AM11:45 AM12:00 AM12:15 AM

8、12:30 AM12:45 AM1:00 PM1:15 PM1:30 PM1:45 PM2:00 PM2:15 PM2:30 PM2:45 PM3:00 PM3:15 PM3:30 PM3:45 PM4:00 PM4:15 PM4:30 PM4:45 PM5:00 PM5:15 PM時(shí)間WFI使用量/供應(yīng)量(L)WFI使用量WFI供應(yīng)量交點(diǎn)：緩沖罐容量斜率：供應(yīng)能力WFITANK用水點(diǎn)用水點(diǎn)供應(yīng)供應(yīng)STILL設(shè)備能力討論設(shè)備能力討論/ /決定例決定例緩沖罐與供應(yīng)能力的討論緩沖罐與供應(yīng)能力的討論WFIWFI使用量與使用量與WFIWFI供應(yīng)量供應(yīng)量1000090008000700060005000

9、400030002000100008:00 AM8:15 AM8:30 AM8:45 AM9:00 AM9:15 AM9:30 AM9:45 AM10:00 AM10:15 AM10:30 AM10:45 AM11:00 AM11:15 AM11:30 AM11:45 AM12:00 AM12:15 AM12:30 AM12:45 AM1:00 PM1:15 PM1:30 PM1:45 PM2:00 PM2:15 PM2:30 PM2:45 PM3:00 PM3:15 PM3:30 PM3:45 PM4:00 PM4:15 PM4:30 PM4:45 PM5:00 PM5:15 PM時(shí)間WFI

10、使用量/供應(yīng)量(L)WFI使用量WFI供應(yīng)量交點(diǎn)：緩沖罐容量斜率：供應(yīng)能力WFITANK用水點(diǎn)用水點(diǎn)供應(yīng)供應(yīng)STILLSTILL小小大大TANK大大小小WFIWFI儲(chǔ)罐儲(chǔ)罐低液位低液位開始生產(chǎn)開始生產(chǎn)清算結(jié)束清算結(jié)束: WFI : WFI 儲(chǔ)罐液位儲(chǔ)罐液位 (L)(L): : 流量流量 (L/min)(L/min)18/47儲(chǔ)罐與蒸餾器的恰當(dāng)容積設(shè)計(jì)儲(chǔ)罐與蒸餾器的恰當(dāng)容積設(shè)計(jì)WFI WFI 儲(chǔ)罐儲(chǔ)罐高液位高液位設(shè)備能力討論設(shè)備能力討論/ /決定例決定例 僅僅使用使用蒸餾器蒸餾器用水點(diǎn)用水點(diǎn)大型蒸餾器大型蒸餾器、 、儲(chǔ)罐儲(chǔ)罐 運(yùn)行成本高運(yùn)行成本高 初始化成本低初始化成本低 靈活性小靈活性小 均均

11、2天循環(huán)生產(chǎn)天循環(huán)生產(chǎn)蒸餾蒸餾器器用水點(diǎn)用水點(diǎn)中型蒸餾器中型蒸餾器、 中型儲(chǔ)罐中型儲(chǔ)罐 運(yùn)行成本低運(yùn)行成本低 初始化成本一般初始化成本一般 靈活性大靈活性大 均均4天循環(huán)生產(chǎn)天循環(huán)生產(chǎn)罐罐罐罐罐罐蒸餾器蒸餾器累計(jì)使用量:20.0 m3累計(jì)使用量:4.5 m3最大流量:15.0 m3 /hr最大流量:5.5 m3 /hr用水點(diǎn)用水點(diǎn)小型蒸餾器小型蒸餾器、 大型罐大型罐 運(yùn)行成本低運(yùn)行成本低 初始化成本低初始化成本低 靈活性小靈活性小設(shè)備能力討論設(shè)備能力討論/ /決定例決定例制藥用水設(shè)備的基本組成制藥用水設(shè)備的基本組成活性炭塔活性炭塔原水原水制藥用水生產(chǎn)設(shè)備制藥用水生產(chǎn)設(shè)備膜裝置膜裝置脫裝置脫裝置

12、( (精製水精製水) )（膜裝置）（膜裝置）水罐水罐注射用水儲(chǔ)罐注射用水儲(chǔ)罐蒸餾器蒸餾器純蒸氣發(fā)生裝置純蒸氣發(fā)生裝置純蒸氣集氣管純蒸氣集氣管純化水純化水生產(chǎn)裝置生產(chǎn)裝置（）（）純化水供應(yīng)裝置純化水供應(yīng)裝置純蒸氣發(fā)生裝置純蒸氣發(fā)生裝置注射用水生產(chǎn)裝置注射用水生產(chǎn)裝置純蒸氣供應(yīng)裝置純蒸氣供應(yīng)裝置注射用水供給裝置注射用水供給裝置決定大致的生產(chǎn)供應(yīng)能力決定各儲(chǔ)罐容量和供應(yīng)能力。無熱原水無熱原水用水點(diǎn)用水點(diǎn)注射用水注射用水用水點(diǎn)用水點(diǎn)純蒸氣純蒸氣用氣點(diǎn)用氣點(diǎn)各功能結(jié)合的技術(shù)各功能結(jié)合的技術(shù)組成單元組成單元去除對(duì)象去除對(duì)象離子離子微粒微粒微生物微生物 致熱源致熱源有機(jī)物有機(jī)物活性炭塔活性炭塔離子交換器離子

13、交換器精密過濾精密過濾反滲透膜反滲透膜超濾膜超濾膜蒸餾器蒸餾器紫外線紫外線滅菌燈滅菌燈（死滅死滅） 基本完全去除基本完全去除、 、去除效果好去除效果好、 、 去除效果一般去除效果一般、 、 反效果反效果、 、 對(duì)象外對(duì)象外各功能結(jié)合的技術(shù)各功能結(jié)合的技術(shù) 特點(diǎn)特點(diǎn)： 造價(jià)高造價(jià)高 水質(zhì)好水質(zhì)好 細(xì)菌污染性低細(xì)菌污染性低 節(jié)省空間節(jié)省空間（無化學(xué)排水無化學(xué)排水）純水純水水罐水罐原水原水水罐水罐：活性炭活性炭：反滲透反滲透：電去離子裝置電去離子裝置 M/BM/B特點(diǎn)特點(diǎn)： 造價(jià)低造價(jià)低 運(yùn)行成本低運(yùn)行成本低 細(xì)菌污染性強(qiáng)細(xì)菌污染性強(qiáng) 需要化學(xué)中和設(shè)備需要化學(xué)中和設(shè)備純水純水水罐水罐原水原水水罐水罐

14、：活性炭活性炭：混床式離子交換器混床式離子交換器基本組成基本組成活性炭塔活性炭塔原水原水制藥用水設(shè)備例制藥用水設(shè)備例膜裝置膜裝置去離子裝置去離子裝置( (純化水儲(chǔ)罐純化水儲(chǔ)罐) )（膜裝置膜裝置）水儲(chǔ)罐水儲(chǔ)罐無熱原水無熱原水用水點(diǎn)用水點(diǎn)注射用水注射用水用水點(diǎn)用水點(diǎn)純蒸汽純蒸汽用氣點(diǎn)用氣點(diǎn)注射用水儲(chǔ)罐注射用水儲(chǔ)罐蒸餾器蒸餾器純蒸汽發(fā)生裝置純蒸汽發(fā)生裝置純蒸汽集氣管純蒸汽集氣管純化水生產(chǎn)裝置純化水供應(yīng)裝置純蒸汽發(fā)生裝置注射用水生產(chǎn)裝置純蒸汽供應(yīng)裝置注射用水供應(yīng)裝置驗(yàn)證驗(yàn)證制藥用水設(shè)備驗(yàn)證的要點(diǎn)制藥用水設(shè)備驗(yàn)證的要點(diǎn)制藥用水設(shè)備驗(yàn)證的關(guān)鍵有以下制藥用水設(shè)備驗(yàn)證的關(guān)鍵有以下3 3點(diǎn)點(diǎn) （根據(jù)（根據(jù)FD

15、AFDA高純水系統(tǒng)檢查指南高純水系統(tǒng)檢查指南）(1(1）能獲得目的水質(zhì)（與藥品質(zhì)量相符）能獲得目的水質(zhì)（與藥品質(zhì)量相符）證明合理性的數(shù)據(jù)充分。證明合理性的數(shù)據(jù)充分。(2)(2)該具有科學(xué)依據(jù)，并顯示有恒常性。該具有科學(xué)依據(jù)，并顯示有恒常性。(3)(3)年間季節(jié)的變動(dòng)對(duì)最終水質(zhì)或操作規(guī)程無影響。年間季節(jié)的變動(dòng)對(duì)最終水質(zhì)或操作規(guī)程無影響。制藥用水驗(yàn)證制藥用水驗(yàn)證 制藥用水設(shè)備驗(yàn)證要點(diǎn)制藥用水設(shè)備驗(yàn)證要點(diǎn)原水原水制藥用水制藥用水制藥用水生產(chǎn)設(shè)備制藥用水生產(chǎn)設(shè)備制藥用水生產(chǎn)制藥用水生產(chǎn)SOP原水水質(zhì)原水水質(zhì)季節(jié)變動(dòng)季節(jié)變動(dòng)對(duì)原水水質(zhì)變化對(duì)原水水質(zhì)變化無影響的水質(zhì)無影響的水質(zhì)L設(shè)備的設(shè)備的DQ,IQDQ

16、,IQ、OQ,OQ,思考方法相同思考方法相同從前段開始從前段開始、按順序進(jìn)行。按順序進(jìn)行。水質(zhì)管理項(xiàng)目水質(zhì)管理項(xiàng)目管理程序最適化管理程序最適化年 長(zhǎng)期能力的確認(rèn) 對(duì)潛在的季節(jié)變動(dòng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，確認(rèn)能采取對(duì)應(yīng)措施2-4周 證明一貫設(shè)定的范圍內(nèi)能運(yùn)行 證明能生產(chǎn)并供應(yīng)符合一貫要求水質(zhì)的水2-4周 設(shè)定適當(dāng)?shù)倪\(yùn)行條件 設(shè)定并決定運(yùn)行、清潔、維修規(guī)程 證明能生產(chǎn)并供應(yīng)所要求水質(zhì)的水期間主要目的階段摘自摘自ISPE Baseline Vol.4 Water and Steam Systems 1st Edition/January 2001ISPE Baseline Vol.4 Water and Stea

17、m Systems 1st Edition/January 2001的提醒事項(xiàng)的提醒事項(xiàng)n污染的可能性用水點(diǎn)產(chǎn)生的逆向污染 使用后的軟管連接處的處理n管理基準(zhǔn)值：警告水平、行動(dòng)水平n取樣點(diǎn)、取樣頻度n取樣方法：是否模擬實(shí)際操作n超出基準(zhǔn)值時(shí)的對(duì)應(yīng)措施（并和出場(chǎng)判定相聯(lián)系）計(jì)劃計(jì)劃、 、實(shí)施實(shí)施 結(jié)果記錄的檢查結(jié)果記錄的檢查 批準(zhǔn)體系批準(zhǔn)體系制藥用水驗(yàn)證制藥用水驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證項(xiàng)目和步驟 (）實(shí)施檢查和試驗(yàn)機(jī)器：塔槽類(A)材料檢查（mill sheet） 事先不索要的話，以后很難到手。 (B)耐壓氣密性試驗(yàn) 耐壓試驗(yàn)以設(shè)計(jì)壓力1.5倍、氣密性試驗(yàn)以1.25被進(jìn)行。(C)外觀尺寸檢查 目視檢查尺寸是

18、否符合設(shè)計(jì)圖，通氣口的個(gè)數(shù)和位置是否正 確，外觀是否有傷痕等 (D)焊接檢查 目視檢查確認(rèn)是否按規(guī)程進(jìn)行了焊接溶接。另外，還要檢查是 否收集了正確的焊接記錄（焊接員，焊接時(shí)間，溫濕度）。驗(yàn)證驗(yàn)證設(shè)備的驗(yàn)證項(xiàng)目和步驟 (）實(shí)施檢查和試驗(yàn)（續(xù)）(E)表面處理檢查 機(jī)械研磨或電解研磨（）處理品：檢驗(yàn)片等進(jìn)行比較 (F)清潔確認(rèn) 出廠前進(jìn)行。通常，用白手套等進(jìn)行測(cè)試確認(rèn)。 (G)現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收確認(rèn) 出廠后、到現(xiàn)場(chǎng)搬運(yùn)的過程中沒有損傷嗎？ (H)現(xiàn)場(chǎng)安裝確認(rèn) 在現(xiàn)場(chǎng)按設(shè)計(jì)圖進(jìn)行了安裝嗎？ 對(duì)操作性（維修空間是否足夠或儀器是否在容易操作的地 方)等進(jìn)行再確認(rèn)（這些原本必須在設(shè)計(jì)確認(rèn)即DQ階段必須進(jìn)行 確認(rèn)的。）

19、驗(yàn)證驗(yàn)證制藥用水設(shè)備驗(yàn)證的要點(diǎn)管道(A)管道的線路檢查（LINE CHECK） 應(yīng)根據(jù)（管道儀表流程圖）而非管道圖進(jìn)行檢查 (B)焊接檢查、記錄 每日早晚制作檢驗(yàn)片，以確保提高施工質(zhì)量。 (C)傾斜度檢查（衛(wèi)生管） 供應(yīng)環(huán)路或排冷凝水，排水部分管道有足夠的傾斜度 對(duì)于松弛的管道，應(yīng)在支持點(diǎn)的前后增加測(cè)定點(diǎn) 。(D)檢查（衛(wèi)生管） 即所謂的“死角”檢查 (E)管道沖洗確認(rèn) 用水或空氣對(duì)管道進(jìn)行沖洗后，檢查沖洗流體所經(jīng)過的過濾 器上是否有異物，以確認(rèn)管道施工時(shí)是否有碎渣等遺留。驗(yàn)證驗(yàn)證小型、單元機(jī)器：?jiǎn)卧?、單元、滅菌燈?A)規(guī)格確認(rèn) 是否購入安裝了符合規(guī)格的機(jī)器(B)廠商檢查成績(jī)表的確認(rèn) 確認(rèn)所

20、購儀器出廠前的檢驗(yàn)記錄。 (C)設(shè)置確認(rèn) 確認(rèn)是否設(shè)置了符合規(guī)格要求的機(jī)器儀表(A)規(guī)格確認(rèn) 是否購入安裝了符合規(guī)格的機(jī)器(B)廠商檢查成績(jī)表的確認(rèn) 確認(rèn)所購入儀器出廠前的檢驗(yàn)記錄。 (C)設(shè)置確認(rèn) 確認(rèn)是否設(shè)置了符合規(guī)格要求的機(jī)器驗(yàn)證驗(yàn)證 (D)校正（僅重要儀表） 確認(rèn)重要儀表與標(biāo)準(zhǔn)儀表的誤差。 在記錄里附上所使用的標(biāo)準(zhǔn)儀表的校正說明 書以及追溯體系圖。 至于環(huán)路儀器、必須使用感應(yīng)器、轉(zhuǎn)換器、 指針記錄儀各自的誤差的綜合判定標(biāo)準(zhǔn) （各組成要素的誤差的平方和的平方根）。驗(yàn)證驗(yàn)證 控制盤(A)外觀尺寸檢查 確認(rèn)是否符合規(guī)格要求。也進(jìn)行操作性的再確認(rèn)。(B)現(xiàn)場(chǎng)安裝確認(rèn) 確認(rèn)是否符合規(guī)格要求。作業(yè)

21、性、維修空間等的檢查。(C)絕緣檢查 檢查控制盤的絕緣性。(D)環(huán)檢查（I/OI/O檢查） 包括檢查自動(dòng)閥的動(dòng)作，進(jìn)行指示警報(bào)等的LCLC (E)程序測(cè)試系統(tǒng)測(cè)試 出廠前、根據(jù)模擬器進(jìn)行程序及設(shè)置前的系統(tǒng)測(cè)試 (F)公用系統(tǒng)確認(rèn) 確認(rèn)運(yùn)行所需的公用系統(tǒng)的供應(yīng)狀態(tài)驗(yàn)證驗(yàn)證（）（安裝確認(rèn)）應(yīng)把和施工管理分開考慮。事先準(zhǔn)備好試驗(yàn)要領(lǐng)要領(lǐng)、記錄里應(yīng)明確判定標(biāo)準(zhǔn)，但檢查不合格的情況下 如何處理也應(yīng)在要領(lǐng)里明確記載。（）調(diào)試與(A)連鎖序列測(cè)試動(dòng)作確認(rèn) 現(xiàn)場(chǎng)的儀表、線路完工后進(jìn)行 也進(jìn)行警報(bào)聯(lián)鎖的確認(rèn)。(B)調(diào)試 從前段工程導(dǎo)入常水，設(shè)定各裝置 (C)生產(chǎn)能力確認(rèn) 生產(chǎn)能力與水質(zhì)有密切聯(lián)系，因此生產(chǎn)能力的

22、最終確認(rèn)應(yīng) 在確保得到設(shè)定的水質(zhì)之后進(jìn)行。驗(yàn)證驗(yàn)證（）調(diào)試與（續(xù)）(D)熱水殺菌功能的確認(rèn) 以確認(rèn)保溫功能、冷點(diǎn)為主 調(diào)試劑摸索最適參數(shù)的行為 設(shè)定參數(shù)的最終確認(rèn)在階段進(jìn)行(E)滅菌功能的確認(rèn)（保溫功能、冷點(diǎn)的確認(rèn)） 進(jìn)行蒸汽滅菌（）時(shí)同上。 (F)水質(zhì)分析 確認(rèn)各種水質(zhì)符合水質(zhì)規(guī)定 保證純蒸汽的質(zhì)量制藥用水設(shè)備的總結(jié)制藥用水設(shè)備的總結(jié) 制藥用水不僅僅是公用系統(tǒng)也是藥品的組成部制藥用水不僅僅是公用系統(tǒng)也是藥品的組成部分之一，必須在設(shè)計(jì)、施工、運(yùn)行以及日常運(yùn)分之一，必須在設(shè)計(jì)、施工、運(yùn)行以及日常運(yùn)用的整個(gè)過程中進(jìn)行驗(yàn)證。用的整個(gè)過程中進(jìn)行驗(yàn)證。 設(shè)計(jì)思想必須與生產(chǎn)設(shè)備相統(tǒng)一設(shè)計(jì)思想必須與生產(chǎn)設(shè)備

23、相統(tǒng)一 迅速捕捉各法規(guī)或最新動(dòng)向，在滿足所需水質(zhì)迅速捕捉各法規(guī)或最新動(dòng)向，在滿足所需水質(zhì)及用途的同時(shí)，也必須考慮到包括成本在內(nèi)的及用途的同時(shí)，也必須考慮到包括成本在內(nèi)的設(shè)備最適化。設(shè)備最適化。設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備構(gòu)建流程設(shè)備構(gòu)建流程劃分清潔度劃分清潔度劃分氣流劃分氣流 室壓室壓計(jì)算風(fēng)量計(jì)算風(fēng)量空調(diào)系統(tǒng)圖空調(diào)系統(tǒng)圖各生產(chǎn)區(qū)各生產(chǎn)區(qū)空調(diào)分區(qū)空調(diào)分區(qū)計(jì)算熱負(fù)荷計(jì)算熱負(fù)荷機(jī)器構(gòu)成機(jī)器構(gòu)成控制系統(tǒng)控制系統(tǒng)機(jī)器機(jī)器 風(fēng)管風(fēng)管 配管配管布局等布局等室內(nèi)環(huán)境監(jiān)測(cè)室內(nèi)環(huán)境監(jiān)測(cè)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝設(shè)置設(shè)置ALAL( (根據(jù)根據(jù)需要需要） ）換氣次數(shù)換氣次數(shù)室內(nèi)環(huán)境重要參數(shù)室內(nèi)環(huán)境重要參數(shù)清潔度的規(guī)定清潔度的規(guī)

24、定CFU/10ft CFU/10ft 3 3(CFU/m(CFU/m3 3) ) 0.5m0.5m20020020,00020,0003,500,0003,500,000Grade Grade D DPharmaceuticalPharmaceutical(with local (with local monitoring)monitoring)3,500,0003,500,000NoneNoneSterileSterileSupportSupportAreasAreas10010020,00020,0003,500,0003,500,0002,0002,000350,000350,000Gr

25、ade Grade C CControlledControlledAreasAreas( (管理區(qū)域管理區(qū)域） ）2525(88)(88)100,000100,000(3,530,000(3,530,000） ）ClassClass100,000100,000350,000350,000OtherOtherProcessingProcessingZonesZones10102,0002,000350,000350,0000 03,5003,500GradeGradeB BClassClass10,00010,0003,5003,500CriticalCriticalProcessingProc

26、essingZonesZones 1 10 03,5003,5000 03,5003,500Grade Grade A ACritical AreasCritical Areas( (關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵區(qū)域） ）1 1(3.5)(3.5)100100(3,530)(3,530)ClassClass100100 0.5m 0.5mCFUCFU/m3/m3 5m 5m 0.5m 0.5m 5m5m 0.5m 0.5m最大允許最大允許微粒數(shù)微粒數(shù)個(gè)個(gè)/m3/m3最大最大微生微生物數(shù)物數(shù)最大允許微粒數(shù)最大允許微粒數(shù)個(gè)個(gè)/m3/m3最大允許微粒數(shù)最大允許微粒數(shù)個(gè)個(gè)/m3/m3最大最大微生物數(shù)微生物數(shù)允許允許微

27、粒數(shù)微粒數(shù)個(gè)個(gè)/ft3/ft3( (個(gè)個(gè)/ /m3)m3)In In OperationOperation( (動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)） ）區(qū)域說明區(qū)域說明In OperationIn Operation( (動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)） ）At RestAt Rest( (靜態(tài)靜態(tài)） ）區(qū)域說區(qū)域說明明區(qū)域說明區(qū)域說明In OperationIn Operation( (動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)） ）ISO 13408-1ISO 13408-1EU-GMP Annex-1EU-GMP Annex-1FDAFDA無菌制劑指南無菌制劑指南ISPE ISPE GuideGuide設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)潔凈室四原則潔凈室四原則l不帶入塵埃（微生

28、物）不帶入塵埃（微生物）l不產(chǎn)生塵埃（微生物）不產(chǎn)生塵埃（微生物）l若產(chǎn)生若產(chǎn)生塵埃（微生物），迅速清除塵埃（微生物），迅速清除l不堆積不堆積塵埃（微生物）塵埃（微生物）防止交叉污染防止交叉污染以上是空調(diào)設(shè)計(jì)的重要原則以上是空調(diào)設(shè)計(jì)的重要原則！設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)- -不帶入塵埃（微生物）不帶入塵埃（微生物）l供氣側(cè)設(shè)置供氣側(cè)設(shè)置HEPAHEPA過濾器過濾器l確保室壓差確保室壓差 （防止從低潔凈度的區(qū)域的流入空氣（防止從低潔凈度的區(qū)域的流入空氣）l循環(huán)方式循環(huán)方式 VS VS 全外氣方式全外氣方式l用潔凈蒸氣進(jìn)行加濕用潔凈蒸氣進(jìn)行加濕l進(jìn)入不同潔凈度的潔凈室需進(jìn)行更衣進(jìn)入不同潔凈度的潔凈室

29、需進(jìn)行更衣l重要區(qū)域盡量減少作業(yè)人員的介入重要區(qū)域盡量減少作業(yè)人員的介入設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)- -不產(chǎn)生不帶入塵埃（微生物）不產(chǎn)生不帶入塵埃（微生物）l恰當(dāng)更衣恰當(dāng)更衣l生產(chǎn)設(shè)備的產(chǎn)塵量最小化生產(chǎn)設(shè)備的產(chǎn)塵量最小化l濕度的維持和管理濕度的維持和管理 （為了抑制微生物繁殖（為了抑制微生物繁殖）設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)- -若產(chǎn)生塵埃（微生物），迅速清除若產(chǎn)生塵埃（微生物），迅速清除l適當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)適當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)l重要區(qū)域的單向流單元重要區(qū)域的單向流單元l局部排氣局部排氣l室內(nèi)供排氣口的配置合理室內(nèi)供排氣口的配置合理設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)- -不堆積塵埃（微生物）不堆積塵埃（微生物）l內(nèi)裝平

30、滑容易清掃內(nèi)裝平滑容易清掃l房屋形狀凹凸少房屋形狀凹凸少l配管、電線線路、換氣口無難清掃的凹陷配管、電線線路、換氣口無難清掃的凹陷l空調(diào)系統(tǒng)充分考慮滅菌性空調(diào)系統(tǒng)充分考慮滅菌性 （確保滅菌時(shí)的氣密性及熏蒸后的排氣系統(tǒng)（確保滅菌時(shí)的氣密性及熏蒸后的排氣系統(tǒng)）設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)防止交叉污染防止交叉污染l合理的空調(diào)分區(qū)（空調(diào)系統(tǒng)分離合理的空調(diào)分區(qū)（空調(diào)系統(tǒng)分離）l確保室間壓差確保室間壓差 （防止不同制劑生產(chǎn)區(qū)空氣的互流（防止不同制劑生產(chǎn)區(qū)空氣的互流）l全外氣方式、或是循環(huán)風(fēng)管管道里的全外氣方式、或是循環(huán)風(fēng)管管道里的HEPAHEPA過濾器過濾器 （危害性、高致敏性產(chǎn)品等多品種生產(chǎn)設(shè)施（危害性、高

31、致敏性產(chǎn)品等多品種生產(chǎn)設(shè)施）l空氣進(jìn)入口、排氣口的配置合理空氣進(jìn)入口、排氣口的配置合理設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)確保室間壓差確保室間壓差：室壓差的設(shè)定室壓差的設(shè)定安瓶清洗室安瓶清洗室填充室填充室軋蓋密封軋蓋密封室室檢查收集室檢查收集室無菌走廊無菌走廊隧道滅菌柜隧道滅菌柜關(guān)鍵區(qū)域關(guān)鍵區(qū)域確保氣流方向?yàn)闈崈舳雀叩膮^(qū)域流向潔凈度低的區(qū)域確保氣流方向?yàn)闈崈舳雀叩膮^(qū)域流向潔凈度低的區(qū)域充注意填充室的室壓（絕對(duì)值）不要過高充注意填充室的室壓（絕對(duì)值）不要過高注意各室間壓差不要過大注意各室間壓差不要過大（特別是填充室（特別是填充室VSVS安瓶清洗室、軋蓋密封室安瓶清洗室、軋蓋密封室 VS VS 檢查收集室等檢

32、查收集室等倒瓶倒瓶）潔凈走廊潔凈走廊 無菌更衣室無菌更衣室氣流方向 ： 設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)lFDA:0.05 inch = 12.5 PaFDA:0.05 inch = 12.5 PalEU-GMP: 10EU-GMP: 1015 Pa15 Pal取中間點(diǎn)取中間點(diǎn)12.5 Pa 12.5 Pa 左右恰當(dāng)嗎左右恰當(dāng)嗎？確保室間壓差：室間壓差的最適值是多少呢？12.5 Pa12.5 Pa25.0 Pa25.0 Pa10.010.015.015.0控制幅控制幅22.522.527.527.5控制幅控制幅17.017.020.520.5傳感器傳感器 允許誤差允許誤差最差情況最差情況 3.5 Pa

33、3.5 Pa的壓差的壓差設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)確保室間壓差確保室間壓差：室壓控制方法室壓控制方法HEPAHEPAVDVDVDVDHEPAHEPAVDVDHEPAHEPAPCDPCDCAVCAVCAVCAV： ：風(fēng)量調(diào)節(jié)閥風(fēng)量調(diào)節(jié)閥： ：CAVCAV 壓差閥壓差閥： ：CAVCAV室壓室壓控制閥控制閥CAVCAV； ；定風(fēng)量裝置定風(fēng)量裝置：壓力控制閥壓力控制閥設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)循環(huán)方式循環(huán)方式 VS VS 全外氣方式全外氣方式HEPAHEPAR RF FM MF F2121萬個(gè)萬個(gè)/ft3/ft3at 0.5mat 0.5m最差情況最差情況1010萬個(gè)萬個(gè)/ft3/ft3 at 0.5m

34、at 0.5m11.511.5萬個(gè)萬個(gè)/ft3/ft3 at 0.5mat 0.5m1010外氣外氣120120萬個(gè)萬個(gè)/ft3/ft3 at 0.5mat 0.5m5050效率效率 at 0.5mat 0.5m99.9999.99 at at 0.5m 0.5m 1212個(gè)個(gè)/ft3/ft3 at 0.5mat 0.5mHEPAHEPAR RF FM MF F120120萬個(gè)萬個(gè)/ft3 /ft3 at 0.5mat 0.5m6060萬個(gè)萬個(gè)/ft3/ft3 at 0.5mat 0.5m5050效率效率 at 0.5mat 0.5m99.9999.99 at at 0.5m 0.5m 606

35、0個(gè)個(gè)/ft3/ft3 at 0.5mat 0.5m循環(huán)方式循環(huán)方式全外氣方式全外氣方式設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)用潔凈蒸汽進(jìn)行加濕用潔凈蒸汽進(jìn)行加濕l用含用含四氫化氮四氫化氮 N2H4N2H4 （還原劑：有致癌可能）等蒸（還原劑：有致癌可能）等蒸 氣鍋用防腐蝕劑的蒸氣進(jìn)行加濕是不合理的氣鍋用防腐蝕劑的蒸氣進(jìn)行加濕是不合理的l防腐蝕劑的使用濃度應(yīng)為防腐蝕劑的使用濃度應(yīng)為FDAFDA所批準(zhǔn)的食品添加劑所批準(zhǔn)的食品添加劑 規(guī)定濃度以下規(guī)定濃度以下l使用以軟水作為原水的間接加濕器是解決辦法之一使用以軟水作為原水的間接加濕器是解決辦法之一設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)適當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)適當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)換氣次數(shù)和清潔

36、度的恢復(fù)時(shí)間換氣次數(shù)和清潔度的恢復(fù)時(shí)間（ （EU-GMPEU-GMP推薦推薦151520 20 分鐘分鐘） ）1010萬萬1 1萬萬100100潔凈度潔凈度時(shí)間（分）時(shí)間（分）設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)適當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)適當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)l100,000100,000級(jí)級(jí)( (動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)) )區(qū)域、換氣次數(shù)一般為區(qū)域、換氣次數(shù)一般為2020次次HrHrl10,00010,000級(jí)級(jí)( (動(dòng)態(tài)動(dòng)態(tài)) )區(qū)域、換氣次數(shù)大多為區(qū)域、換氣次數(shù)大多為30305050次次HrHrl無菌工程室相鄰的無菌工程室相鄰的A/LA/L、更衣室的潔凈度靜態(tài)時(shí)、更衣室的潔凈度靜態(tài)時(shí)100100（EU-EU-GMP)GMP)是必要的

37、，但最低換氣次數(shù)需要是必要的，但最低換氣次數(shù)需要5050次次Hr Hr 左右左右設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)要點(diǎn)室內(nèi)供排氣口的合理配置室內(nèi)供排氣口的合理配置l潔凈室有以下種類型潔凈室有以下種類型 置換型（單一方向流單元：置換型（單一方向流單元：100100級(jí)）級(jí)） 稀釋型（亂流型：稀釋型（亂流型：10,00010,000級(jí)、級(jí)、100,000100,000級(jí)級(jí)）l若為稀釋型、則需要注意空氣送氣口的合理配置以若為稀釋型、則需要注意空氣送氣口的合理配置以 防產(chǎn)生死角防產(chǎn)生死角l吸氣口、原則上設(shè)置在地面近處的墻壁上吸氣口、原則上設(shè)置在地面近處的墻壁上室內(nèi)環(huán)境監(jiān)控室內(nèi)環(huán)境監(jiān)控l為了確認(rèn)恰當(dāng)維持了生產(chǎn)環(huán)境，需要

38、對(duì)重要為了確認(rèn)恰當(dāng)維持了生產(chǎn)環(huán)境，需要對(duì)重要參數(shù)進(jìn)行檢測(cè)參數(shù)進(jìn)行檢測(cè)l重要參數(shù)的監(jiān)控頻率根據(jù)以下重要參數(shù)的監(jiān)控頻率根據(jù)以下3 3點(diǎn)而決定點(diǎn)而決定 對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)生的影響的重大性對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)生的影響的重大性 短時(shí)間（短期間）內(nèi)測(cè)定值的變化可能性短時(shí)間（短期間）內(nèi)測(cè)定值的變化可能性 控制機(jī)器若發(fā)生故障，測(cè)定值變化可能性控制機(jī)器若發(fā)生故障，測(cè)定值變化可能性 （例：室壓控制閥（例：室壓控制閥VSVS手動(dòng)風(fēng)量調(diào)節(jié)閥手動(dòng)風(fēng)量調(diào)節(jié)閥）l監(jiān)控對(duì)象也許根據(jù)上敘監(jiān)控對(duì)象也許根據(jù)上敘3 3點(diǎn)決定點(diǎn)決定 監(jiān)控的必要性監(jiān)控的必要性室內(nèi)環(huán)境監(jiān)控室內(nèi)環(huán)境監(jiān)控監(jiān)控項(xiàng)目監(jiān)控項(xiàng)目l長(zhǎng)期監(jiān)控例長(zhǎng)期監(jiān)控例項(xiàng)目對(duì)象區(qū)域室壓無菌室、重要工程室室間壓差無菌非無菌的邊界溫度原料產(chǎn)品長(zhǎng)期停留的房間濕度原料產(chǎn)品長(zhǎng)期暴露的房間潔凈度無菌室、重要工程室單向流單元風(fēng)速單向流單元內(nèi)室內(nèi)環(huán)境監(jiān)控室內(nèi)環(huán)境監(jiān)控監(jiān)控項(xiàng)目監(jiān)控項(xiàng)目l定期監(jiān)控定期監(jiān)控試驗(yàn)試驗(yàn) 例例項(xiàng)目頻率對(duì)象區(qū)域室壓1次/天潔凈區(qū)域的所有房間（氣壓計(jì)）潔凈度or2