抗菌藥物的合理應用劉可欣

1、抗菌藥物的合理應用抗菌藥物的合理應用 強調(diào)抗菌藥物合理應用 怎樣合理應用抗菌藥物 用藥中常見的問題感染性疾病是危害健康的重要殺手 感染性疾?。╥nfectious diseases）是臨床上最常見的一類疾病，也是引起患者死亡的最常見病因之一。 WHO 1997年報告，感染性疾病死亡的人數(shù)占總死亡人數(shù)的 33.3% 抗生素 細 菌 人 體 RESISTANCEPDINFECTIONIMMUNITYSIDE EFFECTSPK抗生素、細菌、人體臨床抗生素合理使用的意義 如何在恰當?shù)臅r機，針對合適的患者，使用正確的抗菌藥物，即采取臨床抗生素使用的“R原則”（Right Time、Right Pati

2、ents、Right Antibiotic），是關系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、縮短病程和減少醫(yī)療費用的關鍵?？股夭缓侠響玫奈：?降低臨床療效，影響預后 延長就診和住院時間，增加醫(yī)藥費用 誘導細菌產(chǎn)酶，誘發(fā)耐藥菌株的產(chǎn)生 增加不良反應，引起藥源性疾病,甚至導致死亡抗生素選擇時需考慮的因素藥物感染部位濃度對細菌MIC結果微生物學抗菌機制抗菌譜藥代動力學吸收、分布、代 謝、排泄給藥方案藥效學時間/濃度依賴型殺菌劑/抑菌劑組織滲透抗菌時效臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產(chǎn)生抗生素藥效學與藥代動力學關系研究 抗生素PK/PD分類抗生素分類PK/PD 參數(shù)藥物時間依賴型（短PAE）TM

3、IC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B 第一大類： 時間依賴型殺菌作用 特點：當抗生素濃度已在MIC之上，其抗菌活性不再隨濃度增高而加強。在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽合, 殺菌范圍主要依賴于接觸時間 超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數(shù) -L Abx（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環(huán)（紅、克）TMIC 模式圖時間（H）0 01 12 23 34 45 56

4、67 78 89 910100 01 12 23 34 45 56 67 78 89 91010TMIC時間依賴型抗生素 殺菌和弱-中等程度持續(xù)效應 殺菌和強持續(xù)效應 PK/PD參數(shù) TMIC AUCMIC 抗菌藥物 -內(nèi) 酰胺類 阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)酯類 紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯類 四環(huán)素類 伊曲康唑 萬古霉素 氟康唑 注：注：PK=藥代動力學 PD=藥效學 T=時間 MIC=最低抑菌濃度 AUC=血藥濃度對時間曲線下總面積 中國抗感染化療雜志 2003：177 特點：抗菌活性隨藥物濃度提升而加強。細菌與超過MIC的抗生素接觸，短期內(nèi)即顯示殺菌作用，并維持一段時間。 氨基糖苷類，氟喹諾酮類、

5、制霉菌素、兩性霉素B屬于此型。 體內(nèi)外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數(shù) 對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.757.5hr）。第二大類:濃度依賴性抗生素 低濃度易誘導適應性耐藥 高濃度不易選擇耐藥 高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥 如氨基糖苷類應一日一次給藥 如氟羅沙星半衰期9-13h，只需每日一次濃度依賴性抗生素特點 注意抗生素后效應（PAE） 抗生素后效應指當抗生素與細菌短暫接觸后，在一定時間內(nèi)，細菌仍能受到持續(xù)抑制的現(xiàn)象。這是一種非致死性損傷。 原因：抗生素與細菌靶位持續(xù)結合（如-內(nèi)酰胺類與PBPs的共價鍵結合，氨基糖苷類與細菌核糖體的結合）；促白細胞效應：抗生素使細菌變形，易

6、被吞噬細胞識別與殺傷。影響PAE的因素1. 同一抗生素對不同細菌的PAE值不同。2.不同種抗生素對同一細菌的PAE值亦不同。臨床用藥中常見的問題1診斷方面2用藥方面3治療方案不合理用藥表現(xiàn)（一）診斷方面 表現(xiàn)1：忽視鑒別診斷 對發(fā)熱性疾病，僅簡單地按細菌性疾病對待，匆忙啟用抗菌藥物，未能爭取在投藥前采取標本做細菌學檢查，也未能認真鑒別有發(fā)熱表現(xiàn)的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生蟲病。危 害1.誤、漏診了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生蟲病，使這些疾病的重要治療被貽誤，影響病人的康復和預后2.增加不必使用抗菌藥物的人數(shù)和可以避免抗菌藥物壓力；增加二重感染及不良反應3.臨床經(jīng)驗的積累被大打折扣，或被扭

7、曲4. 增加醫(yī)療糾紛表現(xiàn)2：病原學診斷明顯滯后于臨床實際需要 標本送檢率低（8%-20%），重復送檢率更低 及時、規(guī)范收集標本者尚不普遍 檢驗方法偏少 先進技術引用不夠，投入不足 檢出陽性率低，時效性差 臨床醫(yī)師善于分析培養(yǎng)結果者尚少不合理用藥表現(xiàn)（一）診斷方面血培養(yǎng)的基本要求1.在發(fā)熱時采血，一般地講，發(fā)熱越高，陽性率越高。2.一次血培養(yǎng)，應該包括3份血樣（至少二份），各份間相距15-30min。3.部分病人要連續(xù)采血二天。4.每份血標本，不少于5ml，最好是10ml。5.培養(yǎng)應該包括需氧培養(yǎng)與厭氧培養(yǎng)。痰液培養(yǎng)標本有一定的特殊性 篩選痰液的標準 鱗狀上皮細胞 25個/低倍視野 或兩者之比為

8、1：2.5 經(jīng)篩選的痰液，連續(xù)兩次分離到相同的病原菌有臨床意義 痰細菌定量培養(yǎng)： 病原菌106cfu/ml危 害1.影響了診斷質量與醫(yī)療水平的提高（病原學依據(jù)缺乏）；2.經(jīng)驗性治療最終得不到病原學支持，助長了抗菌藥物不合理使用；3.無法進行抗菌藥物治療后的細菌清除率評析；4. 無法監(jiān)測耐藥性情況的變動；5.無法完成必要的臨床微生物學-流行病學調(diào)查。 不合理用藥表現(xiàn)（二）選藥方面1：慣于選用廣譜抗菌藥物，經(jīng)驗性治療時如此，病原菌確定之后依然如此。2： 忽視特殊感染應用廣譜抗菌藥并不能解決治療問題3：對特殊抗菌藥物未采用“重點保護”或適當控制的措施4：未注意抗菌活性的差別5：未依藥敏結果選藥 氨芐

9、西林、阿莫西林、替卡西林-克拉維酸、阿莫西林-克拉維酸、哌拉西林、哌拉西林-他唑巴坦或舒巴坦、第三、四代頭孢菌素、碳青酶烯類及三、四代氟喹諾酮類等。危 害1.菌群失調(diào)者增加；2.耐藥率普遍上升；3.治療失敗者增多；4.用藥花費增加。應用頭孢吡肟的適應證（供參考）1.產(chǎn)AmpC酶菌所致的院內(nèi)感染2.部分產(chǎn)ESBL菌所致的院內(nèi)感染3.中性粒細胞減少伴發(fā)熱病人的經(jīng)驗 性治療4.如疑有需氧菌與厭氧菌的混合感染， 應與抗厭氧菌藥合并應用注意：不推薦用于社區(qū)感染應用亞胺培南的適應證病原未確定前的嚴重感染需氧菌與厭氧菌的混合感染免疫缺陷者的嚴重感染產(chǎn)ESBL菌株的感染注：不宜用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染注：不宜

10、用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染替卡西林-克拉維酸的適應證腸桿菌科細菌感染假單胞菌感染（包括腹、盆腔感染） 嗜麥芽窄食單胞菌感染 哌拉西林-他唑巴坦的適應證敏感G-桿菌（產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶者）所致呼吸道、腹、盆腔、尿路、軟組織感染、骨關節(jié)感染與敗血癥需氧菌與厭氧菌的混合感染 廣譜抗菌藥物的應用原則 重癥感染病人，在完成標本采集后，立即啟用某種廣譜抗菌藥物，以覆蓋可能的主要致病菌，早控制病情發(fā)展，最大程度地提高療效與拯救成功率。 一旦得到微生物檢查結果報告，應調(diào)整治療方案，或換藥以強化針對性，或調(diào)整劑量與給藥方式以提高療效。即降階梯治療（de escalation therapy，2001）。2 忽視特殊感染

11、應用廣譜抗菌藥并不能解決治療問題大環(huán)內(nèi)酯類在抗感染方面獨特優(yōu)勢 用于首選：衣原體、支原體、軍團菌、彎曲菌、幽門螺旋桿菌感染。 還可用于弓形蟲感染與非結核分枝桿菌感染。新一代大環(huán)內(nèi)酯類對細菌生物膜有抑制與破壞作用。以克拉霉素、羅紅霉素與阿齊霉素等尤佳 磺胺類藥物的治療地位嗜麥芽窄食單胞菌感染 卡氏肺孢子菌感染布魯菌屬感染 弧菌屬感染卡他莫拉菌感染 李斯忒菌感染親水氣單胞菌感染 沙門菌感染志賀菌感染 百日咳菌感染A型溶血性鏈球菌感染 流腦黃桿菌屬感染 小腸耶爾森菌感染3：對特殊抗菌藥物未采用“重點保護”或適當控制的措施萬古霉素與替考拉寧 是治療耐甲氧西林金葡菌感染與腸球菌感染經(jīng)驗性治療，更不主張用

12、于預防感染。 甲硝唑與替硝唑 厭氧菌泰能、克林霉素利福平 殺滅作用，包括G+球菌與桿菌，G-球菌、桿菌以及衣原體、分支桿菌等均有抗菌活性聯(lián)用，不主張單用治療非結核桿菌感染4未注意抗菌活性的差別 在同一類中，先選用活性強的，治療失敗后卻換用活性弱的；或喜用活性弱的，而不優(yōu)先選用抗菌活性強的。例：青霉素耐酶青霉素 氨芐西林，青霉素 一代頭孢抗菌活性： 頭孢唑林頭孢氨芐頭孢拉定頭孢羥氨芐 大環(huán)內(nèi)酯類對多數(shù)G+球菌的抗菌活性較強，而對腸球菌的抗菌活性較弱。阿齊霉素對流感桿菌的抗菌活性比紅霉素強4倍以上。5： 未依藥敏結果選藥 藥敏結果是選藥的重要依據(jù)，盡管藥敏與臨床療效之間的一致率僅是70%80%。

13、如已檢出病原菌，所選藥物為敏感者可繼續(xù)應用，也可選擇針對性較強的窄譜抗菌藥； 如已奏效可酌情減量，或改用口服； 如臨床未奏效，則依藥敏結果換藥。藥敏試驗結果的解釋 敏感：常規(guī)劑量其平均血藥濃度已超過MIC5倍以上 中介：使用較大劑量后，其平均血藥濃度相當于或略高于MIC 耐藥：使用大劑量后，其平均血藥濃度仍達不到抑殺該菌所需的MIC 如遇多種藥物均敏感如何選藥盡可能選：1. 抗菌譜窄的2. 感染局部濃度高的3. 治療方案易于執(zhí)行的4. 不良反應少的5. 利于遏制耐藥性產(chǎn)生的6. 價格合理的7. 藥供充足的常見不合理選藥情況1.繼續(xù)使用已證實耐藥的抗菌藥2.未能及時換上最合適的敏感抗菌藥 ，注意

14、藥代學特點、不良反應不夠等3.誤換可能誘導耐藥性的藥物 如：已證實為產(chǎn)ESBLS菌株，卻用頭孢他定或頭孢吡肟若檢出多重耐藥株 應選用適當藥物聯(lián)合應用，劑量要足，并盡量避開用常用抗菌藥物。 不合理用藥表現(xiàn)（二）選藥方面1：慣于選用廣譜抗菌藥物，經(jīng)驗性治療時如此，病原菌確定之后依然如此。2： 忽視特殊感染應用廣譜抗菌藥并不能解決治療問題3：對特殊抗菌藥物未采用“重點保護”或適當控制的措施4：未注意抗菌活性的差別5：未依藥敏結果選藥 不合理用藥表現(xiàn)（三）“治療方案”中的問題 給藥方式 劑量 用藥間隔 療程 聯(lián)用情況1 給藥途徑方式口服、靜脈 選擇合適的給藥途徑，是關系到治療效果的重要措施之一 一些藥

15、物既有口服制劑，又有注射劑。 如頭孢呋辛、頭孢拉定、SMZ-TMP、甲硝唑、替硝唑、磷霉素，氟喹諾酮類、克林霉素，部分大環(huán)內(nèi)酯類等。 輕、中度感染：口服或肌注 病情較重者：應采用“序貫治療”。 提倡藥物口服，必須注意幾點 抗菌藥物必須在溶解狀態(tài)下才可能吸收； 對不吸收或吸收極少的抗菌藥物，只用于腸道術前準備（如氨基糖苷類的口服制劑）或某些腸道感染（咪康唑、萬古霉素）的治療； 如用于治療嚴重感染，仍宜靜脈給藥。對口服吸收良好的抗菌藥物要注意藥物之間的相互作用 相互作用使吸收減少：多西環(huán)素、氟喹諾酮類與含二價、三價陽離子口服藥（鋁、鈣、鎂、鉍、鐵）等，使多西環(huán)素與其螯合，或使服藥者胃內(nèi)pH增加而吸

16、收減少，血藥濃度降低抗菌作用減弱； 相互作用使吸收增加：氟喹諾酮類西咪替丁合用，使其濃度增加；如利福平與克拉霉素合用，利福平的血藥濃度上升 關于口服抗菌藥物與食物（一）與進餐無關的抗菌藥物1. -內(nèi)酰胺類（阿莫西林 頭孢氨芐 頭孢克洛）2. 氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星 依諾沙星 諾氟沙星） （二）宜在餐前0.5-1.0h服用者 青霉素V 、氨芐西林、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素 利福平、拉米夫定（三）宜在進餐中或餐后服用 阿莫西林/克拉維酸、 SMZ-TMP 、甲硝唑、替硝唑、伊曲康唑 配完后必須立即輸用的藥物 阿莫西林（溶解后放置致敏物質增多） 亞胺培南 異煙肼 青霉素G 如在30放置24h，其效價下降56

17、%，而青霉烯酸增加200倍 靜脈給藥時注意事項 是否需要進一步稀釋？ 可配伍的液體是多少？ 最高濃度是多少？ 靜注？靜滴？ 最佳注射速度是多少？ 有無其他注意事項？ 是否需要“復配”？只能用生理鹽水稀釋者 氨芐西林（在弱酸性溶液中分解加速） 不能用生理鹽水稀釋者 兩性霉素B（產(chǎn)生沉淀）不宜用5%葡萄糖液稀釋者 萬古霉素 靜脈給藥時注意事項配液0.1mg/ml兩性霉素B 2mg/ml阿奇霉素 1mg/ml慶大霉素 2mg/ml環(huán)丙沙星、氟康唑 2.5mg/ml阿米卡星（ 0.4g：160ml) 3mg/ml奈替米星 靜脈給藥時注意事項輸液最高濃度 總之，靜脈途徑給藥時，在藥種選擇好之后，注意其配

18、制溶劑、濃度、給藥途徑與速度，是關系到抗菌效果的重要條件。 2：劑量過大或過小 每一抗菌藥物的使用劑量，除藥物本身的特點外，應視感染部位、藥敏狀況與肝腎功能等而有所調(diào)整。 劑量可按每日每公斤體重或每平方米體表面積計算。 氨基糖苷類處理嚴重感染者，無論其 腎功能是否正常，均應給予首次沖擊量 首次沖擊量（mg/kg） 維持量（mg/kg）慶大霉素 1.5-2.0 1.0-1.7 q8h阿米卡星 5-7.5 7.5 q12h奈替米星 1.3-3.25 1-2 q8h 引自國家藥典委員會編臨床用藥須知（2000）可能的危害劑量過大，血藥濃度過高，可引起毒性反應；劑量不足，血藥濃度過低，難以產(chǎn)生療效，易

19、誘發(fā)耐藥性。3：給藥間隔問題1. 各藥的半衰期多長？2. 所用抗菌藥物是“濃度依賴型”，還是“時間依賴型”？3. 所用抗菌藥物對所針對的病原菌的PAE有什么特征？4. 所用藥物劑量的最高血濃度、組織藥物濃度和感染部位濃度是多少？是否已超過MIC？能否達到治療目的？5.病人的腎功能狀況等如何？ 半衰期是安排給藥方案(包括給藥間隔)的重要參數(shù)。通常在一次給藥經(jīng)過3.32個半衰期，體內(nèi)剩余僅10%；如經(jīng)過6.64個半衰期，則僅剩余1%。但是，在單位時間內(nèi)，血藥濃度水平越高，即消除的藥量越多。注意腎功能對半衰期的影響！例： 環(huán)丙沙星的半衰期為4h左右，腎功能減退時稍延長（6h） 鏈霉素的半衰期為2.4

20、2.7h，腎功能衰竭時可達50110h； 有明顯PAE者: 最佳給藥間隔=血藥濃度MIC的時間+PAE的時間無明顯PAE者: 給藥間隔=血藥濃度MIC的時間 4療程過短或過長 如果用藥一二次或1-2日，即被停用或換用，大多屬于不合理用藥。短期改變用藥原因：診斷改變；藥物供應中斷；上級醫(yī)師不同意下級醫(yī)師用藥；發(fā)生嚴重不良反應（如過敏性反應）。 用藥15日以上（一般說，用藥15d以上而療效不好，應尋找原因）。1. 病情需要：如結核病、感染性心內(nèi)膜炎、慢性骨髓炎、前列腺炎；2. 判明是否痊愈遇到困難，擔心復發(fā)； 4療程過短或過長5：聯(lián)合用藥過多與聯(lián)用問題表現(xiàn)在使用適應證失控，導致聯(lián)合用藥率過高聯(lián)合方

21、式雜亂，甚至同一種病一人一式，已出現(xiàn)“失大于得”的局面 聯(lián)合用藥的目的1. 擴大抗菌譜，并希望產(chǎn)生協(xié)同或相加作用，以提高療效，用于控制嚴重感染；2. 希望減少某些耐藥菌株（如結核菌）；3. 減少抗菌藥物不良反應（通過減少單個抗生素的劑量）。 避免聯(lián)用后出現(xiàn)拮抗作用如克林霉素+紅霉素（兩藥的作用靶位相同，均為核糖體50S亞單位）快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯(lián)用應盡量避免，前者如大環(huán)內(nèi)酯類，后者如-內(nèi)酰胺類利福平與甲氧芐啶（TMP）合用，使前者清除明顯增加和半衰期縮短呋喃妥因與喹諾酮類合用，對變形桿菌、克雷伯菌出現(xiàn)拮抗作用。哌拉西林與頭孢西丁并用，對銅綠假單胞菌等可能出現(xiàn)拮抗作用。臨床合理使用抗菌藥物

22、1診斷方面2用藥方面3治療方案 合理用藥的四個前提條件一、掌握抗菌藥物的藥代動力學與藥效學二、揭示感染部位、范圍及其病原體，以及病原體對相關抗菌藥物的敏感情況三、明確感染者的生理學特點、病理學特點以及免疫狀況四、理解有關法律、法規(guī)、規(guī)范與制度謝 謝臨床抗生素合理使用的意義 如何在恰當?shù)臅r機，針對合適的患者，使用正確的抗菌藥物，即采取臨床抗生素使用的“R原則”（Right Time、Right Patients、Right Antibiotic），是關系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、縮短病程和減少醫(yī)療費用的關鍵?？股夭缓侠響玫奈：?降低臨床療效，影響預后 延長就診和住院時間，增加醫(yī)藥費用 誘導細菌產(chǎn)酶，誘發(fā)耐藥菌株的產(chǎn)生