重癥肝炎的診斷與治療PPT

1、1重癥肝炎的診斷與治療上海市公共衛(wèi)生中心上海市公共衛(wèi)生中心 肝病科肝病科 徐國光徐國光2重癥肝炎定義 重癥肝炎（severe hepatitis，SH）是一種以肝功能嚴重障礙為特征的臨床綜合征 由外來的各種損害因子侵入機體或體內(nèi)的代謝紊亂、循環(huán)障礙及免疫反應(yīng)等諸多因素而導(dǎo)致的肝細胞大塊或亞大塊壞死，同時肝細胞再生不足所引起的肝功能嚴重受損的綜合征 3重癥肝炎進程的嚴重程度 肝臟功能不全（liver dysfunction/hepatic insufficiency）:是指肝細胞嚴重受損，肝臟功能受到重度影響而表現(xiàn)為明顯的物質(zhì)代謝和合成功能紊亂、凝血功能異常等病理生理的改變 肝臟功能衰竭（liv

2、er failure/ hepatic failure）:是為肝功能不全的終末期階段，機體處于嚴重的失代償狀態(tài)，臨床上可出現(xiàn)深度黃疸、凝血機制障礙、意識改變（肝性腦病度或以上）等，預(yù)后極其險惡，易并發(fā)多臟器功能衰退而導(dǎo)致死亡4重癥肝炎的病因 嗜肝病毒: 甲型、乙型、丙型、丁型、戊型 非嗜肝病毒: 巨細胞病毒、EB病毒、腸道病毒 損害肝臟藥物及有毒物質(zhì)：醋氨酚、異煙肼、利福平、中藥、減肥藥等、酒精、四氯化碳、毒蕈等中毒 細菌及寄生蟲：嚴重細菌感染、血吸蟲5重癥肝炎的病因 代謝異常：肝豆狀核變性、糖代謝缺陷 缺血缺氧： Budd-Chiari綜合征、休克、充血性心力衰竭、心肌梗塞等 自身免疫性肝炎

3、 其他：肝移植、部分肝切除、肝臟腫瘤 先天性膽道閉鎖、創(chuàng)傷、中暑、妊娠急性脂肪肝、 Reye綜合征等6不同地區(qū)病因的差異 導(dǎo)致重癥肝炎的病因在不同地區(qū)之間存在著很大的差異，查明病因有助于去除病因和判斷預(yù)后 歐美發(fā)達國家: 損害肝臟藥物使用（醋氨酚），丙型肝炎和酒精性中毒是造成肝臟功能衰竭的最重要原因 亞洲地區(qū): 主要病因為嗜肝病毒感染，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）感染約占85%，其次為藥物性和其他病毒感染7重癥肝炎命名的歷史變遷 過去30余年對重癥肝炎命名不斷進行修正，但各國間仍存有很大爭議；對其分類也未達成共識，且時間界限上互不銜接，易造成混淆 1944年，Luckd提出致死性流行性肝炎(f

4、atal epidemic hepatitis) ，2年后他與Mallory將其進一步分為暴發(fā)型(fulminant form)和亞急性型(subacute form)，發(fā)現(xiàn)相對應(yīng)肝組織改變，大塊肝壞死( massive hepatic necrosis)和亞大塊肝壞死(submissive hepatic necrosis)8重癥肝炎命名的歷史變遷 1970年Trey首先提出了暴發(fā)性肝衰竭（fulminant hepatic failure，F(xiàn)HF）的概念，其由嚴重肝病所致（原先無肝?。?，首發(fā)癥狀出現(xiàn)后8周內(nèi)發(fā)生的肝性腦病。此診斷名稱和定義至今仍被作為經(jīng)典引用 1986年英國Gimson建議

5、采用急性肝衰竭（acute hepatic failure，AHF）命名替代暴發(fā)性肝衰竭，并補充了起病后8 24周間發(fā)生的肝性腦病者，稱之為遲（緩）發(fā)性肝衰竭（late onset hepatic failure,LOHF）9重癥肝炎命名的歷史變遷 同年法國Bernuau則將AHF范圍擴大到無肝性腦病者，添加血漿凝血因子（凝血酶原）和凝血因子(前加速素)正常值50%以下，并將急性肝衰竭定義為迅速進展的肝細胞功能損害。如黃疸出現(xiàn)2周內(nèi)發(fā)生的HE稱暴發(fā)性肝衰竭（fulminant liver failure, FLF），黃疸出現(xiàn)212周發(fā)生的肝性腦病則稱亞暴發(fā)性肝衰竭（subfulminant l

6、iver failure, SFLF） Sherlock將慢性酒精性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生肝衰竭者命名為慢性肝病急性發(fā)作（慢加急，acute-on chronic，AOC），以后則被延伸應(yīng)用到各種慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝衰竭 10重癥肝炎命名的歷史變遷 1993年英國OGrady建議急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）因從臨床出現(xiàn)黃疸至發(fā)生肝性腦病時間界限來區(qū)分，分別以7d以內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病者稱為超急性肝衰竭（hyperacute liver failure, HALF）、8d 4周出現(xiàn)者列入暴發(fā)性肝衰竭（fulminant liver failure, ALF），4 12周

7、出現(xiàn)者歸屬于亞急性肝衰竭（subacute liver failure, SALF） 法國學(xué)者持有不同看法：認為肝性腦病并非肝衰竭診斷的唯一指標，除肝衰竭外的多種原因都可引起意識障礙；急性肝衰竭既用于疾病診斷的總稱，又用于分型，易引起混亂，值得進一步商榷11重癥肝炎命名的歷史變遷作者（年代）作者（年代） 命名命名 肝性腦病肝性腦病 初發(fā)癥象初發(fā)癥象 出現(xiàn)的時間出現(xiàn)的時間 Trey（1970） 暴發(fā)性肝衰竭暴發(fā)性肝衰竭 8周周 癥候群癥候群Gimson（1986） 遲發(fā)性肝衰竭遲發(fā)性肝衰竭 824周周 癥候群癥候群Bernuau（1986） 暴發(fā)性肝炎暴發(fā)性肝炎 2周周 黃疸黃疸 亞暴發(fā)性肝炎亞

8、暴發(fā)性肝炎 212周周 黃疸黃疸OGrady（1993） 超急性肝衰竭超急性肝衰竭 8天天 黃疸黃疸 急性肝衰竭急性肝衰竭 828天天 黃疸黃疸 亞急性肝衰竭亞急性肝衰竭 424周周 黃疸黃疸12日本重癥肝炎命名 在日本暴發(fā)性肝炎被譯名為劇癥肝炎.1971年日本將劇癥肝炎定為肝炎起病8周內(nèi)發(fā)生意識障礙(即肝性腦病)者 10年后又增補了2條標準：劇癥肝炎患者的肝性腦病定為度或度以上；劇癥肝炎患者凝血酶原活動度(PTA)40%.分為急性型(起病10d內(nèi))及亞急性型(起病10d-8周)。該標準未包括無肝性腦病的患者和發(fā)病8-24周的LOHF及AOC患者13日本重癥肝炎命名 此后又提出重癥肝炎的名稱，

9、其診斷與劇癥肝炎相平行。劇癥肝炎出現(xiàn)肝性腦病定為度，而重癥肝炎的肝性腦病僅為0 度 分為急性重癥型肝炎和亞急性重癥型肝炎(包括非腦病型和肝萎縮型)，兩者時限分界為2周；增加了發(fā)病8 24周的遲發(fā)性肝衰竭；又將劇癥肝炎分為2型：A型定義不變，B型則在慢性肝炎基礎(chǔ)上發(fā)生，相當于“慢加急”14我國重型肝炎命名變遷 我國與國際上在重癥肝炎命名和分型存在著較大分歧，國內(nèi)研究病因上側(cè)重于病毒性，并將預(yù)后不良的重癥肝炎稱為重型肝炎，特別是慢性重型肝炎的歸類與國際標準頗不一致。我國在重型肝炎的臨床分型上曾經(jīng)歷了三次更改 1978年第一次全國病毒性肝炎會議上將重型肝炎分為急性、亞急性和慢性三種類型，急性和亞急性

10、重型兩型時間界限定為3周，而對急性重型肝炎的肝性腦病程度和亞急性與慢性重型肝炎的PTA程度未作明確規(guī)定15我國重型肝炎命名變遷 1984年對重型肝炎進行了修改，分型上只保存了急性重型和亞急性重型，而急性重型和亞急性重型時間界限從3周改為10d。同時取消了慢性重型肝炎分類，將其歸屬于慢性活動性肝炎的范疇，改稱為慢性活動性肝炎重型 1990年我國又恢復(fù)了慢性重型肝炎的診斷，提出了重型肝炎凝血酶原活動度 40%標準，并根據(jù)病情進展速度、病程長短、肝性腦病出現(xiàn)時間、凝血酶原活動度等情況將重型肝炎分為早、中、晚三期16我國重型肝炎命名變遷 2000年再次作了修改，但其臨床分型和分期標準被沿用至今 盡管2

11、005年第十二次全國病毒性肝炎會議上有學(xué)者提出應(yīng)將重型肝炎命名向國際上靠攏，改稱為肝衰竭，但目前尚未形成共識17重癥肝炎發(fā)病的主要機制 重癥肝炎的病因眾多，但絕大多數(shù)是由病毒感染和藥物所致。不同的病因存在著不同發(fā)病機制，即是相同病因可能引起重癥肝炎的表現(xiàn)、預(yù)后及療效等方面差異也很大 迄今有關(guān)各種病因所致的重癥肝炎發(fā)病機制遠未闡明，但最終結(jié)局是大量肝細胞死亡而導(dǎo)致肝功能衰竭。無論何種原因所致，肝臟形態(tài)學(xué)改變是相似的，均表現(xiàn)為肝細胞大片壞死18重癥肝炎發(fā)病的主要機制 雖然肝細胞死亡存在著凋亡和壞死兩種形式，輕者通過Caspase系統(tǒng)引起細胞凋亡，重者導(dǎo)致壞死，但肝細胞損害程度以線粒體為中心 急性重

12、癥肝炎系肝細胞大面積壞死，或亞大塊壞死及凋亡，肝細胞內(nèi)線粒體功能衰竭，致使細胞喪失胞膜的完整性而導(dǎo)致嚴重肝功能不全；同時存在著中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂、腦星形細胞腫脹及腦水腫，而腦水腫可進一步導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高和腦疝形成，這是急性重癥肝炎的主要死亡原因19重癥肝炎發(fā)病的主要機制亞急性或慢性重型肝炎 有效肝細胞數(shù)量減少，其存留的肝細胞喪失代償功能，導(dǎo)致功能衰退 存在著肝臟結(jié)構(gòu)改變，使內(nèi)臟血流的重新分布所造成機體能量不足，及門靜脈高壓 肝臟血流量減少，易引起肝內(nèi)營養(yǎng)不良和代謝產(chǎn)物積聚，機體應(yīng)激能力下降，使多臟器功能衰退20重癥肝炎臨床表現(xiàn) 重癥肝炎自身的臨床表現(xiàn) 并發(fā)肝外器官衰竭的臨床表現(xiàn)21重癥肝炎的診

13、斷標準 迄今國際尚無統(tǒng)一的重癥肝炎/肝衰竭診斷標準，造成各家有關(guān)治療效果及轉(zhuǎn)歸的報道可比性較差，致使國際間交流難以開展。 1999年國際肝病研究學(xué)會（international association study of liver，IASL）專題委員會經(jīng)研究和討論后發(fā)表的推薦命名和診斷分類標準22IASL重癥肝炎診斷標準(1999) （1）急性肝衰竭: 可逆的急性起病，4周內(nèi)持續(xù)進展，迅速出現(xiàn)肝臟功能衰竭；以肝性腦病為主要特征，并按時限分為二個亞型：起病10日內(nèi)發(fā)生肝性腦病者稱超急性型，而起病10日30日間發(fā)生肝性腦病者稱暴發(fā)性型 （2）亞急性肝衰竭: 起病第524周進行性發(fā)展為嚴重肝功能不全

14、，出現(xiàn)腹水和肝性腦病者23IASL重癥肝炎診斷標準(1999) IASL認為急性肝衰竭與亞急性肝衰竭是兩個獨立單元，而不是一個綜合征的兩個亞型 IASL認為度的肝性腦病列為肝衰竭必備條件，凝血酶原時間（PT）和凝血因子是疾病危險因素指標，此凝血參數(shù)被認為比肝性腦病更為敏感的早期參數(shù)24IASL重癥肝炎診斷標準(1999) IASL認為在診斷時必須表明疾病病因，取消了遲發(fā)性肝衰竭的分類，但對慢性肝衰竭尚無明確的定義 在各種慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的急性肝功能衰竭稱為慢性肝病基礎(chǔ)上的急性發(fā)作性肝衰竭（acute on chronic hepatic failure，AOC hepatic failure

15、），將其歸類為急性肝衰竭范疇25我國重型肝炎診斷標準(2000) 急性重型肝炎：以急性黃疸型肝炎起病，2周內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯，迅速出現(xiàn)度以上以上肝性腦病，PTA低于40%，肝濁音界進行性縮小，黃疸急劇加深；或黃疸很淺，甚至尚未出現(xiàn)黃疸，但有上述表現(xiàn) 組織病理上肝細胞呈一次性壞死，壞死面積肝實質(zhì)的2/3，或亞大塊壞死，或橋接壞死，伴存活肝細胞的重度變性26我國重型肝炎診斷標準(2000) 亞急性重型肝炎：以急性黃疸型肝炎起病，15天至24周出現(xiàn)極度乏力，消化道癥狀明顯，同時凝血酶原時間明顯延長，PTA低于40%，黃疸迅速加深，每天上升17.1umol/L或血清膽紅素（Tbil）大于正

16、常值上限10倍 其又分為二種亞型，如先出現(xiàn)度以上肝性腦病者稱腦病型，如先出現(xiàn)腹水及其相關(guān)癥候者稱腹水型 組織病理上呈肝組織新、舊不一的亞大塊壞死、較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，并可有膠原纖維沉積，殘留的肝細胞增生成團27我國重型肝炎診斷標準(2000) 慢性重型肝炎：有慢性肝病和/或肝硬化史，或慢性肝炎病毒攜帶史基礎(chǔ)，發(fā)病大于6個月，出現(xiàn)凝血機能障礙（PTA1 400千卡，蛋白攝入量每天25g。對有肝性腦病度以上患者可采用鼻飼管補充營養(yǎng)33一般支持治療 酌情補充白蛋白或新鮮血漿，糾正肝細胞合成功能下降和機體消耗所造成低蛋白血癥，補充凝血因子，可提高血漿調(diào)理素和補體C3水平 糾正水-電解質(zhì)及酸堿平

17、衡紊亂，特別要注意有腦水腫和/或腹水患者使用脫水劑和利尿劑時，糾正低鈉、低氯、低鉀血癥和堿中毒，因水-電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)可加重重癥肝炎并發(fā)癥，增加病死率34減少肝細胞壞死、促進肝細胞再生肝細胞生長刺激因子： 非特異性肝再生刺激因子:如胰高糖素-胰島素，由于臨床療效不明顯，有增加食道靜脈曲張出血等副作用，目前基本已棄用 特異性肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)和肝再生刺激物質(zhì)(hepatocyte stimulative substance, HSS) 35減少肝細胞壞死、促進肝細胞再生 HGF主要來源于肝臟Ito細胞，從氨基酸序列分析無種屬特異性，HG

18、F能改變其細胞膜離子轉(zhuǎn)運機制調(diào)節(jié)細胞內(nèi)cAMP的水平，能特異性刺激肝細胞DNA合成及促進肝細胞增殖，抑制TNF活性。能使肝攝取氨基酸的量增加，為修復(fù)肝細胞提供能源和原料 HSS是促肝細胞生長素的一類小分子多肽混合物，可由胎肝、再生肝和哺乳動物肝臟中提取，同樣具有促肝細胞DNA合成及促肝細胞增殖，抑制TNF產(chǎn)生，減少細胞膜脂質(zhì)過氧化，減輕肝細胞壞死，修復(fù)肝組織，增強肝臟Kupffer細胞功能和抗肝纖維化等作用36減少肝細胞壞死、促進肝細胞再生 臨床應(yīng)用顯示HGF和HSS對改善病情、降低重癥肝炎病死率是有一定療效，但宜在早、中期使用 臨床上用藥HGF150300 mg/d，加人5%葡萄糖內(nèi)靜脈點滴

19、，療程46周37減少肝細胞壞死、促進肝細胞再生 前列腺素E1(PGE1)：可保護肝細胞膜，防止實驗性肝損傷，其機制可能與PGE能抑制TNF-a, IL-1, IL-2合成有關(guān) PGE1通過與肝細胞膜上特異受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，進而提高肝細胞內(nèi)cAMP含量，增加膽汁分泌，并可抑制磷酸脂酶活性，具有保護穩(wěn)定肝細胞、線粒體膜作用 PGE1還具有舒張腎血管、調(diào)節(jié)水鈉平衡及利尿作用，預(yù)防肝腎綜合征發(fā)生38減少肝細胞壞死、促進肝細胞再生 臨床研究提示早期使用PGE1可阻斷病情惡化，提高存活率。用法2040 ug/d加入5%GS中緩慢靜滴，或用微泵控制泵注，2周為一療程，可重復(fù)多個療程。本品有高熱、頭

20、痛等副作用，且反應(yīng)較大。目前臨床使用脂微球包裹PGE1,可減少和減輕其毒副作用 最近國外一個隨機雙盲雙照試驗，41例病情基本一致的暴發(fā)性肝衰竭患者用PGE1靜脈注射或用安慰劑治療，兩者療效無顯著差別。PGE1是否可作為一種有效治療重癥肝炎藥物尚需進一步研究 39免疫調(diào)節(jié)治療腎上腺皮質(zhì)激素： 在治療藥物性，中毒性和自身免疫性所致的重癥肝炎不用遲疑，且宜早期應(yīng)用，獲得救治時機 對腎上腺皮質(zhì)激素治療乙型重癥肝炎，至今爭論不息，各家療效報道不一 激素療效是否取決于適應(yīng)證選擇、劑量和療程的掌握，對于急性肝衰竭早期，病情發(fā)展迅速的患者，可酌情使用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療40腎上腺皮質(zhì)激素 選用病人為病情進展迅

21、速，經(jīng)對癥支持綜合療法難以控制疾病發(fā)展，但尚未見感染和消化道出血等并發(fā)癥早、中期患者 口服強的松龍4060 mg/d，當患者血清膽紅素明顯減退（171umol/l），精神食欲好轉(zhuǎn)后可逐漸減量，視病情每周梯減5 mg 在治療初選用地塞米松靜注，劑量以每日或隔日510 mg為宜，57次見效后間隔時間逐漸延長或改為強的松龍 在應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素期間，需密切觀察其副反應(yīng)及并發(fā)癥的防治41免疫調(diào)節(jié)治療胸腺肽-a1（alphy-1 thymosin，日達仙） 從小牛胸腺提取。由28個氨基酸組成的人工合成多肽 提高Thl細胞活性，降低Th2細胞活性；提高IL-4、CD4+T細胞水平，使CD4+/CD8+比值

22、趨于正常 降低肝特異性蛋白(LSP)、腫瘤壞死因子(TNF)，有利于糾正重型肝炎患者異常的免疫功能，并能促進NK細胞活性，抑制病毒復(fù)制的作用42胸腺肽-a1 胸腺肽-a1可重建和修復(fù)宿主細胞免疫功能來增強機體抗感染能力，減輕肝細胞的免疫病理損傷，促進肝臟功能的恢復(fù) 國內(nèi)曾報道應(yīng)用治療重型肝炎取得較滿意療效，早期存活率可達到66.7%，中期存活率為40.7%，晚期患者無1例存活。近期國內(nèi)總結(jié)多家單位應(yīng)用胸腺肽-a1存活率達72% 國外未見同類研究報道43免疫調(diào)節(jié)治療 新鮮冰凍血漿：因含有補體和調(diào)理素等免疫活性物質(zhì)，重癥肝炎患者輸人新鮮冰凍血漿后不但可以提高機體的防御功能，預(yù)防繼發(fā)感染，而且可補充

23、蛋白質(zhì)及凝血因子，有利于肝細胞的恢復(fù)及出血傾向的減少 重癥肝炎患者可每日或隔日輸人少量新鮮冰凍血漿50100 ml 44病因治療:藥物性肝損傷 立即停用可能誘發(fā)肝損害藥物，詢問可疑藥物史，尤其是最后一次給藥的劑量、數(shù)量和時間，檢測可疑藥物血濃度。避免有意識的試驗性給藥 攝入藥物4小時內(nèi)可先給予口服活性炭和清洗胃腸道，給予補充外源性還原性谷胱甘肽（reduced glutathione）和/或N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcystein, NAC） 還原性谷胱甘肽和N-乙酰半胱氨酸在攝入藥物10h內(nèi)具有良好的保護作用。如在1024h后接受治療，肝臟中毒的發(fā)生率增加26%45病因治療:藥物性肝

24、損傷 還原性谷胱甘肽劑量:12002400mg溶入5%葡萄糖250-500ml靜脈滴注，每日一次 N-乙酰半胱氨酸:(1)首劑口服140mg/kg，后每4小時70mg/kg，共17個分劑；(2)首次靜滴150mg/kg加在5%葡萄糖內(nèi)靜滴15 min，以后4小時內(nèi)靜滴40mg/kg，最后16小時內(nèi)100 mg/kg N-乙酰半胱氨酸治療時較常見惡心、皮疹、低血壓和血管性水腫等不良反應(yīng)，嚴重時須終止治療46病因治療:毒蕈中毒 青霉素G（靜滴30萬100萬U/kg/d） 水飛薊素（靜滴或口服3040mg/kg/d維持3至4天） 阻止吸收、增加排泄、維持體液平衡等必要時與移植中心聯(lián)系進行肝移植47病

25、因治療:病毒性肝炎 單純皰疹病毒或巨細胞病毒: 阿昔洛韋、膦甲酸鈉 甲型、丙型、丁型和戊型肝炎病毒:目前多不推薦抗病毒治療 乙型肝炎病毒:是否抗病毒治療尚存在爭議 目前臨床上可供選擇的抗病毒藥物有干擾素-（IFN-）、拉米夫定、阿德福韋、膦甲酸鈉及阿昔洛韋和更昔洛韋等48干擾素（interferon-，IFN-） 較早就用于重癥肝炎的抗病毒藥物，在八十年代初期有少數(shù)有效報道，隨著臨床應(yīng)用病例數(shù)增多，現(xiàn)已認識干擾素可增加肝細胞表面HLA表達，加重CTL對肝細胞的殺傷作用，而使原有重癥肝炎病情加重、惡化的危險，加上IFN-本身毒副反應(yīng)明顯，目前絕大多數(shù)學(xué)者均不主張使用 49拉米夫定（laminvu

26、ding）和阿德福韋（adefovir） 以抑制HBVDNA復(fù)制為特長。通過抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶和多聚酶活性來抑制DNA合成，但對細胞內(nèi)線粒體中的DNA無作用。阿德福韋可抑制拉米夫定誘導(dǎo)的病毒變異株的復(fù)制 在綜合支持治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合核苷類似物治療能有效、迅速地抑制HBV DNA的復(fù)制，減緩病情惡化，使患者獲得病毒學(xué)、肝組織學(xué)和生化功能的改善，提高存活率。拉米夫定用法為100mg/d ，阿德福韋10mg/d口服，有腎功能損害者，可根據(jù)肌醉清除率酌情減量50膦甲酸鈉(foscamet sodium) 膦甲酸鈉是一種非核苷類廣譜抗病毒藥物，廣泛應(yīng)用于HBV、單純庖疹病毒(HSV-l, HSV-2)、

27、水痘帶狀庖疹病毒(VZV)、巨細胞病毒(CMV)及HIV感染等 Hansson發(fā)現(xiàn)本品在體外能抑制B淋巴細胞，高濃度時對單核細胞功能有部分抑制作用 膦甲酸鈉廣泛分布于人的全身組織,血漿半衰期為2-4小時，通過腎臟原型排泄51膦甲酸鈉(foscamet sodium) 膦甲酸鈉能抑制CTL和NK細胞活性及IFN-，IL-2等細胞因子的產(chǎn)生，對免疫亢進有抑制作用 該藥對乙型肝炎病毒DNA聚合酶具有抑制作用，可直接作用于HBV DNA多聚酶的焦磷酸結(jié)合部位，通過非競爭性機制抑制逆轉(zhuǎn)錄酶，而不影響細胞內(nèi)DNA ，RNA及蛋白質(zhì)的合成52膦甲酸鈉(foscamet sodium) 1987年G Hedi

28、n 等首先報道使用膦甲酸鈉成功治療5名爆發(fā)性肝炎后，國內(nèi)外進行多次研究，如近期北京大學(xué)第一醫(yī)院等6家醫(yī)院應(yīng)用膦甲酸鈉治療慢性重型或重度肝炎,取得較好療效.本品為有高黃疸患者提供了一種安全、有效的抗病毒藥物 總體上對膦甲酸鈉傾向于治療亞急性重癥肝炎，國外非嗜肝病毒的感染所致的重癥肝炎應(yīng)用較多53膦甲酸鈉(foscamet sodium) 主張在病情早期使用，常用劑量為2.4 g 3.0 g，每日2次，療程30 d 研究表明膦甲酸對HBV具有較強抑制作用, 以第1周明顯，是一個快速抑制病毒藥物，作為高黃疸患者抗病毒治療的首選程藥物 在該劑量范圍內(nèi)不良反應(yīng)少，未見腎功能損害；但原有腎功能減退者不宜應(yīng)

29、用 部分病人有惡心、納差、腹脹、腰痛， 滴速減慢或數(shù)天后緩解，可引起一過性肌酐升高54重癥肝炎的抗病毒治療 重癥肝炎抗病毒治療是一個有待深人研究的課題。幾種抗病毒藥物中，藥物本身就存在一些不足之處，如核苷類似物僅能阻斷肝細胞內(nèi)HBV復(fù)制的逆轉(zhuǎn)錄過程，對整合人類基因組的HBVDNA不起作用 目前抗病毒治療尚不能逆轉(zhuǎn)肝臟結(jié)構(gòu)，盡管可提高近期生存率，但不能改變結(jié)局 重癥肝炎抗病毒在綜合治療中所占的地位如何，如何巧妙地運用抗病毒藥物、 提高治療效果，如何聯(lián)合有限的抗病毒藥物， 如何開發(fā)新一代的抗病毒藥物應(yīng)用于重癥肝炎的治療等問題均有待進一步研究、總結(jié)和思考55重癥肝炎合并癥的處理 重癥肝炎常見的并發(fā)癥

30、依次為肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發(fā)性細菌性腹膜炎、肝腎綜合征、電解質(zhì)紊亂和其他部位的各種感染等 而對患者生存時間有顯著影響意義的并發(fā)癥為肝腎綜合征、自發(fā)性細菌性腹膜炎和肝性腦病，其中合并肝腎綜合征患者生存時間最短，其次為自發(fā)性細菌性腹膜炎和肝性腦病 并發(fā)癥的出現(xiàn)反映了重癥肝炎時多臟器功能衰竭，其發(fā)生既是重癥肝炎的結(jié)果，又是導(dǎo)致重癥肝炎患者死亡的重大原因。 改善支持肝臟功能是預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵，而積極防治并發(fā)癥是治療過程中始終要重視的環(huán)節(jié)，這已成為提高重型肝炎救治成功率的重要課題56重癥肝炎合并癥時間與危險率02020404060608080100100120140 160月發(fā)發(fā)生

31、生概概率率 (%)57肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE） 是由于肝細胞功能的嚴重失調(diào)和障礙，或廣泛門-體靜脈分流所并發(fā)的大腦功能障礙，病死率極高。臨床表現(xiàn)行為、精神異常和意識障礙為主要特征的神經(jīng)、精神綜合征 HE發(fā)病機理迄今未完全清楚，推測可能是肝細胞功能的嚴重失調(diào)和障礙，或門-體靜脈之間存在自然形成分流或手術(shù)造成分流基礎(chǔ)上，許多毒性代謝產(chǎn)物（主要為腸源性）未被肝臟解毒和清除而進入體循環(huán)，透過血腦屏障而至腦部，引起大腦功能紊亂 HE時體內(nèi)代謝紊亂是多方面的，腦病的發(fā)生可能是多種因素綜合協(xié)同作用的結(jié)果58肝性腦病命名原則的建議類型類型 命名原則命名原則 亞型亞型 亞群

32、亞群 A 與急性肝衰竭相關(guān)的肝性腦病 與門-體性分流相關(guān)的肝性腦 病，無肝細胞實質(zhì)病變 C 與肝硬化和門脈高壓/或門- 發(fā)作性肝性腦病 誘因型 體性分流相關(guān)的肝性腦病 自發(fā)型 反復(fù)型 持續(xù)性肝性腦病 輕 度 嚴 重 治療依賴型 輕微肝性腦病59肝性腦病治療 去除誘因，如嚴重感染、出血和電解質(zhì)紊亂等 對亞急性和慢性重型肝炎出現(xiàn)的肝性腦病應(yīng)限制飲食中的蛋白攝入，采用低蛋白飲食（蛋白攝入量11.5g/d/kg） 植物和奶制品蛋白可提供更高熱卡，前者還可提供大量的纖維素，有利于維護結(jié)腸正常菌群及酸化腸道 對嚴重意識障礙者可清潔腸道，或給予乳果糖或乳梨醇口服或高位灌腸?？诜晃盏膹V譜抗生素及促進有益菌

33、制劑仍具重要性60降血氨治療 降血氨治療：是肝性腦病藥物治療的主要部分，可緩解肝性腦病的癥狀，減少氨的產(chǎn)生與吸收，但對肝性腦病-度患者，臨床上療效甚微 乳果糖（lactulose):通過降低腸腔內(nèi)pH值，增加游離氫離子與氨結(jié)合成胺，排出腸道，而減少氨的吸收； 乳果糖劑量需個體化，口服以維持2-3次/d稀軟大便、pH值5-6為宜。灌腸需300ml，加水至1L，右側(cè)臥位保留0.51h，并督促患者變換體位以使全結(jié)腸均能接觸 不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹脹、呃逆、納差等61降血氨治療 拉克替醇（乳糖醇）:口服后在結(jié)腸內(nèi)被腸內(nèi)糞桿菌和乳酸桿菌降解，生成醋酸、丙酸和丁酸而發(fā)揮作用。在隨機研究中，拉克替醇與乳果

34、糖有相似的療效 新霉素：口服不吸收的廣譜抗生素，與乳果糖合用能調(diào)整腸道微生態(tài)。方法：急性HE口服36g/d，療程12周；慢性者可長期服用，12g/d；但需定期檢查腎功能和聽力62降血氨治療 Weber研究，乳果糖與新霉素合用治療門脈性HE有協(xié)同作用，尤其對單用乳果糖無效的患者 近期國外研究認為，新霉素僅是乳果糖、拉克替醇的替代品，只用于對非吸收緩瀉劑不耐受，或因腹瀉等其它原因不能服用乳果糖和拉克替醇者，使用時間不宜超過1個月 1992年Strauss報道新霉素與安慰劑在肝性腦病的改善或死亡率無統(tǒng)計學(xué)差異，且有明顯的腎毒性和耳毒性63降血氨治療 谷氨酸鹽：經(jīng)過40余年使用，目前認為它們只能暫時降

35、低血氨，但不能改善腦組織內(nèi)氨濃度，且可導(dǎo)致代謝性堿中毒，加重肝性腦病。因此，國外己將其列入淘汰的趨勢 精氨酸（arginine）治療大鼠肝性腦病有效的報道，認為該藥療效與一氧化氮及聚胺(polyamine )有關(guān)64降血氨治療L-天冬氨酸-L-鳥氨酸 (ornithine-aspartate，L-OA) 門冬氨酸基團間接參與三磷酸循環(huán)及核酸合成；還可通過轉(zhuǎn)氨作用，生成谷氨酸鹽，有效降低腦病時動脈血氨水平，延緩肝性腦病的發(fā)生 鳥氨酸基團與氨結(jié)合，通過尿素循環(huán)，生成尿素；鳥氨酸還直接參與尿素循環(huán)，激活尿素合成過程中的關(guān)鍵酶，提供反應(yīng)底物65L-天冬氨酸-L-鳥氨酸 L-天冬氨酸-L-鳥氨酸可降低腦

36、組織含水量，預(yù)防和減輕腦水腫；并使多種血漿氨基酸濃度增加，如谷氨酸鹽、?；撬?、丙氨酸及支鏈氨基酸等；也使血漿谷胺酰胺濃度及骨骼肌谷胺酰胺合成增加，而腦脊液濃度不變 每日1020 g加人生理鹽水靜脈點滴66腦水腫的治療 腦水腫很少見于III HE患者;當進展到IIIIV HE時，腦水腫發(fā)生的危險率分別增加25%35%、65%75%甚至更高 應(yīng)用甘露醇是治療腦水腫的主要方法。當ICP輕、中度升高，血漿滲透濃度320mosm/L時，應(yīng)快速靜脈推注甘露醇0.51g/kg，5分鐘內(nèi)推完，必要時可重復(fù)一到二次以預(yù)防ICP反跳 反復(fù)用甘露醇等綜合方法治療無效者，應(yīng)考慮用巴比妥靜脈注射療法或與襻利尿劑（呋塞米

37、）交替使用67腦水腫的治療 低溫療法：用全身輕度降溫療法（32）可以延緩肝昏迷發(fā)生，防止腦水腫，降低血氨。其機理可能是減少血腦氨轉(zhuǎn)運、延長急性高氨血癥動物的生存時間，降低顱內(nèi)壓和腦組織對氨的攝取 普魯泊福（propofol）通過抑制組織代謝而降低中樞血流，進而降低顱內(nèi)壓 乙酰半胱氨酸可增加心輸出量、增加組織的氧攝取和利用而改善組織的低氧狀態(tài)，美國已用于急性肝衰竭晚期患者68食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal-gastric varices bleeding, EGVB） 依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血流動力學(xué)監(jiān)測、內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查結(jié)果來預(yù)測曲張靜脈出血的危險性。通常重癥肝炎患者2年內(nèi)出血的

38、危險性可達到20%30%，首次出血1周內(nèi)的死亡率為25%50% 在肝硬化患者中每年約有5%發(fā)生食管胃底靜脈曲張，1年后有10%20%從小的靜脈曲張發(fā)展成大的靜脈曲張。在已有食管胃底靜脈曲張的患者中，約25%40%遲早會發(fā)生曲張靜脈出血69食管胃底靜脈曲張破裂出血 一旦有消化道靜脈曲破裂張初次出血史，近2/3患者可再次發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血。復(fù)發(fā)性出血的病死率顯著高于初次出血病人，每次再出血病死率為30% 準確預(yù)測食管靜脈曲張破裂出血的危險性，合理選擇治療方式，改善療效及判斷預(yù)后極為重要。目前采用各種治療措施，其目標是持續(xù)降低門脈壓力（portal vein pressure，PVP），預(yù)

39、防食管胃底靜脈曲張破裂出血的初次出血和再次出血70食管胃底靜脈曲張破裂出血治療 思他寧(stilamin）:人工合成14肽生長抑素，選擇性收縮內(nèi)臟血管平滑??；抑制生長激素、胰高血糖素、胃酸和胃泌素物質(zhì)的釋放或活性；增加食管下段括約肌的壓力，使食管下段的靜脈叢收縮。半衰期約為23分鐘，起效較快。首劑0.25mg稀釋后緩慢靜注，后以3mg溶入5%GS 500ml靜脈滴注，通常需持續(xù)滴注35d，可顯著降低門脈壓，急性出血有效率達90% 奧曲肽（sandostatin）：是生長抑素的類似物，具有生長抑素作用，首劑0.05mg緩慢靜注，后以0.0250.05mg/h溶入5%GS500ml靜脈滴注71食管

40、胃底靜脈曲張破裂出血治療 特利加壓素（terlipressin）該藥具有持久降低門脈壓力作用，與垂體后葉素相比，無明顯的心血管副作用，不僅可用于食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療，而且可預(yù)防復(fù)發(fā)性出血 臨床上也有特利加壓素、生長抑素和硝酸甘油聯(lián)合治療，能顯著減少其副作用，三藥合用方法已被推薦為食管胃底靜脈曲張破裂出血急性期大出血的一線方案 72食管胃底靜脈曲張破裂出血治療 內(nèi)鏡治療：包括 內(nèi)鏡下注射硬化劑 內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自?內(nèi)鏡下曲張靜脈組織粘合劑注射治療 金屬夾內(nèi)鏡止血治療 內(nèi)鏡治療不能阻止發(fā)生新的曲張靜脈。在治療破裂的出血靜脈，其他曲張靜脈依然存在并發(fā)出血的可能臨床上多推薦聯(lián)合使用73食

41、管胃底靜脈曲張破裂出血治療 三腔二囊管:使充脹的胃內(nèi)氣囊和食管氣囊分別直接壓迫賁門、胃底和中、下段食管的黏膜上血管創(chuàng)面，阻斷對賁門、胃底和食管曲張靜脈的血液供應(yīng)。在應(yīng)用三腔管時，常需要同時配合藥物治療 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流(TIPS)：是治療食管胃底靜脈曲張破裂出血的有效措施之一。適應(yīng)證包括：藥物治療無效的食管胃底靜脈曲張破裂出血、復(fù)發(fā)性出血及外科分流術(shù)后再出血患者。近期效果良好，急診止血率達97%。但遠期療效不太理想，并可出現(xiàn)術(shù)后支架再狹窄或阻塞等并發(fā)癥74食管胃底靜脈曲張破裂出血預(yù)防 普萘洛爾：選擇性減少門-體側(cè)支循環(huán)血流量，降低胃左靜脈和食管曲張靜脈壓力。從小劑量開始口服，10mg每

42、日3次，逐步(每隔2日)增加劑量，達到有效阻滯受體水平（心率較原下降20%25%，或心率為55次/min)，有效率為42.8% 單硝酸異山梨酯：直接擴張門靜脈和側(cè)支循環(huán)血管床。易產(chǎn)生耐藥性，單獨使用療效不佳。常與普萘洛爾合用，預(yù)防出血有效率達60%。劑量為每日2次，每次40 mg 螺內(nèi)酯：可降低肝靜脈嵌塞壓、縮小門脈內(nèi)徑，減少門體分流、降低門脈壓力。與普萘洛爾合用，還可增加后者降門脈壓的作用75繼發(fā)感染 細菌感染 自發(fā)性細菌性腹膜炎 膽道系統(tǒng)感染 腸道感染 呼吸道感染 泌尿系統(tǒng)感染敗血癥 真菌感染 真菌性肺炎 真菌性腸炎 泌尿系統(tǒng)感染 真菌性腦膜炎76自發(fā)性細菌性腹膜炎（spontaneous

43、 bacterial peritonitis，SBP） 自發(fā)性細菌性腹膜炎:是指無明顯腹腔內(nèi)感染來源、最可能由腸道細菌移位進入血流并通過菌血癥引起的急性腹膜細菌性感染 發(fā)生率可達15%-35%，初發(fā)率約10%，再發(fā)率累積可達50%。如不能及時診斷和治療，會進一步加重肝臟功能損害，預(yù)后不良，病死率約60%以上) ，其中約1/3患者直接死于SBP，但及時給予合理的抗感染等綜合治療可控制許多患者病情的進展 77SBP的臨床類型 經(jīng)典SBP :腹水PMN計數(shù)250個/mm3，腹水培養(yǎng)陽性，多為單菌性；無腹腔內(nèi)感染源 細菌培養(yǎng)陰性的中性粒細胞性腹水(CNNA):腹水PMN計數(shù)250個/mm3，而腹水培養(yǎng)

44、病原菌陰性，無腹腔內(nèi)感染源，且30d內(nèi)未用過抗生素治療；但需除外腹膜癌腫、結(jié)核性腹膜炎和胰腺炎所引起的PMN升高 單菌的非中性粒細胞性細菌性腹水（MNB):腹水PMN計數(shù)250個/mm3，腹水培養(yǎng)有病原菌生長，無腹腔內(nèi)感染源78SBP的致病菌 引起SBP的致病菌主要來自腸道，革蘭氏陰性菌約占70%，革蘭氏陽性菌為30%，絕大多數(shù)為單一細菌感染，四分之三患者為大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌和鏈球菌三種致病菌 合理應(yīng)用抗生素是SBP 治療的關(guān)鍵，應(yīng)首先根據(jù)經(jīng)驗用藥，最初治療的抗菌藥物應(yīng)選用強效抗生素，能覆蓋SBP的常見病原微生物。并及時進行病原體檢測及藥敏試驗，明確藥物敏感試驗后，抗生素的選用通常是最具

45、有針對性地覆蓋致病菌79SBP的治療 頭孢噻肟（Cefotaxime):能覆蓋著引起SBP 95%的菌群，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌和肺炎球菌三種主要菌種 常用劑量為2g，靜脈內(nèi)用藥，每8小時一次。治療5-7d后重復(fù)進行腹水檢查，若腹水多形粒細胞（PMN）計數(shù)降低至250個/mm3以下，則認為治療已獲得療效 Runyon應(yīng)用頭孢噻肟2g，q8h，隨機對照治療100例患者，證實5天療法就有良好的療效。接受頭孢噻肟加白蛋白療效更佳，病死率明顯低于單用抗生素 其他第三代頭孢菌素如頭孢曲松（Ceftriaxone) 2g/d和頭孢尼西（Cefonicid）2g/q12h 亦可取得較好的療效80SBP

46、的治療 -內(nèi)酞胺酶抑制劑與青霉素或頭孢菌素制劑：已進行多項臨床試驗，證實對SBP具有很好的療效，如阿莫西林（Amoxicillin）1g和克拉維酸（Clavulanic）20mg，每日3次，其臨床效果與頭孢噻肟相似；阿莫西林/舒巴坦（Sulbactam）也有類似的良效 喹諾酮類藥物：腸道不吸收、抗菌譜廣、耐受性好。適用于無腎功能損害和肝性腦病等患者。氧氟沙星（Ofloxacin）400mg，q12h，在隨機對照試驗治療SBP中與頭孢噻肟的療效相似，且不良反應(yīng)以及二重感染發(fā)生率低。但對原用喹諾酮類藥物作為預(yù)防性用藥患者，在用藥過程中發(fā)生SBP則主張用第三代頭孢菌素 81肝腎綜合征(hepator

47、enal syndrome, HRS) HRS是嚴重肝功能障礙引起的功能性腎衰竭。在急慢性肝衰竭終末期階段，有20% 40%患者可發(fā)生HRS。其臨床特征為進行性少尿或無尿、血肌酐、尿素氮升高、稀釋性低血鈉等為主的腎功能衰竭綜合征 HRS是腎血管顯著收縮導(dǎo)致的腎小球濾過率(GFR)低下，腎外血循環(huán)改變則以動脈擴張為主，導(dǎo)致體循環(huán)外周血管阻力降低，引起有效動脈血容量(EABV)充盈不足，這是肝腎綜合征發(fā)病的始動因素 82肝腎綜合征 HRS預(yù)后很差，一旦發(fā)生很少有腎功能的恢復(fù)，患病中位數(shù)生存期僅為1.7周，持續(xù)10周生存率不到10%。型進展較緩慢，預(yù)后略好于型 以往有不少治療方法，如多巴胺、米索前列

48、醇、開普通、血栓素等治療，但均未證實有肯定療效 現(xiàn)認為治療肝腎綜合征有確切療效僅為3種，即肝移植、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(shù)（transjugularintrahepatic portal systemic stent shunt，TIPS）和應(yīng)用血管加壓素V1受體激動劑 83肝腎綜合征治療 8-鳥氨酸加壓素（omipressin):是較強的縮血管藥物，能提高外周血管阻力，封閉其動靜脈分流，從而改善體循環(huán)、腎血流灌注；但對腎動脈和心冠狀動脈無明顯收縮作用 Guvara對16例HRS聯(lián)合應(yīng)用8-鳥氨酸加壓素和白蛋白，分為3天和15天治療二組，每組8例。結(jié)果治療3天組患者，治療前活性升高的腎素-血

49、管緊張索恢復(fù)正常，但腎功能僅有輕微改善；而治療15天組患者，除抑制腎素和去甲腎上腺素活性外，腎功能明顯改善，表現(xiàn)腎灌注血流和腎小球濾過率顯著增加，肌酐清除率水平恢復(fù)正常。但8例中有3例在治療期間出現(xiàn)缺血性并發(fā)癥（缺血性腸炎伴消化道出血、舌缺血性潰瘍、室性早搏）而終止治療84肝腎綜合征治療 特利加壓素（terlipressin, t-GLVP）:是合成的血管加壓素類似物，本身無活性，在體內(nèi)經(jīng)氨基肽酶作用，緩慢釋放出具有活性的賴氨酸加壓素，能迅速增加患者的腎小球濾過率，改善腎功能。劑量和療程為1 mg靜滴，每12 h1次，共5d 該藥作用時間長，單位時間內(nèi)血中濃度應(yīng)低于導(dǎo)致心血管毒性反應(yīng)的閾值。 近年國外有臨床個例報道，Hadengue報道9例采用隨機雙盲對照，靜滴特利加壓素1 mg/d，q12h1次，共2d。結(jié)果肌酐清除率和尿量顯著增加（P0.05），血漿腎素和醛固酮水平顯著降低（P0.05），且對尿鈉濃度無顯著改變，沒有患者出現(xiàn)內(nèi)臟器官缺血等副作用85肝腎綜合征外科治療 TIPS：近年來用于HRS的治療，少數(shù)報道認為TIPS可以改善腎功能，仍有報道TIPS術(shù)