可治性罕見病—法布雷病Anderson-Fabry

1、法布雷病 Aiiderson-Fabiy一、疾病概述1898年，兩位皮膚科醫(yī)生William Aiiderson（德）和Johannes Fabiy（英）各 自報道1例彌漫性軀體血管角質(zhì)瘤，遂命名為法布雷?。‵abiy disease, MM 301500）, 乂稱"Anderson-Fabry 病"（Anderson-Fabry disease, AFD）。因位于 Xq22 的GLA基因發(fā)生突變，其編碼的a-半乳糖昔酶A（a-GalA, 一種溶酶體酶）出現(xiàn) 活性缺乏，無法代謝清除三己糖?；手迹╣lobotriaosylceranude, Gb3）和球 形三脂酰基鞘鞍醇

2、（globotriaosylspliingosine, lyso - Gb3）為主的鞘糖脂，導(dǎo)致這 些底物在人體各器官、組織等處大量貯積，最終引發(fā)臟器病變和臨床癥狀。作 為一種罕見的X連鎖遺傳的溶酶體貯積?。╨ysosomal storage diseases, LSDs）, 國外報道人群發(fā)病率為1/476 0001/117 000"。近年關(guān)于新生兒發(fā)病率在1 5003 100"】，證實(shí)在成人中存在一定的低估率。而國內(nèi)尚無人群發(fā)病率統(tǒng)計(jì)數(shù) 據(jù)，有報道在終末期腎衰透析患者中Fabiy病的患癇率為0.12切。二、臨床特征臨床常為全身多系統(tǒng)受累。其中特征性臨床表現(xiàn)多早發(fā)于幼年時期

3、：如皮膚的 血管角質(zhì)瘤（小而凸起的紫紅色斑點(diǎn)，多位于“坐浴區(qū)”），眼部的角膜渦狀混濁， 以及神經(jīng)系統(tǒng)的慢性肢端“燒灼樣”疼痛、排汗異常（少汗/多汗）。而非特異性 的臨床癥狀多見于高血壓、心臟（不明原因的左心室肥厚/心房擴(kuò)大、心臟瓣膜 病變、心律失常和傳導(dǎo)異常）、腎臟（蛋白尿、腎病綜合征甚至慢性腎衰竭）、神 經(jīng)系統(tǒng)（高頻聽力減退，腦卒中）、肺通氣/換氣功能障礙、胃腸道（常見中下 腹腹痛反復(fù)發(fā)作、陣發(fā)性腹瀉和便秘）等10o男性患者常在中青年死于嚴(yán)重臟 器損害如終末期腎衰竭或心腦血管并發(fā)癥，男性半合子平均生存期較對照人群短 20年，女性雜合子平均生存期則縮短約10年。三、診斷根據(jù)陽性家族史、典型的臨

4、床表現(xiàn)、異常降低的a-GaIA酶活性或升高的 Gb3/lyso - Gb3水平、病理電鏡下發(fā)現(xiàn)特征性髓樣小體（斑馬小體）即可診斷， 而GLA基因檢出突變方可進(jìn)一步明確診斷。迄今，GLA基因已有700多種突變 報道，來自各個種族切。四、鑒別診斷1、疼痛幼兒出現(xiàn)疼痛多考慮為兒童生長痛，其特征為下肢為主、肌肉痛、夜間發(fā)作， 熱敷能緩解，隨年齡減輕至消失；幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多有紅細(xì)胞沉降率（ESR）、 C反應(yīng)蛋口及類風(fēng)濕因子異常升高，全身/關(guān)節(jié)炎癥癥狀持續(xù)6周以上，伴關(guān)節(jié) 畸形。2、高血壓除去原發(fā)性因素，高血壓尚需與其他疾病鑒別。如腎性高血壓，其腎臟病變 先于高血壓出現(xiàn)。內(nèi)分泌疾病如嗜輅細(xì)胞瘤（血兒茶酚

5、胺升高及腎上腺CT異常）、 原發(fā)性醛固酮增多癥（血漿醛固酮、腎素活性升高）等均可導(dǎo)致高血壓。血管因 素如腎動脈狹窄（腎動脈造影）。3、腎小球疾病男性多存在腎功能減退，需與自身免疫?。ǘ嘞到y(tǒng)受累、免疫指標(biāo)異常）、感 染（既往感染史及用藥史）、藥物/毒物性因素（有藥物毒物接觸史）等病因引 起的腎臟損害相鑒別。五、治療U前，對法布雷病的治療主要包括疾病特異性治療和非特異性治療。非特異性治療如鎮(zhèn)痛、預(yù)防腦卒中（中風(fēng)）、心臟介入治療（包括安裝起搏 器）、透析、腎臟移植等對癥干預(yù)。主要是針對各臟器受累情況給予相應(yīng)的處理。 所有非特異性治療均來自臨床經(jīng)驗(yàn)，而非隨機(jī)對照研究。治療藥物包括卡馬西平、 H2受體阻

6、斷劑，血管緊張素受體阻斷劑（ARB）/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 等。對癥治療可以延畏患者生命，但不能根治酶活性缺乏及解除底物蓄積。特異性治療即酶替代治療（enzyme replacement treatment, ERT）和酶增強(qiáng)治療。 ERT 通過人工重組酶清除主要貯積部位的Gb3,可減少主要臨床事件風(fēng)險， 穩(wěn)定腎功能，逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，改善心肌功能，減輕疼痛，達(dá)到改善生命質(zhì)量的 目的。目前重組酶主要有兩種劑型:一種為卩一半乳糖昔酶A（agalsidasep）提 取自中國倉鼠卵巢細(xì)胞系，用法為lmg/ （kg. 2周），靜脈滴注24h：另一種 為a半乳糖昔酶A（agalsidase

7、a）.釆用基因重組的方法從人類成纖維細(xì)胞系制 備獲得，用法為o. 2mg/（kg. 2周），靜脈滴注40 mine但國內(nèi)訂前尚缺乏此類 藥物。2013年，中國法布雷病專家協(xié)作組Q】在法布雷病診治專家共識中也 指出酶替代治療在臨床上的使用指征。但ERT有輸注反應(yīng)及產(chǎn)生抗體的風(fēng)險， 同時因其價格昂貴（約20萬美金/年）導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限。此外，酶增強(qiáng)治療/化學(xué)伴侶治療（chemical chapeione theiapy, CCT）是與 突變酶蛋白結(jié)合的小分子，能穩(wěn)定蛋口構(gòu)象或協(xié)助蛋白的正確折疊，成熟和運(yùn)輸 到其功能位置（如溶酶體），進(jìn)而清除沉積的底物"I。酶增強(qiáng)最近已成為一種潛 在的法布

8、雷病替代治療，但因其只對部分錯義有效，具有一定局限性"I"。法布雷病理想的治療方案是結(jié)合特異性及非特異性治療，且有涉及多專業(yè)的 醫(yī)師定期隨訪。而有陽性家族史的孕婦宜開展產(chǎn)前分子遺傳學(xué)檢查，將有助于早 期診斷和治療。六、典型病例患者男，21歲，山東人。因間斷發(fā)熱、血壓升高伴肢端疼痛9年余就診。 患者9年前無明顯誘因下出現(xiàn)低熱，可自行消退，伴雙手、雙下肢遠(yuǎn)端指（趾） 間關(guān)節(jié)發(fā)作性發(fā)白，變涼和較劇烈疼痛，當(dāng)時血壓為190/100nmiHgo疼痛會因 氣溫改變、運(yùn)動等誘因加劇發(fā)作，每次持續(xù)時間為20miii至數(shù)小時，能自行。緩解。肢端疼痛發(fā)作頻率由最初23次/年逐漸增加至現(xiàn)在約1次

9、/10天，部 位山四肢遠(yuǎn)指（趾）關(guān)節(jié)發(fā)展至四肢遠(yuǎn)端及雙膝關(guān)節(jié)?；颊呦群缶驮\于多家醫(yī)院， 高血壓相關(guān)檢查項(xiàng)U、頸動脈及腹部動脈計(jì)算機(jī)斷層成像血管造影術(shù)（CTA）等檢 查均未見明顯異常。血清肌酊水平為129143 pmol/LfeGFR -EPI=6068 mL/（min/l. 73 m2）,血壓為 150/80 mmHg 左右，體溫為 37.3口。2010 年 9 月 7 日入住腎臟內(nèi)科。體格檢查：雙足及手部皮膚、腹部可見散在的暗紅色皮疹，壓 之不褪色?；颊吣赣H及三姨、四姨（母親的姐妹）均有四肢肢端疼痛發(fā)作史，且 母親有泡沫尿。實(shí)驗(yàn)室檢查示：尿蛋白陰性，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)610個/高倍視野，24h尿蛋白

10、 定量120 mg,血紅蛋白103g /L.血尿素氮15.7 nmiol/L,血清肌酊238卩 moVLeGFR - EPI= 32 mL/（ niin. 1.73 nr）o腹部B遙檢查示雙腎彌漫性病變。 眼科檢查：結(jié)膜下方血管擴(kuò)張，角膜基質(zhì)淺層輪輻狀渾濁，晶體后皮質(zhì)楔形渾濁， 眼底小靜服扭曲、靜脈淤血。肺功能檢查示：輕度限制性肺通氣功能障礙，彌散 功能正常。超聲心動圖、心電圖和頭顱MRI檢查示，未見明顯異常。患者外周 血口細(xì)胞半乳糖背酶A(a- GalA)活性為3.7 mnol/(h. mg. pr)正常值37 miiol/(h. mg. pr)。行腎臟穿刺活組織病理檢查，光學(xué)顯微鏡下見足細(xì)胞腫脹、 泡沫樣改變；電子顯微鏡下，腎臟各種細(xì)胞(腎小球足細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管 上皮細(xì)胞等)胞質(zhì)內(nèi)均可見大量髓樣小體，結(jié)合GLA基因檢測結(jié)果，診斷為法 布雷病。治療及轉(zhuǎn)歸：給予該患者對癥治療