口服定位釋藥系統(tǒng)研究進(jìn)展

1、口服定位釋藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展口服定位釋藥系統(tǒng)（site controlled drug delivery system，SCDDS）是指利用制劑的物理化學(xué)性質(zhì)以及胃腸道局部 pH 值、胃腸道酶、制劑在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制等生理學(xué)特性，制備的能使藥物于胃腸道的特定部位釋放的給藥系統(tǒng)。目前研究較多的是胃內(nèi)滯留制劑及結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)，是近幾年來比較引人注目的一類新型釋藥系統(tǒng)，其特點(diǎn)是能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一特定的部位，以速釋或緩釋的形式釋放藥物。其優(yōu)點(diǎn)為： 改善口服藥物在胃腸道的吸收，避免某些藥物在胃腸生理環(huán)境下失活； 提高生物利用度； 改善個(gè)體差異/胃腸運(yùn)動(dòng)造成的藥物吸收不完全現(xiàn)象。1、 胃內(nèi)

2、滯留型釋藥系統(tǒng)胃腸道是多數(shù)藥物的有效吸收部位，故而延長(zhǎng)制劑的胃腸內(nèi)滯留時(shí)間，可以達(dá)到增加藥物的吸收，提高生物利用度的目的。胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)是一種可以延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)滯留時(shí)間的給藥系統(tǒng)，包括胃漂浮系統(tǒng)、胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)、生物黏附系統(tǒng)、磁場(chǎng)定位于胃腸道控釋制劑等。雖然由于胃的表面積較小和對(duì)親水藥物小分子的非滲透性，而不屬藥物的重要吸收部位，但可通過滯留制劑在胃長(zhǎng)時(shí)間釋放藥物，藥物一部分受胃吸收，另一部分（可能是大部分）通過小腸吸收。延長(zhǎng)制劑在胃內(nèi)滯留的時(shí)間，主要根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡控釋系統(tǒng)（HBS）原理設(shè)計(jì)，其中包括胃內(nèi)漂浮、粘浮、膨脹及其與上述控釋劑型組合的給藥系統(tǒng)。胃內(nèi)滯留控釋劑型是一種比較理想的生物

3、有效給藥系統(tǒng)，但還存在問題有待解決。例如，人直立時(shí)，胃于左腹上部如一鉤狀囊斜著懸掛，即胃呈立位，但如人倒臥，胃成橫位，胃排空時(shí)，浮起該制劑有可能先于食物而被排出，故此類制劑不宜睡前服。1.1 胃內(nèi)漂浮型胃漂浮劑(floating tablets)又稱胃內(nèi)滯留片、漂浮給藥系統(tǒng)或水動(dòng)力平衡系統(tǒng)，是指口服后能保持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，而在胃液中呈漂浮狀態(tài)的特殊緩釋制劑，主要是根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡體系設(shè)計(jì)的漂浮制劑。1.1.1 胃漂浮劑的釋藥原理、分類及動(dòng)力學(xué)規(guī)律胃漂浮片根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)原理設(shè)計(jì)，由藥物、一種或多種親水凝膠滯留材料輔以其他材料制成。其釋放機(jī)理根據(jù)是否含有起泡劑可分為兩種：（1） 含有起

4、泡劑的制劑：當(dāng)與胃液接觸時(shí)，起泡劑與胃液作用生成二氧化碳，使藥片開始漂浮，接著親水性凝膠形成膠體屏障膜，控制藥物釋放。（2）不含起泡劑的制劑：當(dāng)與胃液接觸時(shí)，基質(zhì)中的孔隙使藥片漂浮，其他過程同（1）。目前廣泛應(yīng)用的是根據(jù)HBS原理，在制劑中加入親水性聚合物，利用其與胃液接觸后產(chǎn)生的水化作用而使制劑體積膨脹、密度減小，當(dāng)制劑密度小于胃液密度時(shí)，制劑就能在胃液中保持漂浮狀態(tài)而滯留在胃中。藥物的釋放速率也可通過選擇不同的聚合物凝膠骨架材料或調(diào)整其不同配比加以調(diào)節(jié)和控制。為了提高浮力，通?？捎谥苿┲刑砑舆m量相對(duì)密度小的疏水性輔料。也可以加人發(fā)泡劑, 遇胃酸產(chǎn)生氣體，包裹于制劑表面的凝膠層，從而減輕制劑

5、密度，增加浮力，同時(shí)又能增加藥物的初始釋放量。使其不受胃排空的影響，同時(shí)因?yàn)榕蛎浐蟮钠芋w積增大，難以通過幽門，故可成為長(zhǎng)時(shí)間駐留于胃中的藥物儲(chǔ)庫(kù)藥物緩慢從凝膠骨架中釋放，逐漸到達(dá)吸收部位而吸收，直至負(fù)載藥物釋放完全或凝膠層溶蝕后體積變小才最終被排空。1.1.2 胃漂浮劑的制備及實(shí)例胃內(nèi)漂浮片的制粒分為干法制粒和濕法制粒。濕法制粒若顆粒較細(xì)，藥物的釋放度會(huì)明顯變快，如復(fù)方硫酸慶大霉素胃內(nèi)滯留漂浮型緩釋片的制備過程中以目篩制粒，其釋放度比較適宜。膨脹性大的親水膠體適于全粉末直接壓片或干法制粒，因?yàn)闈穹ㄖ屏r(shí)會(huì)因其巨大的膨脹性而使操作變得困難，且濕法制粒粉末間的空隙較小，不利于制劑在胃內(nèi)產(chǎn)生水化作

6、用。緩釋、速釋兩種顆?；旌蠅浩破瑫r(shí)壓力的大小對(duì)漂浮片的外觀和釋放度有很大影響應(yīng)考慮既能使成型片劑有適當(dāng)?shù)挠捕?，又能使片?nèi)部保留有適當(dāng)空隙以利于漂浮同時(shí)片劑表面的親水性高分子顆粒間留有一定的空隙更利于水化。一般壓片時(shí)的壓力以控制在臨界壓力為宜，即在保持片形的前提下盡量提高片劑的持浮力。以使漂浮片具有適當(dāng)?shù)尼尫哦取Ｈ纾簩W(xué)者袁林才研究的阿司匹林胃漂浮片：處方(100片用量，g)：阿司匹林30，HPMC 12，CMC-Na 5，碳酸鈣2，碳酸鎂1.5，甘露醇1，硬脂酸鎂0.5。制備工藝：將處方中原輔料分別粉碎過80目篩(硬脂酸鎂過100目)，混合均勻后直接壓片。實(shí)驗(yàn)證明，該片具有明顯的緩釋作用，血藥

7、濃度實(shí)驗(yàn)證明，該片具有明顯的緩釋作用，血藥濃度通片維持有效濃度的時(shí)間分別為3.5h和2.1h。如：阿替洛爾多室小片型胃漂浮片：HPMC為主要輔料，以7%碳酸氫鈉為起泡劑，適量的硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑，另用10%HPC的乙醇溶液作為粘合劑，以濕法制粒壓片制備直徑為3mm的小片；再用Eudragit30D和EudragitRS以7030的比例作為包衣材料，以苯二甲酸二乙酯為增塑劑，用空氣懸浮包衣法制成包衣小片；最后以每10小片裝入明膠膠囊。本品是多室小片，與普通的單室胃漂浮片相比能夠避免發(fā)生藥物突釋，改善釋放的重現(xiàn)性。1.1.3 胃漂浮片漂浮性能的影響因素胃漂浮制劑成敗的關(guān)鍵在于其在胃內(nèi)能否達(dá)到預(yù)期的漂

8、浮效果，能否延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間。影響胃漂浮片漂浮性及藥物釋放的主要因素有：材料的選擇、制備工藝、生理因素等。（1） 材料的選擇凝膠層的形成是片劑產(chǎn)生漂浮性和緩釋作用的前提。理想的胃漂浮片要求親水凝膠材料有合適的水化速度使起浮時(shí)間短而漂浮持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。對(duì)于起浮時(shí)間而言，大分子量材料比小分子量材料有更快的水化速度，能夠縮短起浮時(shí)間；對(duì)于漂浮持續(xù)時(shí)間而言，大分子量材料水化膨脹形成的膠體屏障粘度較大，其溶蝕過程也較慢，有利于延長(zhǎng)滯留時(shí)間，提高漂浮性能。所以可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求，選用不同的凝膠材料，并適當(dāng)添加一些填充劑，以達(dá)到適宜的釋藥速率。制備親水凝膠制劑的關(guān)鍵是選擇適宜的高分子材料。Gerogiannnia

9、等認(rèn)為水凝膠材料相對(duì)分子質(zhì)量越大，水化速度越慢，漂浮性能越好，并建議選擇相對(duì)分子質(zhì)量大及疏水性能好的材料以提高漂浮性能。親水凝膠有天然與合成兩大類。常用的天然高分子材料有阿拉伯膠、黃原膠、殼聚糖等。合成的高分子材料有纖維素衍生物類，如甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素(CMC)、羥乙基纖維素（HEC)等；另有丙烯酸類聚合物，如聚丙烯酸、丙烯酸樹脂、卡波姆等。其中應(yīng)用最廣泛的是HPMC，用量在50左右，它的黏度范圍廣，能緩慢溶解于冷水中，在熱水中發(fā)生溶脹。利用HPMC高低黏度可適當(dāng)調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，可控制水化作用的快慢及保持凝膠時(shí)問的長(zhǎng)短。為了提高滯留能力，可加入疏水性而相

10、對(duì)密度小的酯類、脂肪酸類等，如單硬脂酸甘油酯、硬脂酸等。加入乳糖、甘露糖等可加快吸水速率從而使釋藥速度加快；加入十二烷基硫酸鈉等表面活性劑增加制劑的親水性；加入微晶纖維素等難溶性材料則使片劑吸水速率減慢；加入聚丙烯酸酯、則減緩釋藥。（2） 接觸胃液后片劑密度使接觸胃液后片劑密度小于1是胃漂浮片漂浮性能的關(guān)鍵因素，其不僅與起浮時(shí)間有關(guān)，而且與滯留時(shí)間關(guān)系密切。影響片劑密度的因素有很多，其中包括起泡劑的選擇、干燥時(shí)間、壓片壓力等。起泡劑的選擇決定起浮的快慢，量過多會(huì)產(chǎn)生裂片，過少會(huì)使起浮延遲，還有報(bào)道利用多孔性的特點(diǎn)制成含天然孔隙的制劑如：中空微球型、中空球殼型漂浮給藥系統(tǒng)等，使空氣包裹于孔隙內(nèi)以

11、提高漂浮性能。（3） 生理因素胃內(nèi)食物對(duì)漂浮制劑的胃內(nèi)滯留時(shí)間有顯著影響。受試者在飲食狀態(tài)下服用核黃素空心微球后，尿液排泄半衰期比空腹時(shí)長(zhǎng)，這是由于微球在胃內(nèi)的漂浮性能以及飲食后幽門關(guān)閉導(dǎo)致胃內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)。少量飲水亦可使藥物同飲食狀態(tài)一樣持續(xù)緩慢排泄，因?yàn)橄涸黾?，使微球漂浮滯留于胃部。體位對(duì)胃內(nèi)漂浮也有影響，仰臥位時(shí)漂浮制劑有可能先于食物而被排出，故此類制劑不宜睡前服用。（4）藥物的性質(zhì)藥物儲(chǔ)庫(kù)的形成有利于藥物的緩慢釋放。有研究表明難溶性藥物會(huì)使胃漂浮片的水化膨脹延遲并使后續(xù)的藥物擴(kuò)散緩慢，故難溶性藥物可以通過環(huán)糊精包合或固體分散體的方式來增加溶解度，從而加快其釋放的速度。而對(duì)于水溶性藥

12、物, 可以采用包裹難溶性衣膜來調(diào)控藥物釋放的速度。為了調(diào)節(jié)藥物的釋放速率，可以在處方中加入適量乳糖、甘露醇、丙烯酸樹脂等。此外，藥物的分子量、潤(rùn)滑劑的選擇、片子的粒徑、片劑制備工藝等因素都對(duì)胃漂浮片的漂浮性能產(chǎn)生不同程度的影響。1.1.4 胃漂浮片的應(yīng)用近年來，對(duì)于胃漂浮片的片型進(jìn)行了較多的研究和改進(jìn)，出現(xiàn)了雙層片型、多室片型、小片型、中空微球型、中空球殼型、離子交換型、顆粒型、微粒型、凝膠珠型等多種劑型，在此進(jìn)行實(shí)例介紹。索他洛爾生物粘附型胃漂浮片 以高分子材料HPMC為代表制備胃漂浮片的處方實(shí)例。多潘立酮胃內(nèi)滯留緩釋片1.2 胃內(nèi)膨脹型 胃內(nèi)膨脹型制劑是一種進(jìn)入體內(nèi)后 ,由于制劑本身的體積

13、膨脹而使制劑不能通過胃幽門,從而延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間(gastroretentive time, GRT)延長(zhǎng)藥物釋放的制劑。美國(guó)加利福尼亞州門羅帕克市的德珀美制藥公司,研制出的環(huán)丙沙星胃滯留劑普羅秦己獲得了美國(guó)FDA的上市許可,并成為占據(jù)市場(chǎng)份額20%的制劑,但目前在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)尚未有相關(guān)劑型出現(xiàn)。根據(jù)藥物的體內(nèi)吸收和分布的特點(diǎn),可考慮把相關(guān)藥物制成膨脹型緩釋片,能減少服藥次數(shù), 降低血藥濃度波動(dòng),提高藥物的安全性和有效性?，F(xiàn)階段由于胃內(nèi)膨脹制劑研究正處于初步階段,如何制成理想的膨脹劑型,關(guān)鍵是多種類的輔料、先進(jìn)的制劑技術(shù)以及科學(xué)的體內(nèi)觀測(cè)指標(biāo)。但是由于國(guó)內(nèi)輔料和制劑工藝的單一性,使得胃膨脹制劑在制

14、成上有著很大的困難。而且膨脹制劑不同于一般的緩控釋制劑,除了觀察體外釋放外,體內(nèi)試驗(yàn)中還要測(cè)定藥物在血液中的濃度,觀察制劑在胃內(nèi)的存在情況,所以2閃爍成像、放射(如X-射線)、胃內(nèi)鏡等觀測(cè)手法必不可少,這也為胃內(nèi)膨脹型制劑的研制帶來了一定困難。1.2.1 基本原理一般胃幽門的直徑約 1213 mm, 位于胃竇終端和十二指腸之間。其作用是篩分胃內(nèi)大顆粒食物并保留在胃內(nèi)。胃底和胃體暫時(shí)儲(chǔ)存食物、分泌消化液并將食糜推至胃竇,由胃竇將食糜研磨粉碎成顆粒狀、調(diào)節(jié)胃酸分泌并將食物排空。一般認(rèn)為大于胃幽門尺寸的食物是難進(jìn)入小腸的。基于這個(gè)特點(diǎn),我們可以設(shè)計(jì)口服后尺寸較大的給藥系統(tǒng)使之被幽門截留而停滯在胃內(nèi)、

15、以達(dá)到持續(xù)釋放藥物的目的。 胃膨脹片通過胃幽門時(shí),通常要經(jīng)過3個(gè)過程: 膨脹片在服用前的大小應(yīng)合適,不宜太大,要方便服用;口服后進(jìn)入胃部后迅速膨脹,使之無法通過幽門;待藥物釋放完后,體積又變小,隨之排入腸道。但是并不是所有的藥物都適合制成胃內(nèi)膨脹型制劑。首先,需要在胃內(nèi)局部起效的藥物,例如治療胃腸道局部感染和替代胃酶的藥物;吸收部位在胃腸道上端的藥物;在酸性pH環(huán)境下易溶和吸收性較好的藥物等。相反很多藥物例如阿司匹林和非甾體抗炎藥可能導(dǎo)致胃損傷,對(duì)胃黏膜具有刺激性的藥物等均不適合制成胃內(nèi)膨脹型制劑。 在胃內(nèi),胃膨脹片可以通過溶脹和展開2種方法達(dá)到膨脹的目的。溶脹型由于滲透作用,使膨脹劑或其他輔

16、料不斷溶脹變大,從而使片劑的體積變大,片劑形狀未改變;而展開則是因?yàn)橛洃浶圆牧系拇嬖?可以使片劑展開或伸展成不同形狀而滯留胃內(nèi),片劑形狀發(fā)生了改變。 1.2.2溶脹型膨脹系統(tǒng)Mamajek等設(shè)計(jì)了一種外面是一層彈性膜,內(nèi)部含主藥和膨脹劑的膨脹片, 見圖1。內(nèi)部?jī)?chǔ)藥庫(kù)A被含有膨脹劑的膨脹層B包裹,然后A 和B都被有彈性的高分子層C包圍。C 層的作用是控制整個(gè)片劑的藥物釋放速率。由于滲透壓的作用,膨脹劑B開始膨脹,藥物透過C層以箭頭方向釋放出來。與常規(guī)劑型相比,通常Beagle 犬服用此片劑后,可明顯延長(zhǎng)胃滯留時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12 h 以上。 1.2.3展開型膨脹系統(tǒng)展開型胃內(nèi)膨脹劑型與溶蝕度,機(jī)械力能,

17、尺寸,幾何形狀有著密切聯(lián)系。展開型膨脹片在展開后可能呈現(xiàn)不同的形狀,例如棍型、環(huán)形和四面體形等。 Curatolo等改進(jìn)了一種螺旋式的膨脹釋藥系統(tǒng),見圖2 。這類劑型的中心是個(gè)藥物儲(chǔ)存庫(kù),周圍有幾個(gè)由纖維類物質(zhì)制成用以維持滯留的滯留臂?？诜?劑型呈圓柱型,滯留臂不展開。進(jìn)入胃后,滯留臂展開形成一個(gè)長(zhǎng)度約為3 cm的長(zhǎng)臂,以便能滯留在胃內(nèi)。在藥物釋放后,手臂就逐漸軟化、降解,最后脫離藥物儲(chǔ)存庫(kù)。滯留臂的纖維材料具柔韌性,不至于戳傷胃腸道壁,但也有足夠的硬度,保證其不被胃排空。在Beagle犬動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,帶有4個(gè)滯留臂的藥物釋放系統(tǒng)在胃內(nèi)的滯留時(shí)間為24 h左右。1.3 多元漂浮型所謂多單元漂浮

18、給藥，是指由多個(gè)小型漂浮單位如漂浮型小型微球、控釋小丸等組成。與一單元系統(tǒng)相比，該型系統(tǒng)在胃腸道表面的分布面積大，局部刺激性減少，并很少受到消化道輸送食物節(jié)律的影響，療效重現(xiàn)性好。如吡羅昔康聚碳酸酯空心微球，表面有大量的孔道和空腔，使其能漂浮在胃腸液中，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該微球在人工胃液中無突釋，約 8h 釋完，釋藥速率與含藥量成正比。1.4 生物粘附型生物粘附給藥系統(tǒng)是以粘附性的聚合物為載體的一類藥物，通過載體的生物作用，長(zhǎng)時(shí)間粘附于粘膜而發(fā)揮療效的劑型。生物粘附劑給藥部位可以是口腔、鼻腔、眼部、陰道、消化道及特定區(qū)段等，劑型根據(jù)需要可以是片劑、膜劑、顆粒劑、軟膏劑等，藥物既可以作用于局部，又可以

19、通過粘膜吸收作用于全身，有些還可以根據(jù)需要隨時(shí)終止給藥。當(dāng)與其他技術(shù)聯(lián)合使用時(shí)，可以滿足特定的治療需求，尤其對(duì)那些不能口服而又需持續(xù)作用的藥物是一種較為理想的給藥形式。本文就其近年來發(fā)表的該制劑的作用機(jī)制、粘附材料、體外評(píng)價(jià)、制劑研究、以及影響因素等有關(guān)資料綜述如下。1.4.1 作用機(jī)制與特點(diǎn)生物粘附給藥系統(tǒng)是指藥物與生物粘膜表面緊密接觸，通過該處上皮細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的給藥方式，機(jī)體組織粘膜表面的良好潤(rùn)濕條件使可溶脹的聚合物材料與之產(chǎn)生緊密接觸，粘附材料的分子鏈嵌入細(xì)胞間隙或與粘液中的粘性鏈段互相穿透，通過機(jī)械嵌合、共價(jià)鍵、靜電吸引力、范德華力、氫鍵、流水鍵等綜合作用，聚合物與粘膜緊密結(jié)合在一

20、起，從而產(chǎn)生生物粘附現(xiàn)象，并可維持相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。生物粘附給藥系統(tǒng)其優(yōu)越性主要有：延長(zhǎng)在特定部位的停留時(shí)間，提高生物利用度。藥物直接粘附于粘膜上，由粘膜毛細(xì)血管直接吸收，而不經(jīng)過門肝系統(tǒng)的滅活，避免肝臟的首過效應(yīng)。將藥物直接放置于所需治療部位或口服后粘附在消化道表面，將藥物靶向機(jī)體的特定區(qū)域，并通過延長(zhǎng)給藥時(shí)間，使一些在消化道內(nèi)溶解度小或具有特定吸收部位的藥物增加吸收，并減少擴(kuò)散途徑，達(dá)到提高局部濃度和生物有效性的目的。使藥物的釋放和吸收更加精確，減少對(duì)全身的影響。由于粘膜不存在皮膚那樣的角質(zhì)化，且粘膜下毛細(xì)血管豐富，較透皮吸收有更好的生物利用度。1.4.2 生物粘附制劑（1）口膠粘附片周寅琦等

21、研制的替硝吐口腔粘附片，可長(zhǎng)時(shí)間粘附于口腔，使藥物發(fā)揮速效和長(zhǎng)效的作用，從而提高藥物的臨床療效。作者對(duì)其處方組成。體外生物粘附力、藥物體外釋放度以及口腔粘附時(shí)間進(jìn)行測(cè)定研究。試驗(yàn)結(jié)果表明，體外生物粘附力只能評(píng)價(jià)粘附片與生物膜初始時(shí)的親和程度。當(dāng)粘附力過大或過小時(shí)，粘附時(shí)間均較短，而粘附力在65- 120gcm2之間時(shí)粘附時(shí)間較長(zhǎng)。吳瓊珠等對(duì)非治地平口腔粘附片進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。其處方由卡波姆（934P）、羥丙甲纖維素和非洛地平組成。劑型易定位，移去制劑即可終止給藥。作者對(duì)其處方組成、粘附片的體外粘附力、口腔內(nèi)粘附時(shí)間，體外釋放度、口腔釋藥量進(jìn)行了測(cè)定。主要兩種輔料配比的研究表明，低粘度的羥丙甲纖維素

22、和30的卡波姆（934P）組合較好。因卡波姆（934P）為丙烯酸聚合物，顯酸性，會(huì)對(duì)口腔粘膜產(chǎn)生一定的刺激性，因此不宜用量過大。（2）生物粘附微球陸偉躍等用卡波姆和乙基纖維素與阿昔洛韋研制了一種具有較好生物利用度的生物粘附微球。利用微球在動(dòng)物體內(nèi)外胃粘膜表面的滯留程度以及體外釋藥速率，考察了不同配比的生物粘附微球?qū)?dòng)物胃粘膜表面粘附能力和體外援釋效果的影響，結(jié)果表明，粒徑較大，載藥量較低的阿昔洛韋生物粘附微球較為理想。生物粘附微球給藥途徑多樣，可以有鼻腔、眼部、消化道、陰道等，應(yīng)用前景較好。（3）口服生物粘附劑丁勁松等利用卡波姆、羥丙甲纖維素為粘附劑研制的萘哌地爾生物粘附膠囊，測(cè)定膠囊與大鼠離

23、體胃、腸粘膜之間的粘附力，并比較了普通膠囊與生物粘附膠囊在家大體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征與相對(duì)生物利用度，結(jié)果表明生物粘附膠囊在胃內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)，在胃內(nèi)能夠充分釋放，與普通膠囊相比，生物利用度明顯提高。史中等利用重組人表皮生長(zhǎng)因子不被消化道吸收，但有保護(hù)局部粘膜促進(jìn)潰瘍愈合的作用。將其與卡波姆、羥內(nèi)甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素等制成不同組合的顆粒劑，測(cè)定其體外粘膜粘附力，選出適宜的處方組合。預(yù)計(jì)將會(huì)有較好的效果。（4）中藥粘膜粘附劑為延長(zhǎng)局部的作用時(shí)間，提高療效，在中藥制劑中加入一些粘附劑及促滲劑，使藥物較好的粘附于粘膜上促進(jìn)吸收，是近年來中藥制劑研究的特點(diǎn)。楊文玲等制得口腔潰瘍粘貼片，將黃連

24、、青黛、乳香、沒藥、冰片與適量粘附劑混合制備，用于治療復(fù)發(fā)性口瘡患者266例。與粘膜有一定的粘貼力，卻不損傷粘膜，可快速止痛，保護(hù)創(chuàng)面，緩慢釋藥，促進(jìn)愈合，臨床有效率為98.23。任煜光將中藥潰瘍散研成過200目篩的細(xì)粉，與10PVA、阿拉伯膠等粘附劑以95：5混合，制成圓形貼片。局部用藥23min后疼痛緩解，維持時(shí)間可達(dá)2h，較原有中藥潰瘍散有更好的療效。翟偉宇等研制的口腔散劑，以CMCNa、西黃耆膠、阿拉伯膠為粘附材料與青黛、人中白、枯礬、冰片等過120目篩的細(xì)粉混合，明顯長(zhǎng)并提高了療效，且藥物容量大，可減少用藥次數(shù)。2、 口服結(jié)腸型釋藥系統(tǒng) 結(jié)腸靶向給藥即通過藥物傳輸系統(tǒng)，使藥物口服后，

25、在上消化道不釋放，將藥物輸送至人體回盲部后開始崩解或蝕解并釋放出來，而在大腸發(fā)揮局部或全身治療作用。20世紀(jì)90年代以來，結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)已受到越來越多的關(guān)注，形成了多種給藥類型，開發(fā)出多種靶向性材料。傳統(tǒng)的口服或直腸給藥不僅毒副作用較大，還存在專一性差、患者不易接受等問題。而結(jié)腸靶向給藥直接將藥物輸送至患處，可提高藥效或降低劑量，同時(shí)也可減小不良反應(yīng)，方便患者使用?？诜鞍踪|(zhì)多肽類藥物往往在被吸收之前就被胃腸道內(nèi)眾多的蛋白酶類水解而失去活性。結(jié)腸部位的蛋白水解酶濃度遠(yuǎn)小于消化道其他區(qū)段，而且藥物在該部位停留時(shí)間較長(zhǎng)（可達(dá)48h以上），結(jié)腸壁對(duì)大分子穿透的阻力也比小腸壁小，有利于藥物充分吸收，

26、因此結(jié)腸靶向給藥無疑為蛋白多肽類藥物的口服給藥提供了一個(gè)最佳的吸收?qǐng)鏊?.1 口服結(jié)腸給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原理2.1.1 利用時(shí)滯（lagtime）效應(yīng)設(shè)計(jì) 藥物經(jīng)口服吸收依次經(jīng)胃、小腸到達(dá)結(jié)腸需時(shí)間約 6h 即所謂的時(shí)滯。如利用控制釋放技術(shù)使藥物在胃、小腸不釋放，而到達(dá)結(jié)腸開始釋放可達(dá)到結(jié)腸定位給藥的目的。結(jié)腸較長(zhǎng)對(duì)藥物吸收較慢，且結(jié)腸疾患的易發(fā)區(qū)在乙狀結(jié)腸，所以利用時(shí)滯（lagtime）控制藥物在結(jié)腸釋放還是可能的，但必須控制食物的類型，做到個(gè)體化給藥，否則可能影響藥物的生物利用度。利用胃腸道pH差異設(shè)計(jì)一般在消化道內(nèi)胃的pH為0.91.5，小腸pH為6.06.8，在結(jié)腸pH為6.57.5。所

27、以口服結(jié)腸定位的體外研究方法一般以0.1mol·L-1 HCl模擬SCDDS在胃中的情況，pH6.8磷酸鹽緩沖液（PBS）模擬SCDDS在小腸的情況，pH7.2PBS模擬SCDDS在結(jié)腸的情況。丙烯酸樹脂（Eudragit S100）在pH > 7.0的環(huán)境中溶解，引起藥物釋放，所以Eudragit S100可以作為SCDDS的載體材料。Eudragit S100是一類無毒、價(jià)廉及pH敏感的聚合物，作為SCDDS有很好的應(yīng)用前景。2.2.3 利用結(jié)腸獨(dú)特的酶系設(shè)計(jì)結(jié)腸細(xì)菌能產(chǎn)生許多獨(dú)特的酶系，許多高分子材料在結(jié)腸被這些酶所降解，而這些高分子材料作為藥物載體在胃、小腸由于相應(yīng)酶的缺乏不能被降解，這就保證藥物在胃和小腸不釋放。如果膠、瓜耳膠、偶氮類聚合物和，環(huán)糊精均可成為結(jié)腸給藥體系的載體材料。果膠為一種酸性多糖，在結(jié)腸葡萄糖苷酶的作用下降解，而顯示出結(jié)腸定位釋放的功能。偶氮類聚合物是一種含有氮氮雙鍵類材料，在偶氮還原酶的作用下氮氮雙鍵斷裂，聚合物降解。偶氮類小分子化合物是一種強(qiáng)的致癌物質(zhì)，偶氮類聚合物