(內(nèi)科學(xué)課件）再生障礙性貧血

1、( (內(nèi)科學(xué)課件）再生障礙性貧血內(nèi)科學(xué)課件）再生障礙性貧血主要內(nèi)容主要內(nèi)容n定義定義n流行病學(xué)流行病學(xué)n病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制n臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)n實驗室檢查實驗室檢查n診斷及鑒別診斷診斷及鑒別診斷n治療治療n預(yù)后預(yù)后定義定義n再生障礙性貧血再生障礙性貧血( (簡稱簡稱再障再障) )是指由于骨髓功是指由于骨髓功能衰竭能衰竭, ,造成全血細(xì)胞造成全血細(xì)胞減少的一種疾病減少的一種疾病. .臨床臨床上以紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和上以紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板減少所致的貧血、血小板減少所致的貧血、感染和出血為特征感染和出血為特征n骨髓衰竭性疾病的分類骨髓衰竭性疾病的分類原發(fā)性原發(fā)性BMFBMF造血干細(xì)胞質(zhì)的造血

2、干細(xì)胞質(zhì)的異常異常（PNHPNH、MDSMDS）自身免自身免疫介導(dǎo)疫介導(dǎo)AAAAIRPIRP意義未明的意義未明的血細(xì)胞減少血細(xì)胞減少（ICUSICUS）骨髓衰竭（骨髓衰竭（BMFBMF）性疾?。┬约膊∠忍煨韵忍煨訠MFBMF獲得性獲得性BMFBMF繼發(fā)性繼發(fā)性BMFBMF1.1.骨髓低增生性造血系統(tǒng)腫骨髓低增生性造血系統(tǒng)腫 瘤或放射、化療繼發(fā)的瘤或放射、化療繼發(fā)的BMFBMF2.2.非造血系統(tǒng)腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)非造血系統(tǒng)腫瘤浸潤、轉(zhuǎn) 移骨髓移骨髓3.3.骨髓纖維化骨髓纖維化4.4.嚴(yán)重的營養(yǎng)性貧血嚴(yán)重的營養(yǎng)性貧血5.5.急性造血功能停滯急性造血功能停滯流行病學(xué)特點流行病學(xué)特點nAAAA為少見疾病，在

3、一般綜合性醫(yī)院中為少見疾病，在一般綜合性醫(yī)院中AAAA約占住院總?cè)藬?shù)的約占住院總?cè)藬?shù)的0.020.14%0.020.14%n發(fā)病率與歐美國家相當(dāng)發(fā)病率與歐美國家相當(dāng), ,約為約為0.74/100.74/10萬萬n發(fā)病呈散發(fā)性發(fā)病呈散發(fā)性, , 煤礦地區(qū)發(fā)病率明顯高于全國水平煤礦地區(qū)發(fā)病率明顯高于全國水平n急性急性AAAA隨年齡、性別發(fā)病率波動較大。慢性隨年齡、性別發(fā)病率波動較大。慢性AAAA男性發(fā)病率男性發(fā)病率高于女性。高于女性。n男、女慢性男、女慢性AAAA在老年期（在老年期（50605060歲）均有明顯高峰。歲）均有明顯高峰。n近年來無論是我國或西方國家近年來無論是我國或西方國家AAAA發(fā)

4、病率均有下降趨勢。發(fā)病率均有下降趨勢。病因病因n(1)(1) Inherited aplastic anemiaInherited aplastic anemia（遺傳性）（先天性）（遺傳性）（先天性） (2)(2) Acquired aplastic anemia(50%Idiopathic)Acquired aplastic anemia(50%Idiopathic)（獲（獲得性）得性）n獲得性獲得性AAAA分為分為特發(fā)性特發(fā)性和和繼發(fā)性繼發(fā)性兩種兩種n繼發(fā)性原因：繼發(fā)性原因： 化學(xué)因素：藥物、化學(xué)毒物化學(xué)因素：藥物、化學(xué)毒物 物理因素：射線物理因素：射線 生物因素：病毒生物因素：病毒 n

5、TABLE 1. CLASSIFICATION OF APLASTIC ANEMIAn1. Acquired aplastic anemian Radiationn Drugs and chemicalsn Regular effectsn Idiosyncratic reactionn Virusesn Epstein-Barr virus(infectious mononucleosis)n Hepatitis(non-A non-B non-C hepatitis)n Human immunodeficiency vivrus(AIDS)n Immune diseasesn Eosino

6、philic fasciitisn Hypoimmunoglobinemian Thyoma and thymic carcinoman Graft-versus-host disease in immunodeficiencyn Paroxysmal nocturnal hemoglobinurian Pregnancyn Idiopathicthe most frequent diagnosisn2. Inherited aplastic anemian Fanconis anemian Dyskeratosis congenitan Schwachman-Diamond syndrome

7、n Reticular dysgenesisn Familial aplastic anemia發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制n造血干細(xì)胞內(nèi)在增殖缺陷，造血干細(xì)胞內(nèi)在增殖缺陷，依據(jù)如下依據(jù)如下 AAAA骨髓中造血干細(xì)胞明顯減少骨髓中造血干細(xì)胞明顯減少 SAASAA患者患者DNADNA修復(fù)能力明顯降低修復(fù)能力明顯降低 部分經(jīng)免疫抑制劑治療有效的病例，在長期隨訪過程中部分經(jīng)免疫抑制劑治療有效的病例，在長期隨訪過程中 演變?yōu)榭寺⌒约膊?，如演變?yōu)榭寺⌒约膊。鏟NHPNH、MDSMDS、ALLALL等。等。 這些患者體內(nèi)均有一定數(shù)量的補體敏感細(xì)胞，體外實驗這些患者體內(nèi)均有一定數(shù)量的補體敏感細(xì)胞，體外實驗 也證明也證

8、明AAAA患者造血干祖細(xì)胞對補體敏感性增強(qiáng)?；颊咴煅勺婕?xì)胞對補體敏感性增強(qiáng)。 未經(jīng)處理的孿生子之間的骨髓移植獲得成功。未經(jīng)處理的孿生子之間的骨髓移植獲得成功。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制n異常免疫反應(yīng)損傷造血干細(xì)胞異常免疫反應(yīng)損傷造血干細(xì)胞主要機(jī)制主要機(jī)制 AAAA患者經(jīng)過免疫抑制治療造血功能可得到恢復(fù)患者經(jīng)過免疫抑制治療造血功能可得到恢復(fù) 異基因異基因BMTBMT治療治療SAASAA需用免疫抑制劑做預(yù)處理需用免疫抑制劑做預(yù)處理 SAASAA患者患者CD4/CD8CD4/CD8比例倒置，后者活性增高，抑制造血和釋放抑制因子。比例倒置，后者活性增高，抑制造血和釋放抑制因子。 SAASAA患者產(chǎn)生造血負(fù)調(diào)控

9、因子的患者產(chǎn)生造血負(fù)調(diào)控因子的Th1Th1細(xì)胞比例升高，而細(xì)胞比例升高，而Th2Th2細(xì)胞無明顯細(xì)胞無明顯變化。變化。 SAASAA患者血清患者血清IFN-IFN-、TNF-TNF-及及IL-2IL-2等造血負(fù)調(diào)控因子水平增高。等造血負(fù)調(diào)控因子水平增高。n造血微環(huán)境缺陷造血微環(huán)境缺陷并非發(fā)病的決定因素并非發(fā)病的決定因素臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)AAAA的臨床表現(xiàn)與受累細(xì)胞系的減少及程度的臨床表現(xiàn)與受累細(xì)胞系的減少及程度有關(guān)有關(guān) 貧血貧血 出血出血 感染感染實驗室檢查實驗室檢查n血常規(guī)血常規(guī) 全血細(xì)胞減少，少數(shù)患者可兩系血細(xì)胞減少全血細(xì)胞減少，少數(shù)患者可兩系血細(xì)胞減少 網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)和比例降低網(wǎng)織紅細(xì)胞計

10、數(shù)和比例降低 貧血一般為正細(xì)胞正色素性，少數(shù)為輕、中度大貧血一般為正細(xì)胞正色素性，少數(shù)為輕、中度大 細(xì)胞性貧血細(xì)胞性貧血實驗室檢查實驗室檢查n骨髓象骨髓象 多部位增生減低多部位增生減低 3 3系造血細(xì)胞明顯減少系造血細(xì)胞明顯減少 非造血細(xì)胞增多：淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、非造血細(xì)胞增多：淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、網(wǎng)狀細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞組織嗜堿細(xì)胞 巨核細(xì)胞減少巨核細(xì)胞減少/ /缺如。缺如。實驗室檢查實驗室檢查n骨髓活檢骨髓活檢 骨髓組織呈黃白色，增生減低，骨髓組織呈黃白色，增生減低， 主要是脂肪細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和其他非造血細(xì)胞。主要是脂肪細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和其他非造血細(xì)胞。這些比例大于這些比例大于50%5

11、0%。 三系造血細(xì)胞和有效造血面積均減少，小于三系造血細(xì)胞和有效造血面積均減少，小于25%25%。 骨髓間質(zhì)水腫和出血骨髓間質(zhì)水腫和出血Empty Marrow實驗室檢查實驗室檢查n其他檢查其他檢查 T T細(xì)胞亞群的檢測：多數(shù)患者細(xì)胞亞群的檢測：多數(shù)患者CD4/CD8CD4/CD8比例倒置比例倒置 造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：CFU-GMCFU-GM、BFU-EBFU-E、CFU-ECFU-E及及CFU-MegCFU-Meg均減少。均減少。 造血生長因子測定：血清紅細(xì)胞生成素（造血生長因子測定：血清紅細(xì)胞生成素（EPOEPO）水平升高水平升高 外周血中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性升高。外周血中性

12、粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性升高。 骨髓核素掃描：可直接或間接判斷骨髓的整體造骨髓核素掃描：可直接或間接判斷骨髓的整體造血功能。血功能。診斷診斷n診斷依據(jù)診斷依據(jù) 病史病史 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 實驗室檢查實驗室檢查v程度確定（分型）程度確定（分型）鑒別診斷鑒別診斷n主要與以下疾病鑒別主要與以下疾病鑒別 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNHPNH） 骨髓增生異常綜合征（骨髓增生異常綜合征（MDSMDS） 急性造血功能停滯急性造血功能停滯 骨髓纖維化骨髓纖維化 急性低增生性白血病急性低增生性白血病 惡性組織細(xì)胞病惡性組織細(xì)胞病 引起全血細(xì)胞減少的其他疾病引起全血細(xì)胞減少的其他疾病治療治

13、療n治療原則治療原則 支持及對癥治療支持及對癥治療 治本治療治本治療治療治療 支持及對癥治療支持及對癥治療1 1 感染的防治感染的防治n隔離隔離n消毒消毒空氣空氣 (FILTER, UVR, CHEM)(FILTER, UVR, CHEM)衣物和床單位衣物和床單位食物和藥物的清潔和消毒食物和藥物的清潔和消毒腸道消毒劑腸道消毒劑與患者密切接觸人員的清潔和消毒：洗手，減少侵入與患者密切接觸人員的清潔和消毒：洗手，減少侵入性操作性操作 靜脈插管的護(hù)理靜脈插管的護(hù)理治療治療n支持治療支持治療加強(qiáng)和維持營養(yǎng)加強(qiáng)和維持營養(yǎng)免疫球蛋白的輸注免疫球蛋白的輸注輸成分血輸成分血集落刺激因子的應(yīng)用：集落刺激因子的應(yīng)

14、用： G GCSFCSF TPO TPO、EPOEPOn抗生素的使用抗生素的使用治本治療治本治療無效無效Age40Age40歲或歲或4040歲但無歲但無HLAHLA相和同相和同胞供者胞供者ATG/ALGATG/ALG和環(huán)孢素和環(huán)孢素A A的的ISTIST加促造血治加促造血治療療Age40Age40歲且有歲且有HLAHLA相和同胞供相和同胞供者者骨髓移植骨髓移植確診確診AAAA重型重型AAAA非重型非重型AAAA環(huán)孢素環(huán)孢素+ +促造血促造血治療治療6 6個月個月有效有效維持治療維持治療治療治療 治本治療治本治療 1 1 非重型非重型AAAA 雄激素雄激素 作用機(jī)制：升高作用機(jī)制：升高 EPOE

15、PO水平水平 直接促進(jìn)骨髓紅系造血直接促進(jìn)骨髓紅系造血 集落刺激因子：集落刺激因子：EPOEPO、GM-CSFGM-CSF、TPOTPO 中藥：改善造血微環(huán)境。中藥：改善造血微環(huán)境。 治療治療2 2 重型重型AAAA 異基因造血干細(xì)胞移植：年齡異基因造血干細(xì)胞移植：年齡4040歲者如歲者如有有HLAHLA相合供者可采用。相合供者可采用。 5070%5070%可獲得長生存可獲得長生存 影響因素：排斥、移植物抗宿主病影響因素：排斥、移植物抗宿主病 免疫抑制治療免疫抑制治療治療治療n抗淋巴細(xì)胞球蛋白抗淋巴細(xì)胞球蛋白/ /抗胸腺細(xì)胞球蛋白（抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG/ALGATG/ALG） 作用機(jī)制作用

16、機(jī)制 通過阻斷淋巴細(xì)胞表面抗原，而產(chǎn)生補體介導(dǎo)的細(xì)通過阻斷淋巴細(xì)胞表面抗原，而產(chǎn)生補體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，解除抑制性胞毒作用，解除抑制性T T淋巴細(xì)胞對骨髓造血的抑制淋巴細(xì)胞對骨髓造血的抑制 ATG/ALG ATG/ALG具有強(qiáng)烈的致絲裂原作用，能促進(jìn)淋巴細(xì)具有強(qiáng)烈的致絲裂原作用，能促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，也能刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞增加胞增殖，也能刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞增加HGFHGF。 直接作用于造血干祖細(xì)胞的表面受體加速其增殖和直接作用于造血干祖細(xì)胞的表面受體加速其增殖和分化分化 總之總之, ,其作用機(jī)制為免疫抑制、免疫刺激和直接作用于其作用機(jī)制為免疫抑制、免疫刺激和直接作用于造血干祖細(xì)胞三方面綜合效應(yīng)的結(jié)果造血干祖細(xì)胞三方面綜合效應(yīng)的結(jié)果. . 治療治療n環(huán)孢素環(huán)孢素A A 作用機(jī)制：作用機(jī)制： 選擇性作用于選擇性作用于T T細(xì)胞亞群，抑制細(xì)胞毒性細(xì)胞亞群，抑制細(xì)胞毒性T T細(xì)細(xì)胞的激活，調(diào)整胞的激活，調(diào)整CD4/CD8CD4/CD8細(xì)胞的比例細(xì)胞的比例 在在mRNAmRNA水平抑制活化水平抑制活化T T細(xì)胞，抑制細(xì)胞，抑制IL2IL2、IL3IL3、IL4IL4的合成和釋放的合成和釋放 低濃度時能在體外促進(jìn)人低濃度時能在體外促進(jìn)人CFU