洛西汀藥理機制和臨床療效學(xué)習(xí)教案

1、會計學(xué)1洛西汀藥理機制和臨床療效洛西汀藥理機制和臨床療效第一頁，編輯于星期二：二點 二十六分。第1頁/共58頁第二頁，編輯于星期二：二點 二十六分。TCAsSSRIsSNRIs治療診斷 廣譜作用 選擇作用 多重作用強化治療 情緒癥狀 抑郁/焦慮癥狀 抑郁/焦慮/軀體癥狀第2頁/共58頁第三頁，編輯于星期二：二點 二十六分。HAM-D17 總分157抑郁有效：比基線HAM-D17分值減少50%或 HAMD-1715臨床治愈：HAM-D17 7，癥狀消失HAM-D17 評分 ( 可能的最高分 = 52 )Nierenberg AA, Wright EC. J Clin Psychiatry. 19

2、99; 60 (suppl 22) : 7 -11抑郁癥的治療目標已經(jīng)從有效提高到臨床治愈第3頁/共58頁第四頁，編輯于星期二：二點 二十六分。Judd LL, et al. J Affect Disord 1998;50:97-108.第4頁/共58頁第五頁，編輯于星期二：二點 二十六分。Paykel ES, et al. Psychol Med 1995;25:1171-1180.在獲得臨床治愈的抑郁癥患者中 (采用研究用診斷標準評估)76.025.00102030405060708090100在15個月內(nèi)復(fù)燃的患者 %有殘留癥狀 (n/N = 13/17)無殘留癥狀 (n/N = 10/

3、40)第5頁/共58頁第六頁，編輯于星期二：二點 二十六分。Fawcett J, Barkin RL. J Clin Psychiatry. 1997; 58(suppl 6):32-39 O Reardon JP, Amsterdam JD. Psychiatry Ann. 1998; 28(11): 633-640. 有效率臨床治愈率33%62.5%020406080100安慰劑對照研究顯示： 30-45%的患者對目前的治療沒有或部分有效.1.僅有1/3患者達到臨床治愈 (HAMD-177)2根據(jù)新的治療目標，SSRIs治療的患者僅有33%獲得臨床治愈第6頁/共58頁第七頁，編輯于星期二：

4、二點 二十六分。 抑郁癥的殘留癥狀中，94%是軀體癥狀注：用HAM-D17第13項(軀體癥狀/全身癥狀)來評估軀體癥狀 Adapted from Paykel ES, et al. Psychol Med. 1995; 25(6): 1171-1180第7頁/共58頁第八頁，編輯于星期二：二點 二十六分。ARTIST = A Randomized Trial Investigating SSRI Treatment積極情緒抑郁情緒ARTIST 研究顯示：抑郁的情緒障礙和軀體癥狀對SSRI類抗抑郁藥物的反應(yīng)不同，伴疼痛性軀體癥狀的患者對治療的反應(yīng)最??！Data from: Greco T, et

5、 al. J Gen Intern Med. 2004;19(8):813-818第8頁/共58頁第九頁，編輯于星期二：二點 二十六分。抑郁不伴疼痛35%抑郁伴疼痛65% ARTIST研究顯示(n=573)： 69%的抑郁患者伴有軀體癥狀的抑郁患者伴有軀體癥狀 一項國際電話調(diào)查 (n=18,980) 43.4%的抑郁患者伴有慢性軀體疼痛的抑郁患者伴有慢性軀體疼痛 文獻研究 14項研究的薈萃分析顯示疼痛的平均發(fā)病率為項研究的薈萃分析顯示疼痛的平均發(fā)病率為65%65% 美國電話調(diào)查 (n=5,808) 65.6%的抑郁患者伴有疼痛的抑郁患者伴有疼痛第9頁/共58頁第十頁，編輯于星期二：二點 二十六

6、分。Adapted from: Kellner R, Sheffield BF. Am J Psychiatry. 1973;130(1):102-105. 軀體癥狀精神科患者的發(fā)生比例%疲倦,精力缺乏8540頭痛6448頭暈或虛脫6014部分軀體感覺虛弱5723肌肉痛, 疼痛, 風(fēng)濕5327胃痛5120胸痛4614普通患者 的發(fā)生比例%第10頁/共58頁第十一頁，編輯于星期二：二點 二十六分。Williams LS, et al. JNNP. 2003;74:1587-1589.010203040506070僅有抑郁癥僅有疼痛抑郁癥伴疼痛% 有癥狀 (N=483)癲癇 (24)認知功能 (2

7、0)腦血管 (37)行動障礙 (53)其它 (30)有癥狀* (61)頭痛 (101)疼痛綜合征 (40)神經(jīng)病變/NM* (109)100*NM: 神經(jīng)肌肉痛*有癥狀：頭昏，麻木第11頁/共58頁第十二頁，編輯于星期二：二點 二十六分。正常人群，完全沒有抑郁邊緣抑郁輕度抑郁中度抑郁重度抑郁難治性抑郁Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530疼痛的嚴重程度與抑郁的嚴重程度成正相關(guān)第12頁/共58頁第十三頁，編輯于星期二：二點 二十六分。 是疼痛(而不是軀體癥狀)的程度，預(yù)示更長時間才能獲得治愈1712.30510152025不伴疼痛伴疼痛臨

8、床治愈的中位時間周Karp JF, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:591-597.第13頁/共58頁第十四頁，編輯于星期二：二點 二十六分。Fava M, et al. J Clin Psychiatry 2004;65:521-530.臨床治愈的定義為 HAM-D17 總分 7VAS疼痛分數(shù)衡量疼痛性軀體癥狀的改善軀體疼痛改善50% （n = 77）軀體疼痛改善50% （n = 49）臨床治愈的患者% （9周研究）第14頁/共58頁第十五頁，編輯于星期二：二點 二十六分。臨床上需要療效更強的雙重作用藥物以期達到 更高的臨床治愈率 快速緩解癥狀 有效治療抑

9、郁癥相關(guān)的軀體癥狀 (尤其疼痛性軀體癥狀) 同時具有較好的安全性和耐受性第15頁/共58頁第十六頁，編輯于星期二：二點 二十六分。隨著抗抑郁診斷和治療的進展： 治療目標已經(jīng)從有效提高到臨床治愈 抑郁癥診治越來越關(guān)注抑郁的軀體癥狀(尤其是疼痛性軀體癥狀) 由于SSRI類藥物的起效時間、臨床治愈率和對軀體癥狀的療效不夠理想，因此藥物的發(fā)展趨向于療效更強的雙重作用藥物第16頁/共58頁第十七頁，編輯于星期二：二點 二十六分。第17頁/共58頁第十八頁，編輯于星期二：二點 二十六分。理論上來說：平衡作用機制的SNRI可能更好地發(fā)揮兩種神經(jīng)遞質(zhì)的協(xié)同作用第18頁/共58頁第十九頁，編輯于星期二：二點 二

10、十六分。Nelson JC, et al. Biol Psychiatry 2004;55:296-300.The MADRS was used to define Remission and Response去甲丙咪嗪(n=12)氟西汀(n=14)去甲丙咪嗪+ 氟西汀(n=13)臨床治愈：減分率75% 有效：減分率 50-74% 部分有效：減分率 25-49% 無效：減分率 25% 第19頁/共58頁第二十頁，編輯于星期二：二點 二十六分。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)處理著疼痛 信息并通過下行痛覺通路 控制疼痛反應(yīng) 5-HT和NE是下行抑制通路 的主要調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)，是 人體內(nèi)源性止痛系統(tǒng)的一 部分因此，疼

11、痛性軀體癥狀在抑郁癥患者中非常多見 第20頁/共58頁第二十一頁，編輯于星期二：二點 二十六分。Max MB, et al. N Engl J Med 1992;326:1250-1256.7461484101020304050607080 患者比百分比阿米替林地昔帕明氟西汀安慰劑中度以上疼痛改善*p .05vs. placebo第21頁/共58頁第二十二頁，編輯于星期二：二點 二十六分。SNRI被阻滯的NE再攝取轉(zhuǎn)運體5-HTNE被阻滯的5HT再攝取轉(zhuǎn)運體第22頁/共58頁第二十三頁，編輯于星期二：二點 二十六分。抑制放射性配體結(jié)合至人單胺再攝取轉(zhuǎn)運體 (Ki, nM)Bymaster FP

12、, et al. Expert Opin. Investig. Drugs(2003) 12 (4) 氯咪帕明化合物西酞普蘭文拉法辛296 氟西汀9 度洛西汀NE / 5-HT3391 38 4070 2480 240 NE7.5 0.28 82 0.81 1.20.8 5-HT30 帕羅西汀40 0.13308136 1448 舍曲林420 0.29 第23頁/共58頁第二十四頁，編輯于星期二：二點 二十六分。五羥色胺時間 (小時)-101234% 5- HT 基線水平0100200度洛西汀 *時間 (小時)-1012340100200300度洛西汀% NE基線水平*去甲腎上腺素空白對照度洛

13、西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀 6.25 mg/kg po度洛西汀 12.5 mg/kg po300*p0.013 in doses compared to baseline.空白對照度洛西汀 3.125 mg/kg po度洛西汀 6.25 mg/kg po度洛西汀 12.5 mg/kg po第24頁/共58頁第二十五頁，編輯于星期二：二點 二十六分?？偟奶蜃r間(晚期)Iyengar S, et al. J Pharmacol Exp Ther 2004;311:576-584.高劑量1101000255075100空白對照*125*p0.05 vs. vehicle度洛西汀文拉

14、法辛米那普侖藥物 (mg/kg)% of vehicle control疼痛行為減少Administered intraperitoneally, 30 min. N=6-9 第25頁/共58頁第二十六頁，編輯于星期二：二點 二十六分。Wong et al. Neuropsychopharmacol 1993; 8:23-33 Bymaster et al. Neuropsychopharmacol 2001;25(6):871-880Iyengar et al. J Pharm Exp Ther 2004; 311:576-584第26頁/共58頁第二十七頁，編輯于星期二：二點 二十六分。第

15、27頁/共58頁第二十八頁，編輯于星期二：二點 二十六分。日劑量研究日劑量研究 6項隨機雙盲安慰劑對照研究用以了解度洛西汀40-120mg/d的療效最終選擇了度洛西汀60mg/d作為目標劑量療效研究療效研究2項獨立研究證實了度洛西汀60mg/d的臨床療效安全性研究安全性研究上述安慰劑對照研究，研究劑量40-120mg為期一年的開放性研究，研究劑量80-120mg/d第28頁/共58頁第二十九頁，編輯于星期二：二點 二十六分。Data on file, Lilly Research Laboratories度洛西汀40 mg QD, 60 mg QD, 80 mg QD, 120 mg QD的臨

16、床治愈 效應(yīng)指數(shù)40mg QD60mg QD80mg QD120mg QDEffective Size for Remission Rate第29頁/共58頁第三十頁，編輯于星期二：二點 二十六分。*第30頁/共58頁第三十一頁，編輯于星期二：二點 二十六分。第31頁/共58頁第三十二頁，編輯于星期二：二點 二十六分。Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.主要療效指標：HAM-D17總分ImprovementP0.001 vs. 安慰劑MMRM 2項療效研究的匯總數(shù)據(jù)Mean Change from Baseline (HAMD17 To

17、tal Score)-12-10-8-6-4-200123456789周度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰劑(n=251)*第32頁/共58頁第三十三頁，編輯于星期二：二點 二十六分。Brannan SK, et al. J Psych Res 2005;39:161-172.對抑郁情緒的影響(HAM-D17第1項)改善趨勢*P0.05 vs. 安慰劑MMRM 2項療效研究的匯總數(shù)據(jù)度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰劑(n=251)-2.0-1.5-1.0-0.50.00123456789周HAM-D17 第1項抑郁情緒的平均變化*第33頁/共58頁第三十四頁，編輯于星期二：二

18、點 二十六分。Hirschfeld RMA, et al., Depression and Anxiety 2005;21:170-177.度洛西汀對精神性焦慮的療效 (HAM-D17第10項)改善趨勢HAMD17 第10項 精神性焦慮的平均變化-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.00123456789周度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰劑(n=251)*p 0.05vs. 安慰劑MMRM2項研究的匯總數(shù)據(jù)與安慰劑相比，度洛西汀度洛西汀在治療第一周并不增加患者的精神性焦慮第34頁/共58頁第三十五頁，編輯于星期二：二點 二十六分。Adapted from Detke MJ, e

19、t al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):308-315度洛西汀對焦慮的療效 (HAM-D17第10-13, 15, 17項)焦慮因子分包括：精神性焦慮、軀體性焦慮、胃腸道癥狀、一般軀體癥狀、疑病及自知力與安慰劑相比，度洛西汀度洛西汀在治療第一周并不增加患者的焦慮改善趨勢*周HAM-D17 焦慮因子分的平均改變*0123579-1-2-3度洛西汀60 mg QD(n=244)安慰劑(n=251)*p 5%并且至少2倍于安慰劑組的不良反應(yīng)。Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-341

20、.*p 0.2%的不良反應(yīng)*p 90%)，肝、腎功能不全不影響度洛西汀的血漿蛋白結(jié)合率第44頁/共58頁第四十五頁，編輯于星期二：二點 二十六分。血漿達峰時間：6小時達到穩(wěn)態(tài)時間：3天外周的消除半衰期：12小時(變化范圍為8-17小時)第45頁/共58頁第四十六頁，編輯于星期二：二點 二十六分。代謝：通過肝細胞色素P450酶系統(tǒng)中的2D6和1A2同功酶代謝無具有臨床意義的活性代謝產(chǎn)物排泄：約1%口服劑量以原形經(jīng)尿液排泄約70%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿液排泄約20%口服劑量以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)糞便排泄第46頁/共58頁第四十七頁，編輯于星期二：二點 二十六分。性別：男女性別無差異年齡：25-75歲

21、，年齡每增加1歲，藥物清除率下降約1%但無需根據(jù)年齡調(diào)整劑量腎功能不全：Cmax和AUC比腎功能正常的人群增加約100%，不影響消除半衰期t1/2肌酐清除率30-80ml /min的患者，對表觀清除率無顯著影響肌酐清除率30ml / min的患者，不推薦使用度洛西汀肝功能不全:不影響Cmax，血漿清除率為健康人群15%，AUC增加5倍，t1/2延長3倍不推薦肝功能不全患者應(yīng)用度洛西汀第47頁/共58頁第四十八頁，編輯于星期二：二點 二十六分。第48頁/共58頁第四十九頁，編輯于星期二：二點 二十六分。2.9Duloxetine 120 mg1.4-1.55.2-5.5AUCPaxil 20-30 mgZoloft 150 mg藥物用去甲丙咪嗪50mg進行的2D6抑制研究第49頁/共58頁第五十頁，編輯于星期二：二點 二十六分。第50頁/共58頁第五十一頁，編輯于星期二：二點 二十六分。第51頁/共58頁第五十二頁，編輯于星期二：二點 二十六分。第52頁/共58頁第五十三頁，編輯于星期二：二點 二十六分。大多數(shù)藥