HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷評估和抗病毒治療綜合管理上

1、HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷評估和抗病毒治療綜合管理上起草背景起草背景1指南對診療細則的指南對診療細則的闡述尚無法滿足實際闡述尚無法滿足實際需求需求國內(nèi)診療現(xiàn)狀國內(nèi)診療現(xiàn)狀循征醫(yī)學(xué)證據(jù)分級水平及依據(jù)循征醫(yī)學(xué)證據(jù)分級水平及依據(jù)流行病學(xué)流行病學(xué)肝癌肝癌肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎 慢性慢性HBV感染進展為肝硬化的感染進展為肝硬化的5年累積發(fā)生率約為年累積發(fā)生率約為8%-20%包括包括684例例 CHB患者的前瞻研究顯示，肝硬化的年發(fā)病率約為患者的前瞻研究顯示，肝硬化的年發(fā)病率約為2.1%，持，持續(xù)續(xù)HBeAg血清陽性者更高，達到血清陽性者更高，達到3.5%Liaw YF et al; Hepatol

2、Int, 2008, 2 (3): 263-283.肝硬化發(fā)生主要危險因素：持續(xù)高病毒載量肝硬化發(fā)生主要危險因素：持續(xù)高病毒載量3582例臺灣未治例臺灣未治HBV感染者前瞻隊列研究感染者前瞻隊列研究 HBV載量載量 2.5u105106 copies/mL = 5.6u106 copies/mL = 6.5 1. Iloeje UH. Gastroenterology. 2006;130(3):678-86. 持續(xù)高病毒載量可獨立預(yù)測肝硬化發(fā)生，但持續(xù)高病毒載量可獨立預(yù)測肝硬化發(fā)生，但HBV基因型與疾病進展的關(guān)系尚需證實基因型與疾病進展的關(guān)系尚需證實肝硬化發(fā)生的其他危險因素肝硬化發(fā)生的其他危險

3、因素年齡45歲肝硬化累積發(fā)生率年齡45歲年齡45歲男性女性糖尿病無糖尿病隨訪（年）隨訪（年）隨訪（年）年齡性別糖尿病1. Huo TI, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol.2000;12:687-6932.Colin JF, et al. Hepatology 1999;29(4):1306-1310.HBV相關(guān)肝硬化自然史相關(guān)肝硬化自然史Cheng-Yuan Peng, et al. J Hepatol. 2012;57:442-50. 代償期和失代償期肝硬化患者的代償期和失代償期肝硬化患者的5 5年生存率分別為年生存率分別為84%84%和和14%14%。

4、代償期肝硬化病毒復(fù)制活躍肝硬化（HBV-DNA2000 IU/ml）無病毒復(fù)制活躍肝硬化？10%/年1.5%/年HBsAg 消失4%/年710%/年肝炎發(fā)作14%年6%/年失代償8%/年肝細胞癌死亡或肝移植15%/年2%/年1%/年HBeAgHBeAg狀態(tài)與生存率間狀態(tài)與生存率間并未建立明確關(guān)聯(lián)。并未建立明確關(guān)聯(lián)。尚無研究評估基線尚無研究評估基線HBV DNAHBV DNA水平對失代償患者生存期水平對失代償患者生存期的影響。的影響。基線病毒載量基線病毒載量和持續(xù)病毒復(fù)和持續(xù)病毒復(fù)制在制在HCCHCC發(fā)生中發(fā)生中的作用仍需進的作用仍需進一步研究闡明一步研究闡明。死亡原因多為：肝衰竭、HCC、靜脈

5、曲張破裂出血和自發(fā)性腹膜炎。8 8臨床診斷和評估臨床診斷和評估HBV相關(guān)肝硬化的臨床診斷相關(guān)肝硬化的臨床診斷l(xiāng) 建立建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必要條件包括：相關(guān)肝硬化臨床診斷的必要條件包括：組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；病因?qū)W明確的病因?qū)W明確的HBV感染證據(jù)。感染證據(jù)。l 其他常見肝硬化病因如其他常見肝硬化病因如HCV感染、酒精、藥物等需通過病史或感染、酒精、藥物等需通過病史或相應(yīng)檢查加以明確或排除相應(yīng)檢查加以明確或排除完整的診斷包括完整的診斷包括： 病因?qū)W、代償病因?qū)W、代償/ /失代償狀態(tài)和并發(fā)癥情況失代償狀態(tài)和并發(fā)癥情況臨床診斷：存在肝硬化的證據(jù)臨

6、床診斷：存在肝硬化的證據(jù)10l 診斷時需綜合考慮臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)、組織病理學(xué)等諸多依診斷時需綜合考慮臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)、組織病理學(xué)等諸多依據(jù)據(jù) 肝組織活檢是肝硬化組織病理學(xué)診斷的金標準肝組織活檢是肝硬化組織病理學(xué)診斷的金標準 代償期肝硬化代償期肝硬化的診斷的診斷需肝組織活檢才能確診需肝組織活檢才能確診 非創(chuàng)診斷技術(shù)非創(chuàng)診斷技術(shù)如如肝臟硬度測定可避免部分患者肝組織活檢，中國人群中肝臟硬度測定可避免部分患者肝組織活檢，中國人群中如檢測值高于如檢測值高于14.1 kPa14.1 kPa，可作為肝硬化診斷時的參考，但實踐中應(yīng)注意其，可作為肝硬化診斷時的參考，但實踐中應(yīng)注意其他因素

7、對檢測值的影響他因素對檢測值的影響Colli A . Radiology. 2003; 227(1):89-94.Bonnard P. Trop Med Hyg,2010, 82(3): 454-458.肝臟硬度評估小組. 瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見J. 中華肝臟病雜志, 2013, 21 (6): 420-424.臨床診斷：存在臨床診斷：存在HBV感染的證據(jù)感染的證據(jù)l HBsAg陽性史超過陽性史超過6個月且目前個月且目前HBsAg和（或）和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染，包括感染，包括 CHB 慢性慢性HBV攜帶者攜帶者/慢性非活動

8、性慢性非活動性HBsAg攜帶者攜帶者 隱匿性隱匿性CHB中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24臨床評估臨床評估l 建立臨床診斷時的建立臨床診斷時的最初評估最初評估和治療隨訪階段的和治療隨訪階段的后后續(xù)評估續(xù)評估l 全面的評估至少應(yīng)包括：全面的評估至少應(yīng)包括：病毒復(fù)制狀況病毒復(fù)制狀況肝臟功能及其代償能力肝臟功能及其代償能力并發(fā)癥并發(fā)癥HCC篩查篩查臨床評估：病毒復(fù)制狀況臨床評估：病毒復(fù)制狀況初始治療后初始治療后應(yīng)應(yīng)每每1-3個月檢測一次，以后每個月檢測一次，以后每3-6個月一次定期檢測個月一次定期檢測HBV DNA。血清學(xué)指

9、標。血清學(xué)指標可適時檢測，但不必過于頻繁?？蛇m時檢測，但不必過于頻繁。臨床評估：肝臟功能及其代償能力臨床評估：肝臟功能及其代償能力 肝臟生化學(xué)指標肝臟生化學(xué)指標 ICG試驗試驗 Child-Pugh分級分級 MELD模型：評估各種肝硬化近模型：評估各種肝硬化近3月的死亡風(fēng)險月的死亡風(fēng)險 R=3.8ln膽紅素膽紅素(mg/dL)+11.2ln(INR)+9.6ln肌酐肌酐(mg/dL)+6.4(病因：膽汁性或酒精性病因：膽汁性或酒精性0，其他，其他1)Child-Pugh A、B、C級肝硬化患級肝硬化患者的者的1年生存率分別為年生存率分別為100%、80%和和45%臨床評估：并發(fā)癥臨床評估：并發(fā)

10、癥1、2、3、4、5期期1年死亡率分別為年死亡率分別為60%Arvaniti V, et al. Gastroenterology, 2010, 139 (4): 1246-1256, 臨床評估：臨床評估：HCC篩查篩查 HBV感染和肝硬化感染和肝硬化均為均為HCC發(fā)生的高危因素，因此，發(fā)生的高危因素，因此，HBV相關(guān)肝硬相關(guān)肝硬化患者即使檢測不出化患者即使檢測不出HBV DNA，亦應(yīng)篩查，亦應(yīng)篩查HCC。 可采用可采用AFP和和肝臟超聲肝臟超聲進行常規(guī)篩查進行常規(guī)篩查對年齡對年齡35歲的男性、有歲的男性、有HBV和（或）和（或）HCV感染、嗜酒、有感染、嗜酒、有HCC家族史的高家族史的高危人

11、群，每危人群，每6個月進行一次篩查。個月進行一次篩查。對對AFP400 g/L而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，在排除其他可能引起而超聲未發(fā)現(xiàn)肝臟占位者，在排除其他可能引起AFP增高的因增高的因素后，應(yīng)行素后，應(yīng)行CT和（或）和（或）MRI等檢查。等檢查。如如AFP升高未達診斷水平，還應(yīng)密切監(jiān)測升高未達診斷水平，還應(yīng)密切監(jiān)測AFP的動態(tài)變化，并將超聲篩查間的動態(tài)變化，并將超聲篩查間隔縮短至隔縮短至1-2個月，必要時個月，必要時CT和（或）和（或）MRI檢查；檢查；如高度懷疑如高度懷疑HCC，可考慮，可考慮DSA肝動脈碘油造影肝動脈碘油造影1717HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療相關(guān)肝硬化的抗病毒治療1818

12、治療目標治療目標各國指南各國指南代償性肝硬化代償性肝硬化失代償性肝硬化失代償性肝硬化2010中國指南1延緩或降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求2009AASLD2持續(xù)抑制病毒復(fù)制, 阻止肝病進展改善生活質(zhì)量和延長存活時間2012APASL3持續(xù)抑制病毒復(fù)制，防止肝臟功能失代償延長生存期2012EASL4阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進展提高生活質(zhì)量，延長生存期1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3):

13、 p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol 2012;. 57(1):167-85治療目標治療目標 總體治療目標總體治療目標 總體治療目標是通過長期、最大限度地抑制總體治療目標是通過長期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病進展而阻止疾病進展，延緩和減少失代償期肝硬化、，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點事件的發(fā)生，或死亡等終點事件的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。 代償期肝硬化的首要目標代償期肝硬化的首要目標 阻止或延緩肝功能失代償和阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)

14、生的發(fā)生 失代償性肝硬化的首要目標失代償性肝硬化的首要目標 維護或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少肝硬化并發(fā)癥和維護或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少肝硬化并發(fā)癥和HCC的的發(fā)生以及對肝移植的需求發(fā)生以及對肝移植的需求2121治療指征治療指征抗病毒治療減少早期肝硬化患者疾病進展抗病毒治療減少早期肝硬化患者疾病進展2222疾病進展發(fā)生率疾病進展發(fā)生率（）（）月疾病進展發(fā)生率（）月月安慰劑17.7%NUCs7.8%P = 0.001Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:1521-31. 疾病進展定義為：失代償期、肝癌、自發(fā)性細菌性腹膜炎、食管靜脈曲張疾病進展定義為：失

15、代償期、肝癌、自發(fā)性細菌性腹膜炎、食管靜脈曲張、肝病引起的死亡。肝病引起的死亡。下降下降55.6%越早抗病毒治療死亡風(fēng)險越低越早抗病毒治療死亡風(fēng)險越低2323基線（月）HBV相關(guān)肝硬化患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療相關(guān)肝硬化患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療J Clin Gastroenterol 2011;45:818823抗病毒治療顯著減少抗病毒治療顯著減少代償期代償期患者并發(fā)癥患者并發(fā)癥核苷核苷(酸酸)類抗病毒治療患者的遠期并發(fā)癥發(fā)生率為類抗病毒治療患者的遠期并發(fā)癥發(fā)生率為8.5%，顯著低于未治療者的顯著低于未治療者的26.9% Zhang QQ, et al. Virol J.2011;8:72*長期

16、并發(fā)癥定義為：CHB引起的致死、HCC、或失代償期肝硬化。代償期代償期肝硬化抗病毒治療指征肝硬化抗病毒治療指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中國指南1HBV DNA 104cp/ml無論ALT正?；蛏逪BV DNA 103cp/ml無論ALT正常或升高2009AASLD2HBV DNA2,000IU/ml（相當104cp/ml），無論ALT正常或升高2012APASL3HBV DNA2,000 IU/ml （相當104cp/ml）2012EASL4只要HBV DNA可測，即使ALT正常，需考慮治療1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-242.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-23.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 5315614.EASL. J Hepatol 20