2GMP目的與發(fā)展

1、1.GMP與質(zhì)量管理體系的關(guān)系2.GMP的目的3.質(zhì)量概念的發(fā)展 “符合性質(zhì)量” “適用性質(zhì)量” “廣義質(zhì)量”4.我國GMP的歷史5.我國98年版GMP和國外GMP的差距6. 目前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作存在的問題7. GMP發(fā)展趨勢8. 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD） QbD對我們的啟發(fā) 實(shí)施QbD的意義8. GMP的局限性9. GMP有效性的提高的途徑10.新版藥品GMP修訂的主要特點(diǎn) 質(zhì)量控制質(zhì)量控制質(zhì)量保證質(zhì)量保證質(zhì)量管理體系質(zhì)量管理體系GMP 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等

2、風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。 “質(zhì)量”：一組固有特性滿足要求的程度。 隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和社會(huì)的進(jìn)步，人們對質(zhì)量的需求不斷提高，質(zhì)量的概念也隨著不斷深化、發(fā)展。具有代表性的質(zhì)量概念主要有:“符合性質(zhì)量”、“適用性質(zhì)量”和“廣義質(zhì)量”。 它以“符合”現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的程度作為衡量依據(jù)?！胺蠘?biāo)準(zhǔn)的”就是質(zhì)量合格的產(chǎn)品，“符合”的程度反映了產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。這是長期以來人們對質(zhì)量的定義，認(rèn)為產(chǎn)品只要符合標(biāo)準(zhǔn)，就滿足了顧客需求及法規(guī)要求。 但是，“標(biāo)準(zhǔn)”有先進(jìn)和落后之分，過去認(rèn)為是先進(jìn)的，現(xiàn)在可能是落后的。落后的標(biāo)準(zhǔn)即使百分之百的符合，也不能認(rèn)為是質(zhì)量好的產(chǎn)品。同時(shí)，“標(biāo)準(zhǔn)”不可能將

3、顧客的各種需求和期望都規(guī)定出來，特別是隱含的需求與期望。 它是以適合顧客需要的程度作為衡量的依據(jù)。從“適用”角度定義產(chǎn)品質(zhì)量，認(rèn)為產(chǎn)品的質(zhì)量就是產(chǎn)品“適用性”，即“產(chǎn)品在使用時(shí)能成功地滿足顧客需要的程度?！?“適用性”的質(zhì)量概念，要求人們從“使用要求”和“滿足程度”兩個(gè)方面去理解質(zhì)量的實(shí)質(zhì)。 質(zhì)量從“符合性”發(fā)展到“適用性”，使人們把顧客的需求放在首位作為對質(zhì)量的認(rèn)識。顧客對他們所消費(fèi)的產(chǎn)品和服務(wù)有不同的需求和期望，這意味著組織需要決定他們想要服務(wù)于哪類顧客，是否在合理的前提下每一件事都滿足顧客的需要和期望。 國際標(biāo)準(zhǔn)化組織總結(jié)質(zhì)量的不同概念并加以歸納提煉，逐漸形成人們公認(rèn)的名詞術(shù)語，即“質(zhì)量

4、是一組固有特性滿足要求的程度”。 這一定義的含義是十分廣泛的，既反映了要符合標(biāo)準(zhǔn)的要求，也反映了要滿足顧客的需要，綜合了符合性和適用性的含義。綜合上述目的和概念，藥品質(zhì)量應(yīng)滿足下列要求： 符合法律、法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范的要求； 符合國家、行業(yè)、地方強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的要求； 適合顧客規(guī)定的需求； 滿足顧客預(yù)期的需求； 以有競爭力的價(jià)格及時(shí)提供； 風(fēng)險(xiǎn)可以預(yù)計(jì)和控制； 給組織帶來利益。20101998199219881984國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門國家醫(yī)藥管理局制定了我國第一部由政府部門頒布的頒布的GMP衛(wèi)生部修訂了衛(wèi)生部修訂了GMP國家國家食品食品藥品監(jiān)督管理局再次修訂了藥品監(jiān)督管理局再次

5、修訂了GMP中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了我國第一部行業(yè)性GMP衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的衛(wèi)生部頒布了我國第一部法定的GMP1982衛(wèi)生部第三次衛(wèi)生部第三次修訂了修訂了GMP與藥品注冊和上市后監(jiān)管與藥品注冊和上市后監(jiān)管聯(lián)系不緊密聯(lián)系不緊密過于原則過于原則缺乏系統(tǒng)性要求缺乏系統(tǒng)性要求對于如何確保藥品生產(chǎn)對于如何確保藥品生產(chǎn)持續(xù)穩(wěn)定考慮不足持續(xù)穩(wěn)定考慮不足對于國際對于國際GMP的理解不夠的理解不夠無菌藥品生產(chǎn)廠房的無菌藥品生產(chǎn)廠房的潔凈度要求偏低潔凈度要求偏低98版版GMP不足之處不足之處 實(shí)施GMP僅停留在表面上 企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)不重視GMP工作，把認(rèn)證當(dāng)作一種形式，通過

6、認(rèn)證之后萬事大吉。 GMP認(rèn)證時(shí)制定的文件、制度形同虛設(shè)，認(rèn)證后束之高閣。 新瓶裝舊酒，現(xiàn)代化的廠房，原始的管理方式。 不重視人才，通過認(rèn)證后人才流失嚴(yán)重。 重認(rèn)證、輕管理；重硬件、輕軟件；重效益、輕人才。 培訓(xùn)工作不能深入開展不重視培訓(xùn)工作，企業(yè)人員素質(zhì)得不到提高。每年培訓(xùn)計(jì)劃相同，缺乏針對性。新法律、法規(guī)得不到及時(shí)培訓(xùn)。工藝改進(jìn)、設(shè)備更新不能進(jìn)行有效培訓(xùn)。新員工及員工崗位調(diào)整后不進(jìn)行培訓(xùn)。崗位專業(yè)知識不能進(jìn)行深入培訓(xùn)。 廠房設(shè)計(jì)缺乏系統(tǒng)考慮建筑沒有系統(tǒng)地分區(qū)與使用；建筑物內(nèi)物流搬運(yùn)缺乏系統(tǒng)考慮；庫房與生產(chǎn)區(qū)域分離設(shè)置；庫房公用系統(tǒng)分散設(shè)置；生產(chǎn)區(qū)輔助區(qū)域的設(shè)置缺乏與工藝生產(chǎn)的配套；單一生產(chǎn)

7、線布置成為目前工廠設(shè)計(jì)的主流與趨勢。 廠房、設(shè)施不能有效維護(hù)建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時(shí)修復(fù)。設(shè)備不按規(guī)定清潔、保養(yǎng)，損壞不進(jìn)行維修。設(shè)備銹腐、防溫層脫落不進(jìn)行處理，管道、閥門泄漏不及時(shí)修復(fù)。高效過濾器、回風(fēng)口損壞、堵塞不及時(shí)更換。 水處理設(shè)備存在隱患 不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生產(chǎn)使用純化水、固體制劑清潔容器具使用飲用水。 管道設(shè)計(jì)不合理，盲端過長，易滋生微生物。 純化水、注射用水不循環(huán)使用，殘余水不放盡。 注射水不在使用點(diǎn)降溫，低于65循環(huán)。 不按規(guī)定對水系統(tǒng)進(jìn)行定期清潔、消毒。 不按規(guī)定對水系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測。 物料管理混亂 物料不按規(guī)定條件貯存。 倉儲(chǔ)面積小。 物料不按品種、批號

8、分別存放。 物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。 物料狀態(tài)標(biāo)識不明確。 中藥材、中藥飲片外包裝無產(chǎn)地等標(biāo)識。 不合格品、退貨品沒有專區(qū)或?qū)齑娣?，沒有進(jìn)行嚴(yán)格管理。 不進(jìn)行有效再驗(yàn)證 不按規(guī)定的項(xiàng)目和再驗(yàn)證周期開展再驗(yàn)證工作。 缺少開展再驗(yàn)證的儀器和設(shè)備。 不可滅菌的無菌產(chǎn)品不進(jìn)行培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證。 再驗(yàn)證方案與前驗(yàn)證方案雷同。 編造再驗(yàn)證報(bào)告和數(shù)據(jù)。 再驗(yàn)證流于形式，對生產(chǎn)管理缺乏指導(dǎo)意義。 文件制定缺乏可操作性 脫離企業(yè)實(shí)際狀況，盲目照搬別人模式。 文件不進(jìn)行培訓(xùn)，操作人員不了解文件要求。 文件缺乏擴(kuò)展性，不適應(yīng)企業(yè)發(fā)展要求。 相關(guān)文件不一致，執(zhí)行起來有矛盾。 未考慮特殊情況的處理措施。

9、文件修改不履行審批程序，隨意修改。 文件分發(fā)沒有記錄，過時(shí)、作廢的文件不能及時(shí)收回。 批生產(chǎn)記錄不完整 有的產(chǎn)品、批次無批生產(chǎn)記錄。 沒有追溯性，出現(xiàn)問題不能查找原因。 數(shù)據(jù)記錄不完整，主要參數(shù)、數(shù)字記錄不全。 生產(chǎn)中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒有記錄。 字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核。 物料平衡計(jì)算不規(guī)范。 生產(chǎn)現(xiàn)場管理存在的問題 不按規(guī)定進(jìn)行清場，生產(chǎn)結(jié)束后，物料、容器具、文件仍在現(xiàn)場。 生產(chǎn)現(xiàn)場管理混亂，換品種，批號不按規(guī)程對設(shè)備、容器具進(jìn)行清潔。 同一房間進(jìn)行兩個(gè)批號的產(chǎn)品生產(chǎn)。 同時(shí)進(jìn)行不同批號產(chǎn)品包裝時(shí)，沒有有效的隔離措施。 崗位、中間站存放的物料沒有標(biāo)

10、識。 物料不脫外包裝直接進(jìn)入潔凈區(qū)。 不按規(guī)定懸掛狀態(tài)標(biāo)識。生產(chǎn)工藝存在的問題不按工藝規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)，制備方法不符合法定標(biāo)準(zhǔn)。不按規(guī)定劃分批號，批產(chǎn)量與設(shè)備容量不相符。中藥材不按規(guī)范炮制，購進(jìn)中藥飲片的渠道不合法。不按規(guī)定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正確。設(shè)備更新、工藝改進(jìn)包材變更及采用新的滅菌方法不進(jìn)行驗(yàn)證。生產(chǎn)過程靠經(jīng)驗(yàn)控制，隨意性強(qiáng)。 生產(chǎn)過程的偏差不進(jìn)行分析 對生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差缺少調(diào)查、分析、處理、報(bào)告的程序。 出現(xiàn)偏差不記錄，發(fā)現(xiàn)問題不調(diào)查。 處理偏差問題不按程序，質(zhì)量部門不參與分析調(diào)查。 隱瞞偏差真相。 不解決偏差問題，同樣錯(cuò)誤再次發(fā)生。 生產(chǎn)過程偏離了工藝參數(shù)的要求。 物

11、料平衡超出了平衡限度。 環(huán)境條件發(fā)生了變化。 生產(chǎn)過程出現(xiàn)了異常情況。 生產(chǎn)設(shè)備出現(xiàn)了故障。 中間產(chǎn)品不合格，需要返工處理。 生產(chǎn)過程粉塵不能有效控制 環(huán)境壓差設(shè)計(jì)不合理，產(chǎn)塵大的部位不能保持相對壓差。 設(shè)備選型不合理，產(chǎn)塵部位裸露。 缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴(kuò)散。 局部除塵設(shè)施不易清潔，易造成二次污染。 加料、卸料方式不科學(xué)，易造成粉塵飛揚(yáng)。 質(zhì)量管理部門不能嚴(yán)格履行職責(zé) 對物料購入把關(guān)不嚴(yán)，供應(yīng)商審計(jì)流于形式。 生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控不到位，不合格產(chǎn)品流入下道工序。 不履行審核成品放行職責(zé)，達(dá)不到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品出廠放行。 檢驗(yàn)工作不細(xì)致，不按規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)。 實(shí)驗(yàn)室沒有進(jìn)行有效的控制成

12、品未做到批批留樣，法定留樣量不足。必要的半成品、成品穩(wěn)定性考查未開展，沒有留樣觀察記錄。普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。原料藥留樣包裝與原包裝不一致。報(bào)告日期不符合檢驗(yàn)周期要求。 檢驗(yàn)報(bào)告不規(guī)范不按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部項(xiàng)目檢驗(yàn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目有漏項(xiàng)。檢驗(yàn)結(jié)果沒有原始檢驗(yàn)記錄支持，編造檢驗(yàn)記錄。檢驗(yàn)結(jié)論應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為企業(yè)控制質(zhì)量的手段。報(bào)告日期不符合檢驗(yàn)周期要求。檢驗(yàn)報(bào)告格式不規(guī)范。 自檢工作不認(rèn)真 企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問題。 自檢記錄不完整，對查到的問題記錄不具體。 自檢后存在的問題整改不到位。人員潔凈生產(chǎn)管理缺失體檢項(xiàng)目不全，沒有體檢表。進(jìn)入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈

13、服只有1套不能保證清洗更換。潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。對進(jìn)入潔凈區(qū)外來人員不進(jìn)行控制和登記。 GMP是一個(gè)動(dòng)態(tài)的發(fā)展過程，又稱cGMP 國家已經(jīng)修訂并發(fā)布了新版GMP，新標(biāo)準(zhǔn)在高度上與國際通行的GMP水準(zhǔn)相當(dāng)，大致相當(dāng)于WHO和歐盟GMP標(biāo)準(zhǔn) 鼓勵(lì)創(chuàng)新，允許企業(yè)采用新技術(shù)、新裝備 在遵循規(guī)范的同時(shí)，注重過程的控制與結(jié)果 強(qiáng)化藥品安全有效的前期控制，注冊批準(zhǔn)前進(jìn)行現(xiàn)場檢查 將風(fēng)險(xiǎn)管理與質(zhì)量體系一體化，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量 確定質(zhì)量受權(quán)人在執(zhí)行藥品GMP中的核心地位 最終滅菌產(chǎn)品試行參數(shù)放行法 無菌藥品的保障措施要求越來越高 驗(yàn)證工作不斷擴(kuò)展，檢驗(yàn)方法、計(jì)算機(jī) 當(dāng)我國的企業(yè)正在為跨過G

14、MP門檻松口氣時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)發(fā)達(dá)國家已經(jīng)在推行cGMP的概念。 當(dāng)大家在議論cGMP的時(shí)候，美國FDA卻又推出了藥品質(zhì)量監(jiān)管的風(fēng)向標(biāo)QbD（質(zhì)量源于設(shè)計(jì)） 摘自2007.6.8“醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)”第一版 QbD是cGMP的基本組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的全面主動(dòng)的藥物開發(fā)方法。從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心設(shè)計(jì)，確保藥品質(zhì)量安全、有效、穩(wěn)定。 設(shè)計(jì)空間概念。在藥物開發(fā)階段對產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系充分的研究和理解，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，確定的影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)可以是一個(gè)范圍。并將設(shè)計(jì)空間的詳細(xì)研究信息與監(jiān)管者分享，經(jīng)監(jiān)管部門評估和批準(zhǔn)后，在生產(chǎn)過程中，申請者可以在已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)空間內(nèi)靈活操作

15、，不用申請變更。 彈性監(jiān)管的概念。對監(jiān)管部門來說，通過了解工藝對產(chǎn)品的影響，理解變量的來源，可以減少監(jiān)管的頻次。 藥物研發(fā)與生產(chǎn)不能脫節(jié)，研發(fā)部門與生產(chǎn)部門要充分的溝通和交流，在研發(fā)階段就要引入GMP的理念。 要重視藥品生產(chǎn)工藝的研究，使研究的生產(chǎn)工藝與實(shí)際生產(chǎn)相一致。 要重視藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，在研究階段對存在的各種風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行充分的評估，確保藥品的安全 SFDA正在改進(jìn)藥品注冊管理辦法，藥品注冊工藝核查和GMP現(xiàn)場檢查相結(jié)合。 修訂的“藥品認(rèn)證評定標(biāo)準(zhǔn)”規(guī)定：藥品應(yīng)嚴(yán)格按照注冊批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。 對產(chǎn)品質(zhì)量高度保障，將藥品質(zhì)量的概念前提，在藥物研發(fā)階段就要考慮最終產(chǎn)品質(zhì)量。 對藥品生產(chǎn)企業(yè)來說

16、，可以提高生產(chǎn)工藝的效率，降低生產(chǎn)成本和廢品率，避免高額罰款和產(chǎn)品召回這樣的潛在違規(guī)行為。 給新技術(shù)、新方法的應(yīng)用提供空間。 QbD是一個(gè)三贏結(jié)果：對于生產(chǎn)者來說，可以減少監(jiān)管壓力和降低生產(chǎn)成本；對于監(jiān)管者來說，可以在不犧牲質(zhì)量的前提下減小監(jiān)管壓力；對于病人來說，可以獲得有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證。 重大發(fā)明和改進(jìn)受到限制，原因： 缺乏靈活性的法規(guī)環(huán)境 關(guān)注符合性，不是科學(xué)的和基于風(fēng)險(xiǎn)的方法 行業(yè)利潤無法提供變更的動(dòng)力 GMPs沒有提供“完全現(xiàn)代的”質(zhì)量體系 始于1970年代，僅增加了一些內(nèi)容 沒有將ISO 質(zhì)量管理思想植入需要完善 風(fēng)險(xiǎn)管理 驗(yàn)證狀態(tài)的維護(hù) 質(zhì)量保證技術(shù) GMP的技術(shù)支

17、撐實(shí)驗(yàn)室控制穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)量管理質(zhì)量信息統(tǒng)計(jì)與回顧 質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)機(jī)制的建立一一是提高了對人員的要求是提高了對人員的要求明確將質(zhì)量受權(quán)人與企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人一并列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員，并從學(xué)歷、技術(shù)職稱、工作經(jīng)驗(yàn)等方面提高了對關(guān)鍵人員的資質(zhì)要求。比如，對生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的學(xué)歷要求由現(xiàn)行的大專以上提高到本科以上，規(guī)定需要具備的相關(guān)管理經(jīng)驗(yàn)并明確了關(guān)鍵人員的職責(zé)。二是明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系二是明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系 質(zhì)量管理體系是為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理目標(biāo)、有效開展質(zhì)量管理活動(dòng)而建立的，是由組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)、程序、活動(dòng)和資源等構(gòu)成的完整系統(tǒng)。新

18、版藥品GMP在“總則”中增加了對企業(yè)建立質(zhì)量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執(zhí)行。 三是細(xì)化了對操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求三是細(xì)化了對操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求 為規(guī)范文件體系的管理，增加指導(dǎo)性和可操作性，新版藥品GMP分門別類對主要文件（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等）的編寫、復(fù)制以及發(fā)放提出了具體要求。一是調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求一是調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求1998年修訂的藥品GMP，在無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境潔凈度標(biāo)準(zhǔn)方面與WHO標(biāo)準(zhǔn)（1992年修訂）存在一定的差距，藥品生產(chǎn)環(huán)境的無菌要求無法得到有效保障。為確保無菌藥品的質(zhì)量安全，新版藥品GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級標(biāo)準(zhǔn)，對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測的要求，特別對生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測，對生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測都做出了詳細(xì)的規(guī)定。 二是增加了對設(shè)備設(shè)施的要求二是增加了對設(shè)備設(shè)施的要求對廠房設(shè)施分生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設(shè)計(jì)和布局的要求，對設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝、維護(hù)和維修、使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識、校準(zhǔn)等幾個(gè)方面也都做出具體規(guī)定。這樣無論是新建企業(yè)