第45章抗結(jié)核及抗麻風(fēng)藥

1、第四十五章第四十五章 抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病Anti-tuberculosis and anti-leprosy drugs結(jié)核病結(jié)核病 WHO:全球每年新發(fā)病人數(shù)約全球每年新發(fā)病人數(shù)約880萬(wàn)萬(wàn)人人 年死亡人數(shù)年死亡人數(shù)200萬(wàn)萬(wàn)左右左右 我國(guó)我國(guó): 現(xiàn)有結(jié)核病人現(xiàn)有結(jié)核病人 450萬(wàn)萬(wàn)左右左右 新發(fā)病人數(shù)約新發(fā)病人數(shù)約145萬(wàn)萬(wàn)人人 年死亡人數(shù)年死亡人數(shù)13萬(wàn)萬(wàn)左右左右 （特別是（特別是HIV高發(fā)地區(qū)高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高發(fā)病率高） （Anti-tuberculosis）第一線藥第一線藥:異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉 素、吡嗪酰胺素、吡嗪酰胺

2、第二線藥第二線藥:卡那霉素、阿米卡星、卡那霉素、阿米卡星、PAS、環(huán)丙、環(huán)丙 沙星、氧氟沙星、氨硫脲、環(huán)絲沙星、氧氟沙星、氨硫脲、環(huán)絲氨氨 酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺 抗結(jié)核病藥抗結(jié)核病藥 異煙肼異煙肼（isoniazid, rimifon, 雷米封）雷米封）1952 年年是抗是抗TB作用最強(qiáng)的首選藥作用最強(qiáng)的首選藥優(yōu)優(yōu) 點(diǎn)點(diǎn)1、給藥途徑廣、給藥途徑廣:po、im、v、腔內(nèi)、腔內(nèi)2、穿透力強(qiáng)、穿透力強(qiáng),體內(nèi)分布均勻體內(nèi)分布均勻:Vd=0.6L/kg （1）可透入細(xì)胞內(nèi)）可透入細(xì)胞內(nèi),殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌菌 （2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨）透入肺部空洞

3、病灶（厚壁空洞）及骨 組織組織 （3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿3、耐藥性可產(chǎn)生、耐藥性可產(chǎn)生,但無(wú)交叉耐藥但無(wú)交叉耐藥 （1）耐藥菌對(duì)人體毒力）耐藥菌對(duì)人體毒力 ,治療仍有效治療仍有效 （2）耐藥不持久）耐藥不持久 （3）與其他藥無(wú)交叉耐藥）與其他藥無(wú)交叉耐藥 （4）合并用藥）合并用藥,顯著顯著 其耐藥性其耐藥性4、療效好、療效好,毒性低毒性低作作 用用作用強(qiáng)作用強(qiáng):MIC 0.025 g/ml 低濃度抑菌低濃度抑菌,高濃度殺菌高濃度殺菌(10 g/ml） 對(duì)繁殖期作用更強(qiáng)（浸潤(rùn)性、急粟）對(duì)繁殖期作用更強(qiáng)（浸潤(rùn)性、急粟）n抑制分枝菌酸抑制分枝菌酸(my

4、colic acid)的合成的合成:F分枝菌酸為分枝桿菌的專有成分分枝菌酸為分枝桿菌的專有成分,是結(jié)核桿菌細(xì)是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的主要組分胞壁的主要組分;F選擇性抗結(jié)核桿菌而對(duì)其他微生物幾無(wú)作用。選擇性抗結(jié)核桿菌而對(duì)其他微生物幾無(wú)作用。 n使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的脂質(zhì)減少使結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的脂質(zhì)減少,細(xì)胞壁的屏障作用細(xì)胞壁的屏障作用降低降低;n抑制結(jié)核桿菌抑制結(jié)核桿菌DNA合成合成;n對(duì)分枝桿菌中敏感酶的抑制對(duì)分枝桿菌中敏感酶的抑制,引起代謝紊亂。引起代謝紊亂。耐藥機(jī)制耐藥機(jī)制: 1、菌膜通透性降低、菌膜通透性降低,藥物攝取減少藥物攝取減少 2、分支菌酸生物合成的、分支菌酸生物合成的 基因突變基因突變藥動(dòng)

5、學(xué)藥動(dòng)學(xué)吸收吸收:快而完全快而完全,F為為90%,12 小時(shí)達(dá)峰值濃度小時(shí)達(dá)峰值濃度 t1/2 23 小時(shí)（慢代謝型）小時(shí)（慢代謝型）分布分布:均勻均勻,通透性好通透性好,可廣泛分布于腦可廣泛分布于腦,胸、胸、 腹膜腔、淋巴結(jié)腹膜腔、淋巴結(jié),纖維病灶等纖維病灶等代謝代謝:肝乙?；臁⒙停└我阴；?、慢型）排泄排泄:原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸）原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸） 由尿排泄由尿排泄,腎功能不全及老年患者無(wú)需調(diào)腎功能不全及老年患者無(wú)需調(diào) 整劑量整劑量快代謝型（黃種人占快代謝型（黃種人占50%）:乙酰異煙肼乙酰異煙肼 易致肝損害易致肝損害異煙肼異煙肼乙酰異煙肼（肝損害）

6、乙酰異煙肼（肝損害）乙酰化乙?；ǜ危ǜ危┞x型（黃種人占慢代謝型（黃種人占26%）:原型異煙肼原型異煙肼 易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性n治療各型結(jié)核的首選藥治療各型結(jié)核的首選藥, ,聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥n1 1、急粟、結(jié)腦、急粟、結(jié)腦: : 大劑量大劑量（1020 mg/kg/d1020 mg/kg/d） 口服或靜滴口服或靜滴n2 2、普通結(jié)核、普通結(jié)核: : 1 1次次/d/d （0.20.3/d0.20.3/d） n 晨起空腹頓服晨起空腹頓服2323次次/w/w n ( ( 較大劑量間歇療法較大劑量間歇療法 ) )不不 良良 反反 應(yīng)應(yīng) 1、神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng) （1）C.N.S 一般

7、劑量一般劑量 偶有失眠、頭昏、輕度精神偶有失眠、頭昏、輕度精神 興奮興奮,可逐漸消失可逐漸消失 大劑量（大劑量（ 500 mg/d,或慢乙?；停┗蚵阴；停┛芍戮袷С？芍戮袷С?如興奮、神如興奮、神 經(jīng)經(jīng) 錯(cuò)亂、驚厥等錯(cuò)亂、驚厥等,故癲癇、故癲癇、 精神病史、嗜酒者慎用精神病史、嗜酒者慎用 （2）周圍神經(jīng)炎周圍神經(jīng)炎 四肢麻木、肌震顫、痛覺過(guò)四肢麻木、肌震顫、痛覺過(guò) 敏、肌萎縮等敏、肌萎縮等 原因原因:VitB6缺乏所致缺乏所致宜補(bǔ)充宜補(bǔ)充VitB6 異煙肼結(jié)構(gòu)與異煙肼結(jié)構(gòu)與B6相似相似,與與B6競(jìng)爭(zhēng)性拮競(jìng)爭(zhēng)性拮 抗阻礙抗阻礙B6形成輔酶形成輔酶B6排泄排泄 異煙肼與異煙肼與B6形成穩(wěn)

8、定的形成穩(wěn)定的腙類化合物類化合物, B6利用利用 谷氨酸谷氨酸脫羧酶（脫羧酶（B6）脫羧脫羧 -氨基丁羧氨基丁羧2、肝毒性、肝毒性快代謝型易見（為乙酰異煙肼所致）快代謝型易見（為乙酰異煙肼所致）可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶 、黃疸、肝小葉壞死、黃疸、肝小葉壞死 定期查肝功能定期查肝功能,與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤 應(yīng)注意。應(yīng)注意。藥物相互作用藥物相互作用 1、肝藥酶抑制作用、肝藥酶抑制作用, 苯妥英鈉、雙香苯妥英鈉、雙香 豆素、交感胺的血濃度豆素、交感胺的血濃度 2、乙醇增加其肝毒性、乙醇增加其肝毒性利福平（利福平（rifampicin） 1965為利福霉素的人工

9、半合成品為利福霉素的人工半合成品橙紅色橙紅色廣譜抗菌廣譜抗菌抗抗 菌菌 作作 用用1、G+、G-球菌球菌:金葡、鏈、肺炎、金葡、鏈、肺炎、 腦膜炎腦膜炎 2、TB 3、麻風(fēng)桿、麻風(fēng)桿 G-桿菌桿菌:變形、大腸、流感變形、大腸、流感衣原體、支原體衣原體、支原體某些病毒某些病毒抗菌譜（廣）抗菌譜（廣）強(qiáng)強(qiáng)敏敏感感機(jī)理機(jī)理:抑制抑制DNA依賴的依賴的RNA多聚酶多聚酶 阻阻mRNA合成合成抑菌、殺菌抑菌、殺菌耐藥性耐藥性:易產(chǎn)生易產(chǎn)生;不宜單用?？赡苁遣灰藛斡?。可能是 RNA多聚酶多聚酶亞單位突變亞單位突變, 結(jié)合結(jié)合藥藥 動(dòng)動(dòng) 學(xué)學(xué)吸收：口服吸收好，吸收：口服吸收好，F(xiàn)為為90%-95%，維持，維

10、持12小時(shí)小時(shí) 餐后服餐后服 同時(shí)服同時(shí)服PAS 分布：同異煙肼，分布均勻分布：同異煙肼，分布均勻代謝：同異煙肼（去乙酰基利福平）代謝：同異煙肼（去乙?；Ｆ剑┡判梗褐鳛槟懼?、腎排，尿、大便、唾液、痰、淚液排泄：主為膽汁、腎排，尿、大便、唾液、痰、淚液 呈橘紅色；呈橘紅色； 鞏膜、皮膚可黃染鞏膜、皮膚可黃染主張晨頓服，與主張晨頓服，與PAS合合用應(yīng)間隔用應(yīng)間隔6小時(shí)小時(shí) 不宜不宜 臨臨 床床 應(yīng)應(yīng) 用用1、結(jié)核、結(jié)核 適合于各型結(jié)核適合于各型結(jié)核,聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 （加其他第一線藥）（加其他第一線藥）2、麻風(fēng)、麻風(fēng) 為聯(lián)合用藥的必要組分為聯(lián)合用藥的必要組分,作用快、強(qiáng)作用快、強(qiáng)3、其他細(xì)菌感

11、染、其他細(xì)菌感染 耐藥金葡及其他細(xì)菌感染耐藥金葡及其他細(xì)菌感染: 如如:肺炎、肺炎、 肺膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥、膽道肺膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥、膽道 感染、細(xì)菌性腦膜炎、沙眼、病毒性角膜感染、細(xì)菌性腦膜炎、沙眼、病毒性角膜 炎等炎等不不 良良 反反 應(yīng)應(yīng)1、消化道刺激癥狀、消化道刺激癥狀2、肝毒性、肝毒性:轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶 、肝腫大、黃疸等、肝腫大、黃疸等 定期復(fù)查肝功能定期復(fù)查肝功能3、過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng):皮疹、藥熱、血小板及白細(xì)胞皮疹、藥熱、血小板及白細(xì)胞 或或“流感綜合征流感綜合征”多見于大多見于大劑劑 量間歇療法（量間歇療法（12次次/w）4、神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng):偶可有嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神偶

12、可有嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、精神 紊亂等紊亂等5、致畸、致畸:早孕禁用早孕禁用6、誘導(dǎo)肝藥酶、誘導(dǎo)肝藥酶 自身誘導(dǎo)自身誘導(dǎo) 加速某些藥物代謝加速某些藥物代謝:皮質(zhì)激素、雌激素、皮質(zhì)激素、雌激素、 口服避孕藥、雙香豆素、普萘洛爾、地口服避孕藥、雙香豆素、普萘洛爾、地 高辛、巴比妥類等高辛、巴比妥類等利福噴?。ɡ娡。╮ifapentine）利福定（利福定（rifandin）特點(diǎn)特點(diǎn)1、抗菌機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等均同利、抗菌機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等均同利 福平福平,有交叉耐藥有交叉耐藥2、利福噴汀為長(zhǎng)效、利福噴汀為長(zhǎng)效,2次次/w與利福平每日給與利福平每日給 藥療效相當(dāng)藥療效相當(dāng) 乙胺丁醇乙胺丁醇

13、（Ethambutol）1、抗菌作用、抗菌作用 為一線抗結(jié)核藥為一線抗結(jié)核藥,細(xì)胞內(nèi)、外抗細(xì)胞內(nèi)、外抗 菌菌,對(duì)耐藥株有效對(duì)耐藥株有效,但對(duì)其他細(xì)但對(duì)其他細(xì) 菌無(wú)效菌無(wú)效 機(jī)制機(jī)制:與與Mg 2+結(jié)合結(jié)合 抑制抑制RNA合成合成2、臨床應(yīng)用（、臨床應(yīng)用（1）單用可產(chǎn)生耐藥性）單用可產(chǎn)生耐藥性,需聯(lián)合用藥需聯(lián)合用藥 （2）以）以15 mg/kg/d為宜為宜 若若 25 mg/kg/d,需定期做眼科檢查需定期做眼科檢查3、不良反應(yīng)、不良反應(yīng):少見少見 （1）球后視神經(jīng)炎）球后視神經(jīng)炎:視力視力 ,紅綠色盲紅綠色盲,可逆性可逆性 與劑量療程有關(guān)與劑量療程有關(guān):劑量在劑量在15 mg/kg/d時(shí)時(shí),視

14、視 覺障礙覺障礙 1% ,若若 25 mg/kg/d時(shí)達(dá)時(shí)達(dá)5% （2）其他）其他:偶有過(guò)敏反應(yīng)偶有過(guò)敏反應(yīng),肝損肝損,高尿酸血癥高尿酸血癥鏈霉素（鏈霉素（streptomycin）1944 為治療為治療TB的第一個(gè)藥物的第一個(gè)藥物特點(diǎn)特點(diǎn):1、對(duì)浸潤(rùn)性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼）、對(duì)浸潤(rùn)性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼） 2、穿透力差（、穿透力差（Vd=0.25 l/kg）:難進(jìn)入細(xì)胞難進(jìn)入細(xì)胞 對(duì)纖維化、干酪化厚壁空洞對(duì)纖維化、干酪化厚壁空洞 骨結(jié)核骨結(jié)核 療效差療效差 結(jié)腦結(jié)腦 3、易產(chǎn)生耐藥性、易產(chǎn)生耐藥性,必聯(lián)合用藥必聯(lián)合用藥 4、毒性大、毒性大, 1g/d為宜為宜,或或2-3次

15、次/w,療程療程23月月鏈霉素與鏈霉素與PAS合用合用,降低耐藥發(fā)生率降低耐藥發(fā)生率藥物藥物耐耐 藥藥 發(fā)發(fā) 生生 率率%1 月后月后2 月后月后3 月后月后4 月后月后鏈霉素鏈霉素 7 28 57 70鏈霉素鏈霉素+PAS 0 3 6 6吡嗪酰胺（吡嗪酰胺（pyrazinamide）特點(diǎn)特點(diǎn):1、抗結(jié)核作用中等（酸性環(huán)境殺菌、抗結(jié)核作用中等（酸性環(huán)境殺菌,在在pH=7 時(shí)無(wú)活性）時(shí)無(wú)活性） 2、口服易吸收、口服易吸收,通透性好（細(xì)胞內(nèi)、腦脊液通透性好（細(xì)胞內(nèi)、腦脊液 可達(dá)高濃度）可達(dá)高濃度） 3、無(wú)交叉耐藥、無(wú)交叉耐藥 4、毒性較大、毒性較大 （1）肝損害）肝損害:轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶 、黃疸、黃疸

16、 （2）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（減）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（減 少尿酸排泄）少尿酸排泄） 現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強(qiáng)化治療現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強(qiáng)化治療 對(duì)氨水楊酸對(duì)氨水楊酸（para-aminosalicylic acid,PAS） 作用弱（為二線抗作用弱（為二線抗TB藥）藥） 特點(diǎn)特點(diǎn) 毒性小毒性小 單用耐藥慢（單用耐藥慢（4月才產(chǎn)生）月才產(chǎn)生） 作為聯(lián)合化療的輔助用藥作為聯(lián)合化療的輔助用藥抗結(jié)核藥的用藥原則抗結(jié)核藥的用藥原則1、早期用藥、早期用藥 如早期浸潤(rùn)性結(jié)核如早期浸潤(rùn)性結(jié)核（1）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害,藥物易達(dá)病灶區(qū)藥物易達(dá)病灶區(qū) （2）病變可復(fù)性大病變可

17、復(fù)性大,修復(fù)機(jī)能強(qiáng)修復(fù)機(jī)能強(qiáng)2、聯(lián)合用藥、聯(lián)合用藥（1） 療效療效 （2）延緩耐藥性產(chǎn)生）延緩耐藥性產(chǎn)生 （3） 毒性（適當(dāng)降低單藥劑量）毒性（適當(dāng)降低單藥劑量） 以異煙肼為基礎(chǔ)以異煙肼為基礎(chǔ),加加12種均可種均可; 重癥（急粟、腎結(jié)核、結(jié)腦）可三聯(lián)、四聯(lián)重癥（急粟、腎結(jié)核、結(jié)腦）可三聯(lián)、四聯(lián)3、堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥、堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥 （1）長(zhǎng)療程法（）長(zhǎng)療程法（18個(gè)月）個(gè)月） 初始初始:較強(qiáng)藥物聯(lián)合治療較強(qiáng)藥物聯(lián)合治療69個(gè)月左右個(gè)月左右 癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性 鞏固療效鞏固療效:繼續(xù)用藥至少一年?？陕?lián)合繼續(xù)用藥至少一年。可聯(lián)合 用藥或間歇療法（用藥或間歇

18、療法（2次次/w） （2）短程療法（）短程療法（6個(gè)月）個(gè)月） 為強(qiáng)效療法為強(qiáng)效療法適于初治適于初治 1、一線藥、一線藥 三聯(lián)或四聯(lián)三聯(lián)或四聯(lián) 2個(gè)月個(gè)月 2、異煙肼、異煙肼 + 利福平利福平 4個(gè)月（可間歇療法）個(gè)月（可間歇療法） 優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn): 1、療效好、療效好,復(fù)發(fā)率低復(fù)發(fā)率低 2、患者順應(yīng)性好、患者順應(yīng)性好,康復(fù)早康復(fù)早 3、毒性反應(yīng)輕、毒性反應(yīng)輕4、適量、適量 劑量適當(dāng)以保證療效和避免毒性劑量適當(dāng)以保證療效和避免毒性 病情、用藥、復(fù)查等最好在醫(yī)務(wù)人病情、用藥、復(fù)查等最好在醫(yī)務(wù)人 員督視下員督視下,確保規(guī)范治療確保規(guī)范治療 抗麻風(fēng)病藥抗麻風(fēng)病藥（Anti-leprosy Drugs）麻風(fēng)病麻風(fēng)病 病原為麻風(fēng)分支桿菌病原為麻風(fēng)分支桿菌 主要侵害皮膚和周圍神經(jīng)主要侵害皮膚和周圍神經(jīng),中晚期中晚期 可累及深部組織和內(nèi)臟器官可累及深部組織和內(nèi)臟器官砜砜 類類氨苯砜氨苯砜 常用常用苯丙砜