第2章一室模型(單室模型)

1、第二章第二章 一室模型（單室模型）一室模型（單室模型） 建立建立單室模型單室模型（Single compartment modelSingle compartment model）的準則：）的準則： 第一：要求進入血液中藥物濃度的任何變化能夠定量地反第一：要求進入血液中藥物濃度的任何變化能夠定量地反映出組織中藥物濃度的相應變化，即把機體視作為勻一單元（映出組織中藥物濃度的相應變化，即把機體視作為勻一單元（Homogenous UnitsHomogenous Units），藥物進入機體后迅速分布于血漿、體液），藥物進入機體后迅速分布于血漿、體液和組織之間，血液中藥物濃度可反映各組織濃度的動態(tài)變化

2、。和組織之間，血液中藥物濃度可反映各組織濃度的動態(tài)變化。類似于溶質分布整個溶劑中類似于溶質分布整個溶劑中成一均勻的溶液系統(tǒng)成一均勻的溶液系統(tǒng)。第二：藥物在體內的轉運和消除第二：藥物在體內的轉運和消除符合一級動力學過程符合一級動力學過程。即藥。即藥物在任一時間從體內消除速率與當時體內的藥量一次方呈正比。物在任一時間從體內消除速率與當時體內的藥量一次方呈正比。藥物體內的消除通常包括腎臟排泄，生物轉化，膽汁分泌，藥物體內的消除通常包括腎臟排泄，生物轉化，膽汁分泌，乳汁分泌等。據(jù)此，乳汁分泌等。據(jù)此，藥物的一級消除速率常數(shù)藥物的一級消除速率常數(shù)K K等于上述各個等于上述各個過程的速率常數(shù)的總和過程的速

3、率常數(shù)的總和；第一節(jié)第一節(jié) 無吸收一室模型無吸收一室模型一、血藥濃度隨時間變化的函數(shù)方程一、血藥濃度隨時間變化的函數(shù)方程某一藥物經(jīng)快速某一藥物經(jīng)快速靜注靜注（BolusBolus）后，在體內分布迅速）后，在體內分布迅速達到動態(tài)平衡，此時把機體看作為一房室模型，示意圖達到動態(tài)平衡，此時把機體看作為一房室模型，示意圖如下：如下： 圖圖2-1 2-1 快速靜脈注射一室模型示意圖快速靜脈注射一室模型示意圖 其中其中X X0 0為給藥劑量；為給藥劑量；X X為血液中藥量為血液中藥量；t t為變化時間；為變化時間；V V為表觀分為表觀分布容積；布容積；k k為消除速率常數(shù)。為消除速率常數(shù)。根據(jù)一室模型準則

4、和示意圖（圖根據(jù)一室模型準則和示意圖（圖2-12-1）給出微分方程：）給出微分方程： （2.12.1）其中其中dx/dtdx/dt為消除速率，為消除速率，x x為快速注射經(jīng)時間為快速注射經(jīng)時間t t的體內藥量的體內藥量，負號代表藥物從體內消除，消除速率常數(shù)，負號代表藥物從體內消除，消除速率常數(shù)k k的單位為時間的單位為時間的倒數(shù)（的倒數(shù)（h h1 1），將上式兩邊進行變換和積分：），將上式兩邊進行變換和積分：kxdtdxCktxdtkxdxkdtxdxkxdtdxln|ln/其中其中C C為積分常數(shù)，由初始條件來決定，因為為積分常數(shù)，由初始條件來決定，因為t=0t=0時時X=XX=X0 0，X

5、 X0 0為注射初始劑量，將這一條件代入上式便得為注射初始劑量，將這一條件代入上式便得X=XX=X0 0，于是有：，于是有：lnXlnX=-kt+lnX=-kt+lnX0 0X=XX=X0 0e e-kt-kt （2.22.2） 方程（方程（2.22.2）說明機體血液中藥物量（）說明機體血液中藥物量（X X）隨著時間（）隨著時間（t t）的變化是一單指數(shù)函數(shù)降解關系。的變化是一單指數(shù)函數(shù)降解關系。 在實踐中，往往不能測定體內藥物的絕對量，只能測定在實踐中，往往不能測定體內藥物的絕對量，只能測定血液或組織中的藥物濃度，由血液或組織中的藥物濃度，由X=VCX=VC可知：可知： （2.32.3） 方

6、程（方程（3.33.3）表示了藥物在血液中的濃度隨時間變化的規(guī)）表示了藥物在血液中的濃度隨時間變化的規(guī)律。其中律。其中C C表示血藥濃度表示血藥濃度；C C0 0表示初始血藥濃度，表示初始血藥濃度，V V為表觀分為表觀分布容積。布容積。 ktktVXVXeCCe00二、一室模型參數(shù)（二、一室模型參數(shù)（parametersparameters）的計算）的計算 對于一室模型對于一室模型C=CC=C0 0e e-kt-kt藥物動力學參數(shù)是指藥物動力學參數(shù)是指K K、C C0 0、V V和和t t1/2.1/2. 對對C=CC=C0 0e e-kt-kt兩邊取對數(shù)：兩邊取對數(shù)： lgc=lgclgc=

7、lgco o-ktlge-ktlge=lgC=lgC0 0-0.4343kt -0.4343kt （3.43.4） 記記y=lgCy=lgC a=lgC a=lgC0 0 b=-0.4343k b=-0.4343k，則方程（，則方程（3.43.4）成為一元一次函數(shù)表達式。它代表一條直線，也就成為一元一次函數(shù)表達式。它代表一條直線，也就是說，將是說，將t t對對lgclgc在直角坐標系上作圖，或者用在直角坐標系上作圖，或者用t t對對C C在半對數(shù)坐標系上作圖可得到一條直線。在半對數(shù)坐標系上作圖可得到一條直線。 于是對于是對y=lgcy=lgc和和t t 可用最小二乘法作直線回歸，得可用最小二乘

8、法作直線回歸，得到斜率到斜率b b和截距和截距，a a和和b b用下列最小二乘法的回歸公用下列最小二乘法的回歸公式求解：式求解： （3.53.5） (2.6)(2.6)由由(3.5)(3.5)和（和（3.63.6）式求得）式求得a a、b b值后通過換算可得到值后通過換算可得到參數(shù)參數(shù)K K、C Co o和和V V值。值。 )/)()lglg(22ntitinciticitibntibnCia/lg例：某試驗動物，體重例：某試驗動物，體重50kg50kg，靜注某藥物，靜注某藥物800mg800mg后，后，取不同時間的血樣，測得的血藥濃度數(shù)據(jù)如下：取不同時間的血樣，測得的血藥濃度數(shù)據(jù)如下：時間（

9、時間（h h） 0.083 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.00.083 0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 8.0濃度（濃度（gg/ml/ml） 5.58 5.40 5.01 4.25 3.10 1.85 1.05 5.58 5.40 5.01 4.25 3.10 1.85 1.05 0.510.51試建立藥物動力學模型，并計算藥物動力學參數(shù)。試建立藥物動力學模型，并計算藥物動力學參數(shù)。1 1、作半對數(shù)描點圖為一直線，提示為一房室模型。、作半對數(shù)描點圖為一直線，提示為一房室模型。C=CC=C0 0e e-kt-kt進行對數(shù)轉換后進行對數(shù)轉換后 （2.72.

10、7）tkCC303. 2lglg02 2、用最小二乘法作出直線回歸，求得、用最小二乘法作出直線回歸，求得a=0.7628, b=-0.1284a=0.7628, b=-0.1284kgLkgLVLmlgmgVCXVmlgCCahKkb/76. 250/17.13817.138/79. 5800/79. 57628. 0lglg2958. 0303. 21284. 0;303. 2:001001換算成每公斤體重模型參數(shù)3 3、確定血漿中藥物濃度一時間關系為、確定血漿中藥物濃度一時間關系為C=5.79eC=5.79e-0.2958t -0.2958t （2.82.8）第二節(jié)第二節(jié) 幾個重要的藥物動

11、力學幾個重要的藥物動力學參數(shù)的概念與估測參數(shù)的概念與估測一、血漿（血清）消除半衰期一、血漿（血清）消除半衰期Plasma (Serum) Plasma (Serum) elimination halfelimination halflifelife（一）消除半衰期公式（一）消除半衰期公式藥物消除半衰期是指體內藥量（或濃度）每降低一藥物消除半衰期是指體內藥量（或濃度）每降低一半所需要的時間。根據(jù)半衰期的定義有：半所需要的時間。根據(jù)半衰期的定義有：KKtkteCCCCtteCCKktkt/693. 0)/(lnln;693. 0212/12/12100212/102/1代入時當半衰期半衰期 是表示

12、藥物在體內消除快慢的動力學參數(shù)，半衰期是表示藥物在體內消除快慢的動力學參數(shù)，半衰期小表示消除快，半衰期長表示消除慢。例如周效磺胺小表示消除快，半衰期長表示消除慢。例如周效磺胺SDMSDM在在人體內的為人體內的為150h150h，表明用藥后，表明用藥后SDMSDM在人血液中的濃度降低一在人血液中的濃度降低一半約需要一周的時間。血藥消除半衰期示意圖見圖半約需要一周的時間。血藥消除半衰期示意圖見圖2 22 2。21t 圖圖2 22 2 血藥消除半衰期示意圖血藥消除半衰期示意圖（一）消除半衰期的意義（一）消除半衰期的意義在實際工作中可以利用估計給動物用藥物后，藥物在實際工作中可以利用估計給動物用藥物后

13、，藥物在體內消除降低的量。在體內消除降低的量。例：初始時，體內藥量為例：初始時，體內藥量為100mg100mg； =2=2小時，那么給藥后經(jīng)小時，那么給藥后經(jīng)2 2、4 4、6 6、8 8、1010、1212、1414小時時，體內藥量分別為小時時，體內藥量分別為5050、2525、12.512.5、6.256.25、3.123.12、1.561.56、0.78mg 0.78mg ?？梢娫凇？梢娫? 7個半衰期后體內個半衰期后體內剩余藥量已小于原來藥量的剩余藥量已小于原來藥量的1%1%。21t 在測定藥物的生物利用度時，為了保證藥物基本排盡，推在測定藥物的生物利用度時，為了保證藥物基本排盡，推薦

14、尿樣本收集時間至少需要薦尿樣本收集時間至少需要7個半衰期；以血漿或血清為樣本個半衰期；以血漿或血清為樣本時，需要收集時，需要收集34個消除半衰期的血樣數(shù)據(jù)。個消除半衰期的血樣數(shù)據(jù)。 半衰期測定的診斷學意義：半衰期測定的診斷學意義： 半衰期改變可反應臟器的生理功能。診斷性化合半衰期改變可反應臟器的生理功能。診斷性化合物菊粉，可診斷腎功能；菊粉通常在體內不發(fā)生代物菊粉，可診斷腎功能；菊粉通常在體內不發(fā)生代謝，主要通過腎臟排泄。當菊粉在動物血中消除半衰謝，主要通過腎臟排泄。當菊粉在動物血中消除半衰期延長時，說明腎功能不全。期延長時，說明腎功能不全。 溴酚磺酸，可診斷肝功能。溴酚磺酸主要在肝臟發(fā)生溴酚

15、磺酸，可診斷肝功能。溴酚磺酸主要在肝臟發(fā)生代謝而降解。當溴酚磺酸在動物血中消除半衰期延長時，代謝而降解。當溴酚磺酸在動物血中消除半衰期延長時，說明肝臟功能降低。說明肝臟功能降低。 藥物的消除半衰期在制定藥物的劑量方案中有很重要藥物的消除半衰期在制定藥物的劑量方案中有很重要的意義。的意義。（三）半衰期的分類（三）半衰期的分類 根據(jù)半衰期的長短可將之分根據(jù)半衰期的長短可將之分為：為：1 1、超快速消除類、超快速消除類 1h1h，青霉素，青霉素G G，乙酰水楊酸，乙酰水楊酸；2 2、快速消除類、快速消除類 =1-4h=1-4h，慶大霉素，利多卡因，慶大霉素，利多卡因，紅霉素，氟喹喹諾酮類；紅霉素，氟

16、喹喹諾酮類；3 3、中等消除類、中等消除類 =4-8h=4-8h，四環(huán)素類；，四環(huán)素類；4 4、慢速消除類、慢速消除類 =8-24h=8-24h，丙硫咪唑；，丙硫咪唑；5 5、極慢消除類、極慢消除類 24h 24h，阿維菌素類藥物。，阿維菌素類藥物。部分藥物在不同動物體內的消除半衰期見表部分藥物在不同動物體內的消除半衰期見表2-42-4。21t21t21t21t21t二、消除速率常數(shù)（二、消除速率常數(shù)（Elimination rate Elimination rate constantconstant，K K）藥物消除速率常數(shù)是指單位時間內藥物從機體內降藥物消除速率常數(shù)是指單位時間內藥物從機體

17、內降解排泄的份數(shù)。是一個表觀綜合常數(shù)，用解排泄的份數(shù)。是一個表觀綜合常數(shù)，用K K表示，單表示，單位為位為h h-1-1。包括腎排泄，肝代謝，膽汁分泌消除速率常。包括腎排泄，肝代謝，膽汁分泌消除速率常數(shù)等。數(shù)等。 例：苯甲基異噁唑青霉素的例：苯甲基異噁唑青霉素的 T12 =0.5h，有，有30%以原形排出，其余經(jīng)生物轉化，試計算生物轉化的以原形排出，其余經(jīng)生物轉化，試計算生物轉化的速率常數(shù)速率常數(shù)Km 生物轉化速率生物轉化速率Km=K總總-K腎腎= =0.97h-15 . 0693. 03 . 05 . 0693. 0三 、 表 觀 分 布 容 積 （三 、 表 觀 分 布 容 積 （ A p

18、 p a r e n t A p p a r e n t distribution Volumedistribution Volume，VdVd）（一）表觀分布容積計算公式（一）表觀分布容積計算公式定義：藥物在體內分布達到平衡時，體內藥量和血藥濃度之定義：藥物在體內分布達到平衡時，體內藥量和血藥濃度之間的比例常數(shù)。間的比例常數(shù)。數(shù)學定義：對于一室模型有數(shù)學定義：對于一室模型有 VdVd=D/C=D/C0 0 (2.10)(2.10)其中其中 D D為給藥劑量為給藥劑量。此容積既無直接的生理學含意，又不代表真實機體的容積，此容積既無直接的生理學含意，又不代表真實機體的容積，而是表示藥物在體內分布

19、廣窄程度，故稱之為表觀分布容積。而是表示藥物在體內分布廣窄程度，故稱之為表觀分布容積。表觀并不指某一特定的對象，而是指一個群體的性質。表觀并不指某一特定的對象，而是指一個群體的性質?！氨碛^表觀”在這里是指同類型參數(shù)的總和。在這里是指同類型參數(shù)的總和。V V總總=V=V肝肝+ V+ V腎腎+ V+ V肌肌+ V+ V肺肺+ V+ V骨骨+ V+ V血血+ +（二）表觀分布容積的意義（二）表觀分布容積的意義表觀分布容積是反映藥物在體內分布的范圍大小和特性的一個重表觀分布容積是反映藥物在體內分布的范圍大小和特性的一個重要的藥物動力學參數(shù)。一般條件下，分布容積大，說明藥物在體要的藥物動力學參數(shù)。一般條

20、件下，分布容積大，說明藥物在體內分布廣泛，大部分可達到全身組織細胞外液和細胞內液；分布內分布廣泛，大部分可達到全身組織細胞外液和細胞內液；分布容積小，說明大部分藥物分布到血液和細胞外液中。容積小，說明大部分藥物分布到血液和細胞外液中。 一種藥物分布容積的大小取決于：一種藥物分布容積的大小取決于：1 1、藥物的脂溶性；、藥物的脂溶性；2 2、藥物在各組織之間的分配系數(shù)；、藥物在各組織之間的分配系數(shù)；3 3、藥物與生物組織的親和力；、藥物與生物組織的親和力；例如：藥物與血漿蛋白質結合較牢固，血藥濃度相應較高，例如：藥物與血漿蛋白質結合較牢固，血藥濃度相應較高，VdVd與血藥濃度與血藥濃度C C成反

21、比，說明組織內分布較少。成反比，說明組織內分布較少。 藥物的最小分布容積約等于正常動物血漿容積藥物的最小分布容積約等于正常動物血漿容積（約占體重（約占體重4.3%4.3%）。因此一個）。因此一個70kg70kg體重動物的最小體重動物的最小分布容積為分布容積為3L3L。如果算得的。如果算得的70kg70kg體重動物的體重動物的VdVd=5L=5L，說明藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中；說明藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中；V=10-20LV=10-20L主要在主要在細胞外液分布；細胞外液分布； V=100-200L，占體重，占體重1.5-3.0倍，倍，Vd為體重的數(shù)倍，為體重的數(shù)倍，表示藥物在表示藥物在“深部深

22、部”組織內大量蓄積。這種出現(xiàn)組織內大量蓄積。這種出現(xiàn)Vd大于機大于機體的體積說明了藥物體的體積說明了藥物Vd并不代表真正的生意理意義上的體并不代表真正的生意理意義上的體積，主要是因為藥物在組織中分布的高度不一致性所致。積，主要是因為藥物在組織中分布的高度不一致性所致。例：碘應用于動物后，大部分蓄積在甲狀腺中，在其他組織例：碘應用于動物后，大部分蓄積在甲狀腺中，在其他組織中（包括血液組織）濃度極低。以血漿為樣本時，血漿藥物濃中（包括血液組織）濃度極低。以血漿為樣本時，血漿藥物濃度極低，按公式度極低，按公式VdVd=D/C=D/C0 0計算，計算，VdVd就會極大就會極大 ，在一個，在一個50kg

23、50kg重的重的動物體內，碘的動物體內，碘的VdVd可達可達120L120L。而真正的生理體積一般沒有。而真正的生理體積一般沒有120L120L。這就說明：這就說明：a.表觀分布容積小，說明血漿中藥物濃度較高，可推測大表觀分布容積小，說明血漿中藥物濃度較高，可推測大部分藥物分布在血液和細胞外液中，小部分分布到細胞部分藥物分布在血液和細胞外液中，小部分分布到細胞內液。內液。b. 表觀分布容積大（表觀分布容積大（1L/kg體重），有兩種可能性。一種是體重），有兩種可能性。一種是藥物在體內分布廣泛，相當部分分布到細胞內液；再一藥物在體內分布廣泛，相當部分分布到細胞內液；再一種情況是藥物在某一組織濃度

24、非常高，可能在某一特定種情況是藥物在某一組織濃度非常高，可能在某一特定部位蓄積。部位蓄積。 藥動學研究表明氟喹諾酮類抗菌藥物的藥動學研究表明氟喹諾酮類抗菌藥物的Vd一般都為一般都為1-5L/kg，組織藥物分析發(fā)現(xiàn)，該類藥物易聚集在呼吸系統(tǒng)支氣管上皮組織藥物分析發(fā)現(xiàn)，該類藥物易聚集在呼吸系統(tǒng)支氣管上皮細胞中，濃度為血液中的細胞中，濃度為血液中的5-8倍。說明本類藥物是治療呼吸倍。說明本類藥物是治療呼吸系統(tǒng)感染良好的藥物。系統(tǒng)感染良好的藥物。一般情況下：一般情況下： VdVd為為0.15-0.30L/kg0.15-0.30L/kg分布到細胞外液；分布到細胞外液； VdVd為為0.30-0.80/k

25、g0.30-0.80/kg分布到細胞外液，部分細胞內液；分布到細胞外液，部分細胞內液； VdVd為為0.8-1.0/kg0.8-1.0/kg分布到細胞內液分布到細胞內液+ +細胞外液；細胞外液； VdVd1L/kg1L/kg分布到在某一組織中蓄積。分布到在某一組織中蓄積。四、總體清除率（四、總體清除率（Total body chearance; CLTotal body chearance; CLb b）定義：單位時間內從體內清除的藥物表觀分布容積定義：單位時間內從體內清除的藥物表觀分布容積VdVd部分部分（清除包括代謝清除和腎清除）。單位為（清除包括代謝清除和腎清除）。單位為L Lh h-1

26、-1或或L Lkgkg-1-1h h-1-1。數(shù)學定義：數(shù)學定義： CLCLb b（單室模型）（單室模型）=KVd=KVd （3.183.18） CLCLb b （二室模型）（二室模型）=Vd=Vd=K=K1010Vc Vc （3.193.19）其中其中為靜注二室模型的血藥濃度時間曲線末端直線段的為靜注二室模型的血藥濃度時間曲線末端直線段的斜率；斜率；K K1010為中央室消除速率常數(shù)；為中央室消除速率常數(shù)；VcVc為中央室的分布容積。為中央室的分布容積。例如：例如：VdVd=0.6L/kg=0.6L/kg， =3.3min=3.3min，體重，體重=70kg=70kg時：時：CLCLb b=

27、0.6L/kg=0.6L/kg0.693/3.3min0.693/3.3min =0.126L/kg/min =0.126L/kg/min21t五、血藥濃度時間曲線下面積（五、血藥濃度時間曲線下面積（Area Under CurveArea Under Curve；AUCAUC）（一）（一）AUCAUC定義定義定義：血液中藥物從零時間起至所有原形藥物全部排盡為止定義：血液中藥物從零時間起至所有原形藥物全部排盡為止這一段時間內算得的血藥時間曲線下的總面積。這一段時間內算得的血藥時間曲線下的總面積。數(shù)學定義：單室靜注給藥數(shù)學定義：單室靜注給藥AUCAUC （2.202.20）KVdDdteCivA

28、UCkCkt0000)(（二）求（二）求AUCAUC方法方法1 1、梯形法則（、梯形法則（trapezoidal methodtrapezoidal method） 非血管內給藥血藥濃度時間曲線下面積示意圖見圖非血管內給藥血藥濃度時間曲線下面積示意圖見圖3-53-5。根據(jù)梯形法則可知：根據(jù)梯形法則可知： （3.213.21）其中其中C Cn n/K/K為藥時曲線為藥時曲線t tn n時間以后面積的估計值。時間以后面積的估計值。)()()(2323121210121ttCCttCCtCCAUCKCnnnnnttCC)(1)()1()(KCkttnndteC0圖圖3-5 3-5 藥時曲線下面積示意

29、圖藥時曲線下面積示意圖2.2.模型積分法模型積分法 根據(jù)微積分的意義可知：對無吸收一室模型有根據(jù)微積分的意義可知：對無吸收一室模型有 （2.222.22）KCktktktoktoktooekCekCktdekCdteCdteCdttCAUC0000000)()(第三節(jié)第三節(jié) 有吸收一室模型有吸收一室模型 血管外途徑給藥包括口服，肌注，直腸給藥，腹腔注射，血管外途徑給藥包括口服，肌注，直腸給藥，腹腔注射，皮下注射等。其動力學過程涉及與吸收速率有關的吸收速率常皮下注射等。其動力學過程涉及與吸收速率有關的吸收速率常數(shù)數(shù)KaKa和與吸收程度有關的吸收率和與吸收程度有關的吸收率F F。一、血藥濃度一、血

30、藥濃度- -時間函數(shù)方程時間函數(shù)方程口服或肌注后，藥物的吸收和消除通常用一級動力學過程描口服或肌注后，藥物的吸收和消除通常用一級動力學過程描述。一室模型示意圖如下：述。一室模型示意圖如下： 圖圖3=6 3=6 有吸收一室模型示意圖有吸收一室模型示意圖 其中其中Xa為吸收部位的藥量；為吸收部位的藥量；X為血藥量；為血藥量；Ka為吸收速率常數(shù)。為吸收速率常數(shù)。X0為給藥劑量。為給藥劑量。根據(jù)上述有吸收模型圖示，可用下面微分方程組表示血漿中根據(jù)上述有吸收模型圖示，可用下面微分方程組表示血漿中和吸收部位藥量的變化速率。和吸收部位藥量的變化速率。血藥濃度變化速率血藥濃度變化速率 （3.233.23）吸收

31、部位變化速率吸收部位變化速率 （3.243.24） X X和和KeKe分別表示血藥量和消除速率常數(shù)，分別表示血藥量和消除速率常數(shù)，XaXa表示吸收部位藥表示吸收部位藥量，量，KaKa表示一級吸收速率常數(shù)。表示一級吸收速率常數(shù)。 方程（方程（3.233.23）描述的是血漿中藥量的變化速率，包括從吸）描述的是血漿中藥量的變化速率，包括從吸收部位吸收收部位吸收XaKaXaKa因子和消除因子和消除K Ke eX X因子。因子。 XKKXdtdXeaaaaKXdtdXa方程（方程（2.242.24）描述的是吸收部位藥量的變化過程，聯(lián)立方程）描述的是吸收部位藥量的變化過程，聯(lián)立方程經(jīng)拉普拉斯（經(jīng)拉普拉斯（

32、LaplaceLaplace）積分變換：）積分變換：其中其中F F指劑量指劑量X Xo o的吸收到血液中的百分數(shù)。解出，的吸收到血液中的百分數(shù)。解出，將該值替換式中將該值替換式中的的 ，解得，解得 為：為： （2.252.25）aaoaeaaXKFXXSXKXKXSaaaoaXXKFXXS中XKXKXSeaaaXXaeoaKSKSFXKX方程（方程（3.253.25）經(jīng)拉氏逆變換，得出關于血藥量和時間的二）經(jīng)拉氏逆變換，得出關于血藥量和時間的二項指數(shù)函數(shù)方程：項指數(shù)函數(shù)方程： （2.262.26）)(katketeaoaeeKKFXKX方程（方程（2.262.26）表明了藥物單次有吸收輸入體內

33、后，血）表明了藥物單次有吸收輸入體內后，血藥量與時間的指數(shù)函數(shù)關系，如果以濃度表示，則：藥量與時間的指數(shù)函數(shù)關系，如果以濃度表示，則：)(katketeaoaeeKKFXKX)()(katketeaoaeeKKVFXKVX)()(katketeaoaeeKKVFXKC消除相最大血藥濃度吸收相血藥濃度時間峰時CpTp二、模型參數(shù)的求解方法：二、模型參數(shù)的求解方法：有吸收一室模型血藥濃度時間曲線坐標圖如下：有吸收一室模型血藥濃度時間曲線坐標圖如下： 圖圖3-7 3-7 有吸收一室模型血藥濃度時間曲線有吸收一室模型血藥濃度時間曲線 其中其中CpCp為最大血藥濃度；為最大血藥濃度；TpTp為達到最大血

34、藥濃度的時間。為達到最大血藥濃度的時間。由曲線圖象所示；大多數(shù)藥物的由曲線圖象所示；大多數(shù)藥物的KaKa遠大于遠大于K K，這樣，當時間，這樣，當時間t t充充分大時，分大時，e e-kat-katee-ket-ket，即當，即當t t充分大時，充分大時，C=MC=M（e e-Ke-Ke-e-e-Kat-Kat）（式中）中的第二項可忽略不計，即：（式中）中的第二項可忽略不計，即：CMeCMe-ket-ket （2.282.28）)(0eaaKKVFKXM 式（式（3.283.28）反映了藥物濃度時間曲線的尾段即取測定值中）反映了藥物濃度時間曲線的尾段即取測定值中的最后幾個實驗點的血藥濃度時間數(shù)

35、據(jù)，其血藥濃度的最后幾個實驗點的血藥濃度時間數(shù)據(jù)，其血藥濃度 可表可表示如下：示如下： MeMe-ket-ket （3.293.29） 前面已介紹了單指數(shù)函數(shù)的模型參數(shù)估計方法，對式（前面已介紹了單指數(shù)函數(shù)的模型參數(shù)估計方法，對式（3.293.29）兩邊取對數(shù)）兩邊取對數(shù) Log =lgM-0.4343 kLog =lgM-0.4343 ke et t 令令lglg =y =y lgMlgM=a=a，則：，則：M=lgM=lg-1-1a-0.4343Ke=b a-0.4343Ke=b CCCC3026. 2beKLgLg =lgM-k =lgM-ke et/2.3026t/2.3026表示血藥

36、濃度表示血藥濃度時間半對數(shù)圖象的終末線時間半對數(shù)圖象的終末線段，斜率為段，斜率為k/-2.3026k/-2.3026的一條直線，的一條直線，M M值和值和KeKe值可利用最小二乘值可利用最小二乘法回歸分析求出，為了求出法回歸分析求出，為了求出KaKa值，將方程（值，將方程（3.293.29）減去方程）減去方程C= C= M M（e e-ket-ket-e-e-kat-kat）得到僅含得到僅含e-kat指數(shù)相的剩余血藥濃度的函數(shù)方程指數(shù)相的剩余血藥濃度的函數(shù)方程 = -C=Me-ket-M（e-ket-e-kat） （2.30）CCrC通過后吸收相血藥濃度時間回歸方程外推不同時間通過后吸收相血藥

37、濃度時間回歸方程外推不同時間相應的血藥濃度，其濃度逐一與相應的實驗值相減得剩相應的血藥濃度，其濃度逐一與相應的實驗值相減得剩余值，稱之為剩余血藥濃度余值，稱之為剩余血藥濃度C Cr r。其對數(shù)形式為。其對數(shù)形式為LgLg =lgM-kat/2.3026 (2.32) =lgM-kat/2.3026 (2.32)直線的斜率為直線的斜率為-k-ka a/2.303/2.303，這種相減的差值法，稱之，這種相減的差值法，稱之為剩余法（為剩余法（method of Residualmethod of Residual），常用于計算多指數(shù)），常用于計算多指數(shù)項的參數(shù)值。項的參數(shù)值。rC=Me=Me-ka

38、t-kat （2.312.31）rC三、有吸收一室模型參數(shù)計算舉例三、有吸收一室模型參數(shù)計算舉例一體重為一體重為40kg40kg的動物，口服某藥的動物，口服某藥500mg500mg后在不同時點采取血后在不同時點采取血漿樣品，測得血藥濃度漿樣品，測得血藥濃度時間數(shù)據(jù)如下：時間數(shù)據(jù)如下：時間（h）0.25 0.5 1.0 2.0 4.0 6.0 9.0 12.0 18.0 24.0 36.0濃度 5.12 9.48 17.20 25.10 30.05 25.98 20.10 13.50 6.20 2.74 0.55(g/ml) 已知該藥物內服的生物利用度已知該藥物內服的生物利用度F F為為0.40

39、.4，試建立該藥物在體，試建立該藥物在體內血漿藥物濃度一時間函數(shù)方程，并計算其吸收半衰期，消除內血漿藥物濃度一時間函數(shù)方程，并計算其吸收半衰期，消除半衰期以及表觀分布容積。半衰期以及表觀分布容積。第一步：對表中濃度和時間作第一步：對表中濃度和時間作lgC-tlgC-t圖，見圖圖，見圖2-82-8。從。從lgC-tlgC-t曲曲線圖可知，該藥物內服后在體內呈現(xiàn)有吸收一室動力學模型，線圖可知，該藥物內服后在體內呈現(xiàn)有吸收一室動力學模型，有兩個相，一個是吸收相（包括分布相），一個是消除相。有兩個相，一個是吸收相（包括分布相），一個是消除相。 51015202530圖圖2 28 8 有吸收一室模型有吸

40、收一室模型lgC-tlgC-t圖圖其模型的數(shù)學表達式為：)()(katketeadoaeeKKVFXKC第二步：殘差法計算模型參數(shù)。從第二步：殘差法計算模型參數(shù)。從lgC-tlgC-t曲線圖可知血藥濃曲線圖可知血藥濃度時間曲線在度時間曲線在1212小時后呈直線關系。即時間為小時后呈直線關系。即時間為12h12h時，函數(shù)時，函數(shù)C C1 1MeMe-ket-ket（e e-kat-kat00），?。?212、1818、2424和和3636小時的血藥濃度小時的血藥濃度和時間數(shù)據(jù)進行回歸，這樣可求得參數(shù)和時間數(shù)據(jù)進行回歸，這樣可求得參數(shù)M M和和KeKe，回歸方程為，回歸方程為)(1336. 0

41、058. 04343. 0)/(76.67831. 1lg)4343. 0lg(lg058. 0831. 1lg1hkekemlgMMketMCtC所以將將0.250.25至至9h9h的各值代入的各值代入 ，分別計算出相，分別計算出相應的外推濃度，其中，應的外推濃度，其中，令令 對對t t進行直線回歸分析，得出回歸方程：進行直線回歸分析，得出回歸方程： 和和 的計算值的計算值 見表見表3 35 5。tC058. 0831. 1lgketMeCteC1336. 076.67katkatketketMeMeMeMeCCrC）（rClg將katrMeCtrC2517. 0910. 1lgCrC 表2

42、5 有吸收一室模型回歸分析計算值CrC0.255.1265.5660.440.509.4863.4053.921.017.2059.3142.112.025.1051.8926.794.030.0539.739.686.025.9830.424.44tC9.020.1020.380.2814343. 02517. 058. 0hKa根據(jù)先前的公式證明：根據(jù)先前的公式證明：消除半衰期消除半衰期 K Ke e=0.693/0.13365.19h=0.693/0.13365.19h吸收半衰期吸收半衰期 K Ka a=0.693/0.581.2h=0.693/0.581.2h該藥物在機體內血液濃度與時

43、間的函數(shù)式為該藥物在機體內血液濃度與時間的函數(shù)式為C=67.76(eC=67.76(e-0.1336t-0.1336t-e-e-0.5796t-0.5796t) )21t21t)/(76.67)(mlgKKVFXKMeadoa其中已知已知F=0.4F=0.4，因此，因此體重為體重為40kg40kg時，則時，則VdVd=3.84L/40kg0.1L/kg=3.84L/40kg0.1L/kg結果表明該藥物在體內的表觀分布容積較小，不可能大結果表明該藥物在體內的表觀分布容積較小，不可能大量地分布到全身機體的細胞內液之中。量地分布到全身機體的細胞內液之中。LmgKKFXKVaoad84. 3)1336

44、. 058. 0(76.675004 . 058. 0)(76.671.1.有吸收一室模型藥時曲線下面積求法有吸收一室模型藥時曲線下面積求法（1 1）梯形法（略）梯形法（略）（2 2）模型積分法：有吸收一室模型形式如下：）模型積分法：有吸收一室模型形式如下：對上述函數(shù)從對上述函數(shù)從0-0-進行積分：進行積分： )()(katketeaoaeeKKVFXKC)11()(:)()()11()()()(aekattkoeoeaaeoaeaeaoaaaeeaoakattkeaoaooKKMdteeMAUCVKFXkKVKkFXKKkKVkKFXKKKkkKVFXKdteeKKVFXKCdtAUCee或

45、對上述例子有：hmlgKMAUChmlghLmgAUCaKeVKFXeo35.390)1336. 01(76.67)1(85.389)(1336. 0)(84. 35004 . 0158. 01111或)11()(:)()()11()()()(aekattkoeoeaaeoaeaeaoaaaeeaoakattkeaoaooKKMdteeMAUCVKFXkKVKkFXKKkKVkKFXKKKkkKVFXKdteeKKVFXKCdtAUCee或2.2.口服給藥后藥峰時間和藥峰濃度：口服給藥后藥峰時間和藥峰濃度：（1 1）藥峰時間的測定（）藥峰時間的測定（peak time, tppeak time

46、, tp）峰時指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間。該參數(shù)峰時指藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間。該參數(shù)的測定相當于求下列函數(shù)的極值：的測定相當于求下列函數(shù)的極值：)()(katketeaoaeeKKVFXKC將上式展開有：將上式展開有： (2.35) 對對(2.35)(2.35)中時間中時間t t微商（求導）：微商（求導）：)()(kateaoaketeaoaeKKVFXKeKKVFXKC)()(2tKeaoaekateaoaeeKKVFXKKeKKVFXKdtdc0dtdc令（3.36）ktpeaoaekatpeaoaeKKVFXKKeKKVFXK)()(,2因此katppKKK

47、eeea簡化后eaeaKKKKtplg303.2取對數(shù)后藥峰濃度的測定藥峰濃度的測定(Peak concentration; Cp)(Peak concentration; Cp)ktpaeaeaoaktpKKkatpkaekatpkatpktpKKkatpktpeaoakatketeaoaeKKKKKVFXKCpCpeeeKKeeeeeKKVFXKCpeeKKVFXKCtpeaeea)()()()()()(函數(shù)式中得代入將因為得值代入將簡化后有簡化后有 （2.382.38）有吸收一定模型表觀分布容積有吸收一定模型表觀分布容積V Vd d的確定的確定：tpKoeeVFXCp)()(katket

48、eadoaeeKKVFXKCKAUCFXVKVFXAUCKKKKKKVFXKKKMAUCMFXKKKVKKMFXKVKKVFXKModdoeaeaeadoaaoeaadaoadeadoa所以則令)()()11()(:)(實際上不進行靜脈注射，只完成一次有實際上不進行靜脈注射，只完成一次有吸收模型動力學，是不能真正求出吸收模型動力學，是不能真正求出VdVd，所求出的應是所求出的應是VdVd/F/F相對值。相對值。第四節(jié)第四節(jié) 拉普拉斯積分變換基礎拉普拉斯積分變換基礎一、拉普拉斯變換定義一、拉普拉斯變換定義 拉普拉斯變換（拉普拉斯變換（Laplace transformLaplace transf

49、orm）是求解微分方程或）是求解微分方程或積分方程的一種簡化方法，即把微分方程通過積分變換轉換成積分方程的一種簡化方法，即把微分方程通過積分變換轉換成代數(shù)方程求解，得到代數(shù)方程的解后，由拉普拉斯逆變換（通代數(shù)方程求解，得到代數(shù)方程的解后，由拉普拉斯逆變換（通過查表）求得原方程的解的一種運算方法。在藥物動力學中，過查表）求得原方程的解的一種運算方法。在藥物動力學中，其數(shù)學模型通常是描述體內的血藥濃度（或其他組織藥物濃度其數(shù)學模型通常是描述體內的血藥濃度（或其他組織藥物濃度）與時間變化的過程，即函數(shù)的自變量總是時間。）與時間變化的過程，即函數(shù)的自變量總是時間。 因此，可將時間函數(shù)轉換成關于因此，可

50、將時間函數(shù)轉換成關于S的函數(shù)式，根據(jù)的函數(shù)式，根據(jù)Laplace定積分定積分Lf(t)來求得，其定義為來求得，其定義為 （2.39）其中其中L為拉普拉斯變換符號；為拉普拉斯變換符號；f(t)為原函數(shù)即給定的關于時間的函數(shù)；為原函數(shù)即給定的關于時間的函數(shù)；S為參變量即為參變量即L氏運算子；氏運算子；f(s)為象函數(shù)即為象函數(shù)即f(t)的的L氏變換。氏變換。)()()(0sfdttfetLfst二、拉普拉斯變換的性質二、拉普拉斯變換的性質1 1、常數(shù)、常數(shù)A A的的L L氏變換為氏變換為A/SA/S，即，即 L L（A A）=A/S =A/S （2.402.40） 證明：證明： 積分后積分后Adt

51、eALst0)(SAeSAALst/)1()(02 2、常數(shù)與原函數(shù)積的、常數(shù)與原函數(shù)積的L L氏變換可將常數(shù)移到氏變換可將常數(shù)移到L L氏變換符號外面氏變換符號外面來來，即即 （2.412.41）3 3、函數(shù)的、函數(shù)的L L氏變換可分別對原函數(shù)各因子進行積分轉換，即氏變換可分別對原函數(shù)各因子進行積分轉換，即 (2.42)(2.42) )()()(sAftfALtAfL)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()(sAftfALtAfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()()()(

52、)(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfLSAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfL4 4、原函數(shù)導數(shù)的、原函數(shù)導數(shù)的L L氏變換為氏變換為 （2.432.43）式中式中f(tf(t) )為待求函數(shù)，為待求函數(shù)，df(t)/dtdf(t)/dt為原函數(shù)的導數(shù)，為原函數(shù)的導數(shù)，f(0)f(0)為為t=0t=0時，原函數(shù)值。時，原函數(shù)值。)0()()(ftSLfdttdfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfL)0()()(ftSLfdttdfLAdteALst0)(SAeSAALst/)1()(0)()()()()()(212121sfsftfLtfLtftfL)()()(sAftfALtAfL證明：證明：由于有由于有