老年心血管病患者是否進(jìn)行免疫接種

1、老年心血管疾病老年心血管疾病患者是否應(yīng)進(jìn)行免疫接種患者是否應(yīng)進(jìn)行免疫接種目錄目錄p老年心血管病免疫接種治療的重老年心血管病免疫接種治療的重要性要性p流感疫苗與心血管疾病流感疫苗與心血管疾病研究進(jìn)展研究進(jìn)展流感與心血管疾病流感與心血管疾病p 流行性感冒（流行性感冒（InfluenzaInfluenza）簡(jiǎn)稱）簡(jiǎn)稱流感，流感病毒引起的急性呼流感，流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，傳染性強(qiáng)，發(fā)病吸道傳染病，傳染性強(qiáng)，發(fā)病率高，易引起暴發(fā)流行或大流率高，易引起暴發(fā)流行或大流行。行。p 冬春季節(jié)性流感在冬春季節(jié)性流感在6060歲以上老歲以上老年人當(dāng)中的發(fā)病率為年人當(dāng)中的發(fā)病率為20%20%3030，在老人

2、院等相對(duì)集中場(chǎng)所，發(fā)在老人院等相對(duì)集中場(chǎng)所，發(fā)病率會(huì)高達(dá)病率會(huì)高達(dá)40%40%5050。JACC（2006）p 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年流感導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥達(dá)據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球每年流感導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥達(dá)300300萬萬500500萬，死亡萬，死亡5050萬萬100100萬，其中萬，其中9090左右為老年人和慢性疾病患者左右為老年人和慢性疾病患者。流感與心血管疾病流感與心血管疾病http//files/research/50968chronic.http//files/research/50968chronic.。 20122012創(chuàng)建健

3、康和諧生活，遏制中國(guó)慢病流行創(chuàng)建健康和諧生活，遏制中國(guó)慢病流行. . 世界衛(wèi)生銀行人類發(fā)展部世界衛(wèi)生銀行人類發(fā)展部, 2011, 2011p 回顧回顧7575年年3939項(xiàng)研究，英國(guó)學(xué)者認(rèn)為流感病毒可引發(fā)心血管疾病，可解項(xiàng)研究，英國(guó)學(xué)者認(rèn)為流感病毒可引發(fā)心血管疾病，可解釋在流感季節(jié)，心血管死亡事件上升釋在流感季節(jié)，心血管死亡事件上升35355050。p 流感引起心血管疾病機(jī)制尚不清楚，與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。炎癥反應(yīng)流感引起心血管疾病機(jī)制尚不清楚，與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。炎癥反應(yīng)還可影響內(nèi)皮功能，抑制血管舒張，促凝以及導(dǎo)致粥樣斑塊不穩(wěn)定，還可影響內(nèi)皮功能，抑制血管舒張，促凝以及導(dǎo)致粥樣斑塊不穩(wěn)定，從而

4、引發(fā)心血管事件。從而引發(fā)心血管事件。p 老年人多有動(dòng)脈粥樣硬化或其他慢性疾病，器官功能減退，免疫能力老年人多有動(dòng)脈粥樣硬化或其他慢性疾病，器官功能減退，免疫能力下降，感染流感病毒后，可發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)并發(fā)癥，如心力衰竭、心肌下降，感染流感病毒后，可發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng)并發(fā)癥，如心力衰竭、心肌缺血、卒中等。缺血、卒中等。流感與心血管疾病流感與心血管疾病Lancet Infectious （2009）p 流感季節(jié)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征（流感季節(jié)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACSACS）的發(fā)病增加；）的發(fā)病增加；p 細(xì)菌和病毒可能通過特異性或非特異性機(jī)制進(jìn)行分子模擬，延長(zhǎng)慢性細(xì)菌和病毒可能通過特異性或非特異性機(jī)制進(jìn)行分

5、子模擬，延長(zhǎng)慢性炎癥過程，刺激自身免疫反應(yīng)；炎癥過程，刺激自身免疫反應(yīng)；p 小型病例對(duì)照研究顯示，接種流感疫苗可以降低冠心病患者流感季節(jié)小型病例對(duì)照研究顯示，接種流感疫苗可以降低冠心病患者流感季節(jié)新發(fā)心肌梗死新發(fā)心肌梗死p 俄羅斯學(xué)者在俄羅斯學(xué)者在8 8年間對(duì)年間對(duì)34 89234 892例（例（30893089歲）死于歲）死于AMIAMI和慢性缺血性心和慢性缺血性心臟病（臟?。↖HDIHD）的患者進(jìn)行尸檢，結(jié)果顯示每年）的患者進(jìn)行尸檢，結(jié)果顯示每年AMIAMI和和IHDIHD死亡的高發(fā)與死亡的高發(fā)與流感的流行相一致。流感的流行相一致。流感與心血管疾病流感與心血管疾病JACC（2006）p 流

6、感疫苗接種與流感疫苗接種與ACSACS（FLUVACSFLUVACS）研究是首個(gè)提出證據(jù)的前瞻性研究是首個(gè)提出證據(jù)的前瞻性臨床研究，臨床研究，p 301301例住院患者（心肌梗死或擬例住院患者（心肌梗死或擬行血管成形術(shù)行血管成形術(shù)/ /支架置入術(shù)）隨支架置入術(shù)）隨機(jī)分為疫苗組和對(duì)照組；機(jī)分為疫苗組和對(duì)照組；p 兩組的年齡、性別、入選時(shí)心兩組的年齡、性別、入選時(shí)心肌壞死標(biāo)志物水平無差異。肌壞死標(biāo)志物水平無差異。流感疫苗與冠心病流感疫苗與冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）p FLUVACSFLUVACS隨訪隨訪6 6個(gè)

7、月時(shí)：個(gè)月時(shí)： 治療組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低（治療組為治療組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低（治療組為2%2%；對(duì)照組為；對(duì)照組為8%8%，相對(duì)危險(xiǎn)度相對(duì)危險(xiǎn)度0.250.25，95%CI95%CI為為0.07 0.860.07 0.86，p=0.01p=0.01）；）； 治療組復(fù)合終點(diǎn)事件（死亡、非致死性心肌梗死、心絞痛復(fù)發(fā)急治療組復(fù)合終點(diǎn)事件（死亡、非致死性心肌梗死、心絞痛復(fù)發(fā)急需再血管化治療）發(fā)生率顯著降低（治療組為需再血管化治療）發(fā)生率顯著降低（治療組為11%11%；對(duì)照組為；對(duì)照組為23%23%，相對(duì)危險(xiǎn)度相對(duì)危險(xiǎn)度0.510.51，95%CI95%CI為為0.30 0.860.30

8、0.86，p=0.009p=0.009）流感疫苗與冠心病流感疫苗與冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）p FLUVACSFLUVACS隨訪隨訪1 1年時(shí)：年時(shí)：流感疫苗與冠心病流感疫苗與冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）p 非非STST段抬高心梗、段抬高心梗、6565歲老年人、非吸煙者以及歲老年人、非吸煙者以及TIMITIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分66分的患者接種流感疫苗獲益更大。分的患者接種流感疫苗獲益更大。 非非STST段抬高心梗：段抬高心

9、梗：RR 0.13RR 0.13（0.030.520.030.52）；）； 6565歲老年人：歲老年人： RR 0.36 RR 0.36（0.140.920.140.92）；）； 非吸煙者：非吸煙者： RR 0.18 RR 0.18（0.050.570.050.57）；）； TIMITIMI風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分66分的患者：分的患者： RR 0.22 RR 0.22（0.060.820.060.82）；）；流感疫苗與冠心病流感疫苗與冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）n n n n 流感疫苗與冠心病流感疫苗與冠心病FLU

10、VACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）p CiszewskiCiszewski等對(duì)接受標(biāo)準(zhǔn)治療的冠心病患者進(jìn)行了研究等對(duì)接受標(biāo)準(zhǔn)治療的冠心病患者進(jìn)行了研究 隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，流感疫苗組隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，流感疫苗組325325例，對(duì)照組例，對(duì)照組332332例；平均隨訪例；平均隨訪298 d298 d；主要終點(diǎn)是心血管死亡事件。；主要終點(diǎn)是心血管死亡事件。p 研究結(jié)果顯示流感疫苗組研究結(jié)果顯示流感疫苗組1212個(gè)月：個(gè)月： 累積心血管死亡相對(duì)危險(xiǎn)為累積心血管死亡相對(duì)危險(xiǎn)為1.061.06（95% 95% CICI：0.1

11、57.560.157.56，P P0.050.05）；）； 主要心臟不良事件（包括心血管死亡、心肌梗死、冠脈血運(yùn)重建）的相主要心臟不良事件（包括心血管死亡、心肌梗死、冠脈血運(yùn)重建）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0.540.54（95% 95% CICI：41.21，P P0.050.05）；）； 1 1年發(fā)生冠脈缺血事件（主要心臟不良事件或因心肌缺血住院）的相對(duì)危年發(fā)生冠脈缺血事件（主要心臟不良事件或因心肌缺血住院）的相對(duì)危險(xiǎn)為險(xiǎn)為0.540.54（95% 95% CICI：0.290.290.990.99，P P0.050.05）。p 研究最終認(rèn)為接受最佳治療的冠心病患者可以從流

12、感疫苗應(yīng)用中獲益。研究最終認(rèn)為接受最佳治療的冠心病患者可以從流感疫苗應(yīng)用中獲益。流感疫苗與冠心病流感疫苗與冠心病CiszewskiCiszewski等研究等研究Eur HearthJ（2008）流感疫苗與心力衰竭流感疫苗與心力衰竭p HedlundHedlund等評(píng)估了等評(píng)估了259 627259 627例例6565歲老年人流感疫苗的效果：歲老年人流感疫苗的效果： 疫苗接種疫苗接種1 1年內(nèi)因流感（年內(nèi)因流感（RRRR=0.68=0.68）、肺炎（）、肺炎（RRRR=0.78=0.78）、侵襲性肺）、侵襲性肺炎球菌疾?。ㄑ浊蚓膊。≧RRR=0.46=0.46）的入院率顯著降低；）的入院率顯著

13、降低； 疾病院內(nèi)死亡率也降低（肺炎疾病院內(nèi)死亡率也降低（肺炎R(shí)RRR=0.55=0.55，COPD COPD RRRR=0.53=0.53，心衰，心衰RRRR=0.72=0.72）；）； 結(jié)果表明疫苗對(duì)結(jié)果表明疫苗對(duì)COPDCOPD和心力衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥提供了某些保護(hù)作和心力衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥提供了某些保護(hù)作用。用。Vaccine（2003）N Engl J Med（2003）流感疫苗與在住院率流感疫苗與在住院率p Nichol KLNichol KL等在等在1998-19991998-1999和和1999200019992000兩個(gè)流感季節(jié)調(diào)查兩個(gè)流感季節(jié)調(diào)查了了140055140055例和例

14、和146328146328例個(gè)體（接種比例分別為例個(gè)體（接種比例分別為55.5%55.5%和和59.7%59.7%），結(jié)果顯示：），結(jié)果顯示：疫苗組心臟疾病住院的風(fēng)險(xiǎn)降低了疫苗組心臟疾病住院的風(fēng)險(xiǎn)降低了19%19%（p p0.0010.001）；）；疫苗組腦血管疾病住院率分別減少了疫苗組腦血管疾病住院率分別減少了16%16%（p p0.0180.018）和和29%29%（p p0.0010.001）。）。Vaccine（2003）N Engl J Med（2003）ACCACC和和AHAAHA推薦推薦p 美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACCACC）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHAAH

15、A）推薦將接種滅活流感）推薦將接種滅活流感疫苗作為冠心病與其他動(dòng)脈硬化性疾病二級(jí)預(yù)防的內(nèi)容之一（疫苗作為冠心病與其他動(dòng)脈硬化性疾病二級(jí)預(yù)防的內(nèi)容之一（推薦級(jí)推薦級(jí)別別，證據(jù)水平，證據(jù)水平B B），），即應(yīng)為所有無禁忌證的即應(yīng)為所有無禁忌證的CVDCVD患者接種流感疫苗?；颊呓臃N流感疫苗。該科學(xué)建議與美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心以及計(jì)劃免疫咨詢委員會(huì)的推該科學(xué)建議與美國(guó)疾病預(yù)防和控制中心以及計(jì)劃免疫咨詢委員會(huì)的推薦一致；薦一致；p 歐洲心臟病學(xué)會(huì)（歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESCESC）對(duì)歐洲的冠心病患者也有相似的推薦。）對(duì)歐洲的冠心病患者也有相似的推薦。p 流感疫苗在流感疫苗在CVDCVD患者中的接種水平仍很

16、低，且明顯受年齡和種族的影患者中的接種水平仍很低，且明顯受年齡和種族的影響，并存在將流感疫苗從推薦到行動(dòng)的挑戰(zhàn)。響，并存在將流感疫苗從推薦到行動(dòng)的挑戰(zhàn)。JACC（2006）美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心推薦美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心推薦p 美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心對(duì)每年流感疫苗接種的建議：美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心對(duì)每年流感疫苗接種的建議： 5050歲及以上的人員歲及以上的人員; ; 將在流感季節(jié)懷孕的婦女將在流感季節(jié)懷孕的婦女; ; 患有慢性肺疾?。òㄏ?，心血管疾?。ǜ哐獕撼猓?，患有慢性肺疾?。òㄏ?，心血管疾?。ǜ哐獕撼猓I，肝，腎，肝，神經(jīng)神經(jīng)/ /神經(jīng)肌肉，血液或代謝性疾?。òㄌ悄虿。?/p>

17、神經(jīng)肌肉，血液或代謝性疾?。òㄌ悄虿。? ; 免疫抑制者免疫抑制者； 居住在療養(yǎng)院和其他護(hù)理設(shè)施人群居住在療養(yǎng)院和其他護(hù)理設(shè)施人群; ; 保健人員保健人員; ; 5 5歲以下兒童接觸者，歲以下兒童接觸者，5050歲及以上的成年人和老年人。歲及以上的成年人和老年人。JACC（2006）目錄目錄p老年心血管病免疫接種治療的重老年心血管病免疫接種治療的重要性要性p流感疫苗與心血管疾病流感疫苗與心血管疾病研究進(jìn)展研究進(jìn)展 腎臟調(diào)腎臟調(diào)節(jié)紊亂節(jié)紊亂血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮功能異常功能異常RAAS交感系統(tǒng)交感系統(tǒng)遺傳遺傳因素等因素等外周血管外周血管抵抗抵抗胰島素胰島素抵抗抵抗高血壓高血壓 高血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜；高

18、血壓發(fā)病機(jī)制復(fù)雜；多系統(tǒng)、多因素綜合作用多系統(tǒng)、多因素綜合作用高血壓的免疫學(xué)機(jī)制高血壓的免疫學(xué)機(jī)制p 19701970年年EbringerEbringer和和DoyleDoyle發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)3030的高血壓患者中血清免疫球蛋白的高血壓患者中血清免疫球蛋白水平顯著增高；提示免疫因素參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。水平顯著增高；提示免疫因素參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。p GuzikGuzik等人發(fā)現(xiàn)等人發(fā)現(xiàn)RAG-1-/-RAG-1-/-小鼠（缺少小鼠（缺少T&BT&B細(xì)胞）移植細(xì)胞）移植T T細(xì)胞后，由細(xì)胞后，由AngAng引起的血壓升高程度與野生型鼠完全相同，提示引起的血壓升高程度與野生型鼠完全相

19、同，提示T T細(xì)胞可能主細(xì)胞可能主要參與要參與AngAng誘導(dǎo)的血壓升高及血管損傷。誘導(dǎo)的血壓升高及血管損傷。p 一項(xiàng)一項(xiàng)60006000例例CD4+ TCD4+ T細(xì)胞減少的艾滋病患者的研究發(fā)現(xiàn)：艾滋病患者細(xì)胞減少的艾滋病患者的研究發(fā)現(xiàn)：艾滋病患者高血壓發(fā)病率顯著低于無病人群；抗病毒治療高血壓發(fā)病率顯著低于無病人群；抗病毒治療2 2年后，高血壓發(fā)病年后，高血壓發(fā)病率接近無病人群；間接證明輔助性率接近無病人群；間接證明輔助性T T細(xì)胞可能參與人類高血壓發(fā)生。細(xì)胞可能參與人類高血壓發(fā)生。高血壓的免疫學(xué)機(jī)制高血壓的免疫學(xué)機(jī)制International Journal of Cardiology（2

20、009）高血壓疫苗的免疫靶點(diǎn)高血壓疫苗的免疫靶點(diǎn) 高高血血壓壓疫疫苗苗的的免免疫疫靶靶點(diǎn)點(diǎn)International Journal of Cardiology（2009）p 早期研究：早期研究： 19511951年，年，GoldblattGoldblatt利用異源性腎素（豬）注射入人類成功產(chǎn)生抗腎素抗利用異源性腎素（豬）注射入人類成功產(chǎn)生抗腎素抗體，但未能降低人體血壓水平；體，但未能降低人體血壓水平； 對(duì)腎素的主動(dòng)免疫在幾個(gè)物種中進(jìn)行，特別是在狗體內(nèi)使用豬腎素，及對(duì)腎素的主動(dòng)免疫在幾個(gè)物種中進(jìn)行，特別是在狗體內(nèi)使用豬腎素，及在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中使用人腎素的研究都得到了喜人的成果。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中使用

21、人腎素的研究都得到了喜人的成果。p 早期研究存在的問題：早期研究存在的問題： 免疫原存在雜質(zhì)、激素檢測(cè)缺失、種族特異性等；免疫原存在雜質(zhì)、激素檢測(cè)缺失、種族特異性等； 主要用含有腎素的半純化腎提取物，未用佐劑，未能誘導(dǎo)免疫記憶。主要用含有腎素的半純化腎提取物，未用佐劑，未能誘導(dǎo)免疫記憶。高血壓疫苗研究高血壓疫苗研究以腎素為基礎(chǔ)的免疫接種策略以腎素為基礎(chǔ)的免疫接種策略Expert Opin Biol Ther（2010）p 2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代末，年代末，MichelMichel等對(duì)血壓正常且鹽攝入量正常的狨猴等對(duì)血壓正常且鹽攝入量正常的狨猴注射純?nèi)四I素合并弗氏佐劑，成功產(chǎn)生主動(dòng)免疫：注

22、射純?nèi)四I素合并弗氏佐劑，成功產(chǎn)生主動(dòng)免疫： 接種后產(chǎn)生高滴度抗腎素抗體，完全抑制血漿腎素活性，血壓降低；接種后產(chǎn)生高滴度抗腎素抗體，完全抑制血漿腎素活性，血壓降低； 試驗(yàn)動(dòng)物均出現(xiàn)腎臟的自身免疫性疾病，特點(diǎn)是免疫球蛋白與腎素在腎試驗(yàn)動(dòng)物均出現(xiàn)腎臟的自身免疫性疾病，特點(diǎn)是免疫球蛋白與腎素在腎入球動(dòng)脈集聚，導(dǎo)致腎動(dòng)脈血管細(xì)胞炎性增殖以及間質(zhì)性腎炎。入球動(dòng)脈集聚，導(dǎo)致腎動(dòng)脈血管細(xì)胞炎性增殖以及間質(zhì)性腎炎。p 安全性問題成為腎素疫苗研發(fā)的最大障礙安全性問題成為腎素疫苗研發(fā)的最大障礙。高血壓疫苗研究高血壓疫苗研究以腎素為基礎(chǔ)的免疫接種策略以腎素為基礎(chǔ)的免疫接種策略Expert Opin Biol The

23、r（2010）高血壓疫苗研究高血壓疫苗研究以血管緊張素為基礎(chǔ)的免疫接種策略以血管緊張素為基礎(chǔ)的免疫接種策略p 從免疫接種策略來從免疫接種策略來說，說，RASRAS系統(tǒng)的一系統(tǒng)的一些大分子是潛在的些大分子是潛在的免疫原，也是治療免疫原，也是治療靶點(diǎn)。靶點(diǎn)。Nat. Rev. Cardiol（2009）p 被動(dòng)免疫的降壓幅度不一致，抗血清最好的降壓效果和被動(dòng)免疫的降壓幅度不一致，抗血清最好的降壓效果和ARBARB類似。類似。高血壓疫苗研究高血壓疫苗研究以血管緊張素為基礎(chǔ)的免疫接種策略以血管緊張素為基礎(chǔ)的免疫接種策略A A 血管緊張素原抗血清血管緊張素原抗血清B Ang IIB Ang II受體拮抗

24、劑受體拮抗劑 （靜脈滴注肌丙抗增壓素，（靜脈滴注肌丙抗增壓素，4ug/min4ug/min）Science（1971）p GardinerGardiner等應(yīng)用等應(yīng)用pmd-2850pmd-2850在在0 0天、天、2121天、天、4242天對(duì)大鼠進(jìn)行免疫：天對(duì)大鼠進(jìn)行免疫： 在第在第6363天明顯抑制外源性天明顯抑制外源性AngAng應(yīng)答，但應(yīng)答，但AngAng調(diào)控卻無任何影響。調(diào)控卻無任何影響。 在主動(dòng)免疫過程中，抗血管緊張素抗體滴度增加在主動(dòng)免疫過程中，抗血管緊張素抗體滴度增加32 10032 100倍；倍； 這些抗體與血管緊張素原產(chǎn)生了交叉反應(yīng)。這些抗體與血管緊張素原產(chǎn)生了交叉反應(yīng)。

25、實(shí)驗(yàn)提出：實(shí)驗(yàn)提出：pmd-2850pmd-2850疫苗比以前的主動(dòng)免疫疫苗更加有效。疫苗比以前的主動(dòng)免疫疫苗更加有效。高血壓疫苗研究高血壓疫苗研究以血管緊張素以血管緊張素為基礎(chǔ)的免疫接種策略為基礎(chǔ)的免疫接種策略Expert Opin Biol Ther（2010）p BrownBrown等在等在aa期臨床試驗(yàn)中觀察期臨床試驗(yàn)中觀察PMD3117PMD3117對(duì)高血壓患者的效果：對(duì)高血壓患者的效果： 第一組第一組8 8名患者，每名患者，每2121天接受天接受100 g100 g疫苗，共注射疫苗，共注射3 3次；次； 第二組第二組8 8名患者，每名患者，每1414天接受天接受100 g100 g

26、疫苗，共注射疫苗，共注射4 4次。次。 疫苗呈現(xiàn)良好的耐受性，沒有患者血肌酐超出正常范圍。疫苗呈現(xiàn)良好的耐受性，沒有患者血肌酐超出正常范圍。 第二次注射后兩組誘導(dǎo)的抗體滴度相同，并均有約第二次注射后兩組誘導(dǎo)的抗體滴度相同，并均有約100100天的半衰期。天的半衰期。 疫苗對(duì)血壓無明顯影響，可能因?yàn)榭贵w滴度太小，不足以抑制疫苗對(duì)血壓無明顯影響，可能因?yàn)榭贵w滴度太小，不足以抑制AngAng。高血壓疫苗研究高血壓疫苗研究以血管緊張素以血管緊張素為基礎(chǔ)的免疫接種策略為基礎(chǔ)的免疫接種策略Nat. Rev. Cardiol（2009）圖圖a a 不同劑量疫苗產(chǎn)生的抗體滴度沒有顯著差異；不同劑量疫苗產(chǎn)生的抗

27、體滴度沒有顯著差異；圖圖b b 首次接種首次接種2 2周及周及6 6周后，血壓未見明顯降低；周后，血壓未見明顯降低；圖圖c c 在在PMD-3117PMD-3117的的2 2期研究中，疫苗接種組的血漿期研究中，疫苗接種組的血漿腎素水平高于對(duì)照組；腎素水平高于對(duì)照組；高血壓疫苗研究高血壓疫苗研究以血管緊張素以血管緊張素為基礎(chǔ)的免疫接種策略為基礎(chǔ)的免疫接種策略PMD-3117 Nat. Rev. Cardiol（2009）血壓不是藥物效果血壓不是藥物效果的最靈敏指標(biāo)。相的最靈敏指標(biāo)。相反，血漿腎素水平反，血漿腎素水平上升是上升是AngII對(duì)腎對(duì)腎素分泌的負(fù)反饋受素分泌的負(fù)反饋受到阻滯后的結(jié)果。到阻

28、滯后的結(jié)果。Cyt006-AngQbCyt006-AngQb疫苗疫苗高血壓疫苗研究高血壓疫苗研究以血管緊張素以血管緊張素為基礎(chǔ)的免疫接種策略為基礎(chǔ)的免疫接種策略Nat. Rev. Cardiol（2009）p 與對(duì)照組比較，與對(duì)照組比較，Cyt006-AngQbCyt006-AngQb疫苗四次免疫可使血壓降低疫苗四次免疫可使血壓降低15mmHg15mmHg（指標(biāo)為（指標(biāo)為2424小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓）；小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓）；p 僅相當(dāng)于依拉普利降壓效果的一半。僅相當(dāng)于依拉普利降壓效果的一半。高血壓疫苗研究高血壓疫苗研究以血管緊張素以血管緊張素為基礎(chǔ)的免疫接種策略為基礎(chǔ)的免疫接種策略Nat. Rev. Car

29、diol（2009）p LDLLDL受體缺陷兔接受受體缺陷兔接受MDA-LDL(MDA-LDL(丙二醛丙二醛-LDL)-LDL)注射后，注射后，MDA-LDLMDA-LDL自身抗體自身抗體IgAIgA和和IgGIgG滴度升高，滴度升高， IgMIgM無變化，胸和腹主動(dòng)脈無變化，胸和腹主動(dòng)脈ASAS病灶形成抑制。病灶形成抑制。p AdjuPrimeAdjuPrime實(shí)驗(yàn)提示，免疫接種的抗實(shí)驗(yàn)提示，免疫接種的抗ASAS效應(yīng)并非依賴抗體滴度，而可效應(yīng)并非依賴抗體滴度，而可能是細(xì)胞免疫能力增強(qiáng)的結(jié)果。能是細(xì)胞免疫能力增強(qiáng)的結(jié)果。動(dòng)脈粥樣硬化的免疫學(xué)機(jī)制動(dòng)脈粥樣硬化的免疫學(xué)機(jī)制Thrombosis an

30、d Haemostasis（2011）p GeroGero等觀察，抗等觀察，抗脂蛋白的免疫治療可減小高膽固醇飲食動(dòng)物的主動(dòng)脂蛋白的免疫治療可減小高膽固醇飲食動(dòng)物的主動(dòng)脈脈ASAS灶。灶。p PalinskiPalinski持續(xù)持續(xù)6 6個(gè)月觀察個(gè)月觀察LDLLDL受體缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)只有高膽固醇飲食組受體缺陷小鼠，發(fā)現(xiàn)只有高膽固醇飲食組自身抗體滴度顯著增加，并與血漿膽固醇和自身抗體滴度顯著增加，并與血漿膽固醇和ASAS范圍顯著相關(guān)。范圍顯著相關(guān)。p AmeliAmeli等對(duì)高膽固醇飲食兔進(jìn)行等對(duì)高膽固醇飲食兔進(jìn)行LDLLDL或銅或銅- -氧化氧化LDLLDL免疫，結(jié)果顯示主動(dòng)免疫，結(jié)果顯示主動(dòng)脈

31、斑塊面積減小，但與對(duì)照組相比差異不顯著。脈斑塊面積減小，但與對(duì)照組相比差異不顯著。p 一項(xiàng)一項(xiàng)apoB-100apoB-100肽序列的免疫研究顯示多個(gè)肽序列的免疫研究顯示多個(gè)apoB-100apoB-100肽免疫可使肽免疫可使ASAS降低降低高達(dá)高達(dá)70%70%，同時(shí)降低巨噬細(xì)胞含量及增加病灶中膠原含量。，同時(shí)降低巨噬細(xì)胞含量及增加病灶中膠原含量。動(dòng)脈粥樣硬化疫苗研究動(dòng)脈粥樣硬化疫苗研究以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的免疫接種策略以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的免疫接種策略Thrombosis and Haemostasis（2011）p BaileyBailey等觀察到：等觀察到： 與對(duì)照組相比，給高膽固醇飲食兔注射抗膽固醇疫

32、苗可使其產(chǎn)生抗膽固與對(duì)照組相比，給高膽固醇飲食兔注射抗膽固醇疫苗可使其產(chǎn)生抗膽固醇抗體，并能顯著減小醇抗體，并能顯著減小ASAS灶和膽固醇水平；灶和膽固醇水平； 9 9個(gè)月以后，接受免疫的高膽固醇飲食組動(dòng)物個(gè)月以后，接受免疫的高膽固醇飲食組動(dòng)物ASAS斑塊減退均有回升。斑塊減退均有回升。p RittershausRittershaus等的研究：等的研究： 20002000年對(duì)高膽固醇飲食兔進(jìn)行破傷風(fēng)毒素相關(guān)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（年對(duì)高膽固醇飲食兔進(jìn)行破傷風(fēng)毒素相關(guān)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETPCETP）免疫，能夠產(chǎn)生明顯的升高免疫，能夠產(chǎn)生明顯的升高HDLHDL和降低和降低LDLLDL的作用；的作用； 在

33、人類進(jìn)行二期試驗(yàn)時(shí)觀察到，抗在人類進(jìn)行二期試驗(yàn)時(shí)觀察到，抗-CETP-CETP抗體的產(chǎn)生和抗體的產(chǎn)生和HDL-CHDL-C水平的升高水平的升高均低于預(yù)期。目前，實(shí)驗(yàn)者開始開發(fā)新型疫苗，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中已經(jīng)得到均低于預(yù)期。目前，實(shí)驗(yàn)者開始開發(fā)新型疫苗，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中已經(jīng)得到了理想效果。了理想效果。動(dòng)脈粥樣硬化疫苗研究動(dòng)脈粥樣硬化疫苗研究以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的免疫接種策略以脂質(zhì)為基礎(chǔ)的免疫接種策略Thrombosis and Haemostasis（2011）p HSPHSP是一類與功能相關(guān)并高度保守的蛋白質(zhì)，功能是細(xì)胞內(nèi)其他蛋白是一類與功能相關(guān)并高度保守的蛋白質(zhì)，功能是細(xì)胞內(nèi)其他蛋白的分子伴侶。針對(duì)的分子伴侶

34、。針對(duì)HSPHSP的自身免疫是的自身免疫是ASAS誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中的一個(gè)成分。誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中的一個(gè)成分。p 當(dāng)細(xì)胞受到剪切力、暴露于當(dāng)細(xì)胞受到剪切力、暴露于ox-LDLox-LDL和缺氧等和缺氧等ASAS相關(guān)應(yīng)激時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)應(yīng)激時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的和巨噬細(xì)胞中的HSPHSP會(huì)受到調(diào)節(jié)。會(huì)受到調(diào)節(jié)。p 與對(duì)照組相比，反復(fù)通過口腔或鼻黏膜給予分枝桿菌與對(duì)照組相比，反復(fù)通過口腔或鼻黏膜給予分枝桿菌HSP60/65HSP60/65，可以，可以抑制抑制LDLLDL受體缺陷小鼠受體缺陷小鼠ASAS灶形成。灶形成。p 分枝桿菌分枝桿菌HSP60/65HSP60/65減緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用與巨噬細(xì)

35、胞和減緩動(dòng)脈粥樣硬化的作用與巨噬細(xì)胞和T T細(xì)胞數(shù)量細(xì)胞數(shù)量減少有關(guān)，鼻腔內(nèi)給藥的動(dòng)物還觀察到減少有關(guān)，鼻腔內(nèi)給藥的動(dòng)物還觀察到IL-10IL-10在內(nèi)膜表達(dá)增強(qiáng)。在內(nèi)膜表達(dá)增強(qiáng)。動(dòng)脈粥樣硬化疫苗研究動(dòng)脈粥樣硬化疫苗研究以炎癥為基礎(chǔ)的免疫接種策略以炎癥為基礎(chǔ)的免疫接種策略Thrombosis and Haemostasis（2011）p 在血流誘導(dǎo)的頸動(dòng)脈粥樣硬化模型，對(duì)分枝桿菌在血流誘導(dǎo)的頸動(dòng)脈粥樣硬化模型，對(duì)分枝桿菌HSP60HSP60口服免疫耐受口服免疫耐受者仍可減輕大約者仍可減輕大約80%80%的動(dòng)脈粥樣斑塊損傷。這種保護(hù)效應(yīng)源于調(diào)節(jié)性的動(dòng)脈粥樣斑塊損傷。這種保護(hù)效應(yīng)源于調(diào)節(jié)性T T細(xì)

36、胞表達(dá)和功能增加，而非細(xì)胞表達(dá)和功能增加，而非HSPHSP特異性抗體的生成。特異性抗體的生成。p 臨床前期試驗(yàn)表明，血漿中抗臨床前期試驗(yàn)表明，血漿中抗-HSP-HSP抗體水平是嚴(yán)重抗體水平是嚴(yán)重ASAS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。并與內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。p ASAS中的獲得性免疫主要與輔助中的獲得性免疫主要與輔助T T細(xì)胞細(xì)胞1 1（ThTh1 1）相關(guān)。）相關(guān)。p IL-12IL-12是使是使CD4 TCD4 T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為細(xì)胞轉(zhuǎn)化為ThTh1 1細(xì)胞的主要細(xì)胞因子，因此被認(rèn)為是細(xì)胞的主要細(xì)胞因子，因此被認(rèn)為是治療性干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。治療性干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。動(dòng)脈粥樣硬化疫苗研究動(dòng)脈粥樣硬化疫苗研究以炎癥為基礎(chǔ)的免疫接種策略以炎癥為基礎(chǔ)的免疫接種策略Thrombosis and Haemostasis（2011）p IL-12IL-12的的P35P35亞單位與亞單位與PADREPADRE（Pan DR epitopePan DR epitope）偶聯(lián)，連續(xù)）偶聯(lián)，連續(xù)5 5次注射入次注射入LDLLDL受體缺陷小鼠的腓腸肌，結(jié)果顯示：受體缺陷小鼠的腓腸肌，結(jié)果顯示： IL-12IL-12自身抗體水平升高，血清干擾素自身抗體水平升高，血清干擾素水平降低；水平降低； 顯著抑制頸動(dòng)脈顯著抑制頸動(dòng)脈ASAS灶形成，病灶局部斑塊穩(wěn)定因子顯著增加。