高等有機化學第5講

1、第五講、第五講、有機合成設計技巧有機合成設計技巧()()l 有機合成中的保護基有機合成中的保護基l l 反應性差異的利用反應性差異的利用l 合成問題的簡化合成問題的簡化l 有機合成戰(zhàn)略有機合成戰(zhàn)略如何制備如何制備5-5-甲基甲基-5-5-羥基己酮羥基己酮-2 ?-2 ?OOOOEt CH3MgI2OH+需要保護OOOEt CH3MgIOMgIO+OMgIOMgIH3OOHOHHOOHHClOOOOEtOEtOOBrOEtO+EtONa(1)OCO2EtCO2EtH3OOOOHOOOEtCH3MgI(1)H3OOOH一、有機合成中的保護基一、有機合成中的保護基有機合成中的保護基有機合成中的保護基

2、1. 醇羥基的保護醇羥基的保護醇羥基易發(fā)生氧化、烷基化、?；拖鞒确磻剂u基易發(fā)生氧化、烷基化、?；拖鞒确磻?醇羥基的醚類保護：醇羥基的醚類保護：R-OHPh3C-Cl+PyR-O-CPh3HOAc/H2OR-OHR-OH+HClORCF3COOHR-OHCF3CO2Bu-t+Ac2O/FeCl3EtherR-OHCH3CO2Bu-t+R-OH + PhCH2-ClNaOH or NaHR-O-CH2PhH2/PdR-OHR-OH+CH2BrBROt-BuOKROH3OR-OHR-OH+ Me3Si-ClR-OSiMe3Et3NH2OR-OHR-OH+R-OSiMe2Bu-tSiCl

3、NNHBF3 or Bu4NFR-OH有機合成中的保護基有機合成中的保護基醇羥基混合縮醛保護：醇羥基混合縮醛保護：R-OH +OTsOHEt2OROOH3OR-OHOMeR-OH+HROOMeH3OR-OHOEtR-OH +HROOEtH3OR-OHR-OHClOMe(Et)+ROOMe(Et)ZnCl2 or TiCl4R-OH后者對酸性水溶液穩(wěn)定。后者對酸性水溶液穩(wěn)定。有機合成中的保護基有機合成中的保護基醇羥基的酯醇羥基的酯(?；；?保護：保護：R-OH+ Ph(Me)COOHDCCROPh(Me)OOHR-OHR-OH+ Ph(Me)COClROPh(Me)OOHR-OHPyR-OH+

4、ROOHR-OHPy(CF3CO)2OOCF3R-OH +ClOOCCl3PyOOOCCl3RZn/HOAcR-OH有機合成中的保護基有機合成中的保護基2. 酚羥基的保護酚羥基的保護醇羥基易發(fā)生氧化、烷基化等反應醇羥基易發(fā)生氧化、烷基化等反應. Ar-OH +PhCH2-ClNaOH or NaHAr-O-CH2PhH2/PdAr-OHAr-OH + (MeO)2SO2NaOHAr-OMeHI or AlCl3Ar-OHAr-OH +OTsOHEt2OROOH3OAr-OHAr-OH +Me3Si-ClAr-OSiMe3Et3NH2OAr-OHAr-OH +Ar-OSiMe2Bu-tSiClN

5、NHBF3 or Bu4NFAr-OH3. 胺基的保護胺基的保護伯胺、仲胺有活潑氫,可發(fā)生許多反應,在合成中常需要保護.(1) (1) 轉變成鹽轉變成鹽, ,對氧化劑穩(wěn)定對氧化劑穩(wěn)定. .特別適合物保護仲胺特別適合物保護仲胺. .RRNH + HRRNH2OHRRNH(2) (2) 轉變成酰胺或磺酰胺轉變成酰胺或磺酰胺, ,對氧化劑和烷基化劑穩(wěn)定對氧化劑和烷基化劑穩(wěn)定, ,由伯胺制由伯胺制 備仲胺時可阻止叔胺的生成備仲胺時可阻止叔胺的生成. .RRNH + CH3COClRRNCOCH3OHRRNHRRNTsOHRRNHRRNH + TsClPhOClORNH2 +PhONHROH2/PdRN

6、H2RNH2 +OOOCNPhONHROCF3CO2HRNH2有機合成中的保護基有機合成中的保護基有機合成中的保護基有機合成中的保護基RNH2 +OOONOORHO or NH2NH2RNH2生成酰亞胺的難易：生成酰亞胺的難易：芳酐芳酐+ +芳胺芳胺 芳酐脂肪胺芳酐脂肪胺/ /芳酐脂肪胺芳酐脂肪胺 脂肪酐脂肪胺脂肪酐脂肪胺 (3) (3) 轉變成酰亞胺轉變成酰亞胺, ,對氧化劑和酸穩(wěn)定對氧化劑和酸穩(wěn)定. .(4) (4) 轉變成氨基甲酸酯轉變成氨基甲酸酯, ,對酸、堿、氧化劑和酸穩(wěn)定對酸、堿、氧化劑和酸穩(wěn)定. .R-NH2+ClOOCCl3PyNHOOCCl3RZn/HOMeR-NH2(4)

7、(4) 轉變成芐胺或取代芐胺轉變成芐胺或取代芐胺, ,對酸、堿、格氏試劑穩(wěn)定對酸、堿、格氏試劑穩(wěn)定. . +PhCH2-ClNaOH or NaHR-NHCH2PhH2/PdR-NH2R-NH24. 羰基的保護羰基的保護有機合成中的保護基有機合成中的保護基R1R2OHC(OMe)3/HROSiMe3FsOSiMe32orR1R2ROORH3OR1R2OR1R2OHOOHHOOR2R1H3OR1R2OR1R2OOOR2R1HOOHBr+BrZnR1R2OR1R2OOSR2R1HOSHT-SO2N ClNaOSR2R1ClH2OR1R2O有機合成中的保護基有機合成中的保護基5. 羧基的保護羧基的保

8、護RCOOHROOH3ORCOOHRCOOHROOCCl3ZnRCOOHRCOOHH2NOHONR+H3ORCOOHHNNROROOROHNHROOORCO2HOHOHOHHOOROH3ORCO2H羧基的保護與去保護都比較困難羧基的保護與去保護都比較困難, ,當目的化合物中有羧基時當目的化合物中有羧基時, ,以最后形成為好以最后形成為好. .有機合成中的保護基有機合成中的保護基OOOMeI +OCO2EtBr+CO2EtOEtONaHCCHHCCMgBrCH2OEtMgBr+(1)(2) H3OOHBrPBr3(1)(2)BrOCO2EtHOOHHOOEtMgBrMgBrOOMeIOOOH2/

9、Pd(1)(2) H3O導入基、保護基的應用導入基、保護基的應用1,4-1,4-二取代哌嗪的合成二取代哌嗪的合成有機合成中的保護基有機合成中的保護基N-R2R1-NNHR1-NNHHN即使用過量哌嗪即使用過量哌嗪, ,其烷基化也難以停留在一烷基化產物其烷基化也難以停留在一烷基化產物, ,當取當取代基較小時代基較小時, ,難以分離。難以分離。NHHNH2O6+ HClEtOH (ab)NHHNHClHClH2ONHHNH2O6NHHNHCl2100%NHHNHCl2Cl+NHNPhNHHNHClHCl+HClNHNPhR1XNNPhR1H2/PdNHNR1R2XNNR1R2NNClHCl2NHN

10、HNNHSO2Cl2CCl4CH2ClNHHNHClNNHClCH2ClC6H6/ZnCl290 oC, 8 hClBr2/BPO140 oCClBrNaOHNPhNClHClNPhNClHCl2敏克凈敏克凈的合成敏克凈的合成有機合成中的保護基有機合成中的保護基肽的合成肽的合成有機合成中的保護基有機合成中的保護基氨基酸間的縮合產物稱為肽氨基酸間的縮合產物稱為肽, ,酰胺鍵稱為肽鍵酰胺鍵稱為肽鍵, ,兩個氨基酸形兩個氨基酸形成的縮合產物稱為二肽成的縮合產物稱為二肽, ,多個氨基酸的縮合產物稱為多肽多個氨基酸的縮合產物稱為多肽. .H2NOHR1OOHR1OH2NOHR1OH2NR1OXR1ONH

11、R1OR2O保護基保護基保護基H2NNHR1OOHR2O保護基的去除必須很易容保護基的去除必須很易容, ,不影響已形成的肽鍵不影響已形成的肽鍵. .H2NOHR1OH2NOHR2OH2NNHR1OOHR2OH2NNHR2OOHR1OH2NNHR1OOHR1OH2NNHR2OOHR2O羧基常用甲酯、乙酯或芐酯保護羧基常用甲酯、乙酯或芐酯保護, ,甲酯或乙酯的水甲酯或乙酯的水 解比酰胺容易得多；芐酯可用氫解去除解比酰胺容易得多；芐酯可用氫解去除, ,不影響不影響肽鍵肽鍵. .(2)(2)氨基常用芐氧羰基或叔丁氧羰基保護氨基常用芐氧羰基或叔丁氧羰基保護, ,前者可用催化前者可用催化氫解的方法去除氫解

12、的方法去除. .OOClH2NOHROOONHOHROOONHNHRROHNNHRRO+H2/Pd有機合成中的保護基有機合成中的保護基H2NOHROOONHOHROOONHNHRROHNNHRROON3O+CF3CO2H多肽的固相合成多肽的固相合成有機合成中的保護基有機合成中的保護基CH3OCH2ClCH2ClSnCl4ONHOHOPhR1OEt3NOOR1NHBocHOOR1NH2Et3N(1)(2)BocHNCO2HR2DCCOOR1HNNHBocOR2O多肽CF3CO2H多肽CH2BrH2NCOOH+CHOCHOOHHOCHOCHOH2NCHOH2NCO2HOOBrCHODCHOBrDO

13、HOHBrCHOCHOHOCO2H4HO4OHBrOHCCO2HHOHOCO2HNCOONH2OCNONHOOHCHOOCHO完成下列轉變完成下列轉變有機合成中的保護基有機合成中的保護基有機合成設計有機合成設計有機合成中的保護基有機合成中的保護基OHO2NOOHClHCNNCH2HCl2CC-CO2HHOH2C1. 不同部位基團反應性差異的利用不同部位基團反應性差異的利用OHOCl2Br2/POHOBrOHOClOHOClOHOCl+飽和羧酸的飽和羧酸的 -H-H具具有較高的反應性有較高的反應性2P + 3Br2PBr32RCH2CO2HRBrORBrOHRBrOHBr2RBrOBr+ HBr

14、RBrOBrROHO+ROHOBrRBrO+二、反應性差異的二、反應性差異的利用利用Friedel-Crafts 反應反應反應性差異的利用反應性差異的利用+ CH3Cl3AlCl3100 oCAlCl30 oCRFeCl3+ RXAlCl3RAlCl3(0.4) CH3Cl4 CH3Cl3AlCl3(2.0)Br2/CS25 oC, 分餾HOBrHOBr2/H2OBrHOBrBrOONaNH2/NH3OONaNH2/NH3OORXOHORRXOORH3OH3ORXH3OOOROORR利用不同部位基團的反應性差異合成乙酰利用不同部位基團的反應性差異合成乙酰丙酮的衍生物丙酮的衍生物反應性差異的利用

15、反應性差異的利用2. 不同官能團反應性差異的利用不同官能團反應性差異的利用與與RMgX的的反應活性：反應活性：活潑活潑H -CHO -CO- -COCl -CO2R -CH2X?；磻钚怎；磻钚裕篟COCl RCH=C=O (RCO) 2O RCO2Ph RCO2R RCO2H RCONR1R2碳碳不飽鍵的加成活性：碳碳不飽鍵的加成活性：Br2/CCl4-20 oCBrBr90%反應性差異的利用反應性差異的利用反應性差異的利用反應性差異的利用COOHCOOEtClOEtO+COOEtOOEtOONH3COOEtNH2OBrBrHCCMgBr+MgBrBrBr+HBrBrMgBrEt2OB

16、r2/NBSBrBr2BrBrBrHBrBrMgBrEt2O(1)CH2O(2)H3OOHHCCHEtBrMgEt2OEtMgBrHCCMgBrNaBrH2SO4BrHBrBrBrKOH/EtOHBrCOOHCOOEtCONH2COOEt氯酶素，左旋體氯酶素，左旋體反應性差異的利用反應性差異的利用涉及氨基的保護、消旋體的拆分涉及氨基的保護、消旋體的拆分O2NOHOHNHCHCl2OO2NOHOHNH2Cl2HCOHOO2NONH2O2NONH2OH+CH2OO2NOXO2NOO2N左旋體左旋體反應性差異的利用反應性差異的利用氯酶素的合成氯酶素的合成O2NOBr2/PhCl25-28oC/2.5

17、 hO2NOBr(CH2)6N4/PhCl33-36oC/1 hO2NOBr (CH2)6N4HCl/EtOH/H2O33-38oC/5 hO2NONH2HClAc2O/AcONa18-20oC/2 hO2NOHNOO2NOHNOOHCH2O/NaHCO3/EtOHpH7.2-7.5/36-38oCi-PrOH/(i-PrO)3Al60-62oCO2NOHHNOOHHCl/H2O, 70oC/2 h(1)15% NaOH, pH9-10(2)O2NNH2OHOHO2NNHOHOHC4H6O6COOHCOOHHOHONH3/H2OO2NNH2OHOHCl2HCOOMeOH/62-65oC, 1h

18、O2NOHHNCHCl2OOH3. 選擇性試劑的利用選擇性試劑的利用反應性差異的利用反應性差異的利用還原劑種類繁多，其中硫化堿是選擇性還劑如：還原劑種類繁多，其中硫化堿是選擇性還劑如：O2NNH2NaNO2/HClO2NN2ClNEt2O2NNNNEt2NH4HSH2NNNNEt2NaNO2/HClClN2NNNEt2OHNNNNEt2NHOHO3SHO3S金屬有機試劑對金屬有機試劑對 , , - -不飽和羰基化合物的親核加不飽和羰基化合物的親核加成反應有較大差異成反應有較大差異. .反應性差異的利用反應性差異的利用有機鋰試劑總是有機鋰試劑總是1,21,2加成加成有機銅試劑總是有機銅試劑總是1

19、,41,4加成加成格氏試劑受位阻的影響格氏試劑受位阻的影響. .O(CH2=CH)2CuLi+O72H3OOMeMgBrEt2OH3OHO91%MeMgBr/1% CuClEt2OH3O83%OHO7%+CH2=CHLiH3OOH80%目標分子具有對稱性目標分子具有對稱性,稱為稱為Molecular Symmetry目標分子經適當拆開后目標分子經適當拆開后,也可能具有對稱性也可能具有對稱性,稱之為潛在對稱稱之為潛在對稱性性(Potential Molecular Symmetry)HOOHHOOHXXMeOHCl/C6H65-10 oCMeOClFe85-90 oCMeOOMeHOOH茴香腦茴

20、香腦己烷雌酚己烷雌酚, 女性激素替代物女性激素替代物三、合成問題的簡化三、合成問題的簡化分子對稱性的利用分子對稱性的利用苯丙砜苯丙砜( (冶麻瘋病冶麻瘋病) )合成問題的簡化合成問題的簡化NHSO3NaNaO3SSO2NHNaO3SSO3NaH2NSO2NH2NaO3SSO3NaXSO3NaNaO3SX+CHO+ NaHSO3OHSO3NaCHONaO3SSO3NaNaO3SOH+ NaHSO3合成問題的簡化合成問題的簡化NHSO3NaNaO3SSO2NHNaO3SSO3NaCHOSO3NaNaO3SOHClH2SO4ClSO2ClNH3H2NSO2NH2200oC30 atm200oC+ N

21、aHSO3105110oC90-95oCNEtNN合成問題的簡化合成問題的簡化NEtOHCCHONN+NOKBr/H2SO4BrBrPhNH2/EtOHNPOCl3/DMFNCHONNEt+ EtIEtOH/PyNEtNN合成問題的簡化合成問題的簡化HNMeOMeOOMeOMeNHMeOMeOOMeOMeBr? ?NHMeOMeO+OMeOMeClOCNMeOMeOClMeOMeOMeOMeOEtO2COEtO2CEtO2CBrBrOEtO+HOHOCO2EtEtO2CCO2EtEtO2CO+合成問題的簡化合成問題的簡化OCO2MePhCO2MeOCO2MePhCO2MeOCO2MePhCO2

22、MeMeO2CCO2MePhCO2MeMeO2CCO2MePhCO2MePhCO2EtOPhPhCO2EtOPhOEt+EtOOEtOPhMgCl+PhCO2EtOPhOEt+PhCl+ NaCN合成問題的簡化合成問題的簡化CO2EtCO2EtCO2EtEtO2COOHB/EtOH93%BrCO2EtCO2EtCO2EtEtONaEtONaOCO2EtEtO2COOCO2EtEtO2CEtONa27%NO(1)NaOH(2)H3OCO2HCO2HCO2HHO2C72%OOOOOAc2OOO48%OOOOCO2EtEtO2CCO2EtCO2EtCO2EtEtO2CCO2EtCO2EtBrCO2E

23、t+OONCO2EtCO2EtNOEtMeOMeOMeOONHONOMeOOMeOMeONH2OHOOHOH有機合成設計有機合成設計合成問題的簡化合成問題的簡化四、有機合成戰(zhàn)略四、有機合成戰(zhàn)略1. 平行合成法優(yōu)先平行合成法優(yōu)先連續(xù)法連續(xù)法. .共共5 5步反應步反應, ,每步每步9090, ,總收率總收率(90%)(90%)5 5 = 59%= 59% 每步每步8080, ,總收率總收率(80%)(80%)5 5 = 33%= 33% 每步每步7070, ,總收率總收率(70%)(70%)5 5 = 17%= 17%平行法平行法. . 共共5 5步反應步反應, ,每步每步9090, ,總收率總收率(90%)(90%)3 3 = 73%= 73% 每步每步8080, ,總收率總收率(80%)(80%)3 3 = 51%= 51% 每步每步7070, ,總收率總收率(70%)(70%)3 3 = 34%= 34%ABA