ROCHE HE4--中文

1、 1 2011 RocheElecsys HE4 (Elecsys HE4 (人附睪蛋白人附睪蛋白 4) 4) A new tumor marker for ovarian cancer 2 2011 Rochepage 2 2011 Roche內容內容關于關于HE4 HE4 和和 卵巢癌的概述卵巢癌的概述 Elecsys HE4 臨床評估總結 3 2011 Roche卵巢癌基礎卵巢癌基礎卵巢癌主要影響女性健康問題卵巢癌主要影響女性健康問題高的發(fā)病率和死亡率適當的治療可以提高生存率1 腫瘤學專家 High volume centers 需要較好的危險評估工具將病人分類1ACOG Practic

2、e Bulletin. Obstet Gynecol. 2007;110:201-213 4 2011 RocheBasics of ovarian cancerBasics of ovarian cancer流行病學大約 20% 的女性被診斷有附件腫塊或囊腫; 10% 的卵巢腫瘤需要手術治療 1 這些腫塊的13 - 21% 是惡性的 2 被懷疑卵巢癌的女性數量是相當高的 年齡調整過的發(fā)病率為 2 - 15 / 100,000 發(fā)病率是成穩(wěn)定的或緩慢增加的Age-standardized rate per 100,000Source: Globocan 2008 database; http:

3、/globocan.iarc.fr/1 Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46.2 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994; 55:S4-S14. 5 2011 RocheBasics of ovarian cancerBasics of ovarian cancer危險因素Increased riskIncreased risk年齡是最重要的獨立危險因素有癌癥家族史,特別是乳腺癌和卵巢癌BRCA 基因突變: BRCA1 (60 x increased

4、risk), BRCA2 (30 x), HNPCC (13x)未產婦, 不孕癥, 子宮內膜異位Decreased riskDecreased risk卵巢切除術口福避孕藥 6 2011 RocheBasics of ovarian cancerBasics of ovarian cancer早期檢測出有較高的生存率早期檢測出有較高的生存率如果癌癥只限于卵巢有75 - 95%生存率如果存在遠端轉移生存率只有10-17%僅有 stage I只限于卵巢上皮性卵巢癌五年生存率 % 7 2011 Roche目前卵巢癌是如何診斷的目前卵巢癌是如何診斷的 ? ?使用目前的臨床流程很難診斷使用目前的臨床流程

5、很難診斷 家族史 腹部/盆腔檢查 CA-125 CA-125 陰道超聲陰道超聲 CT 胸片 x-ray GI 評估 全血計數 生化指標外科探查外科探查組織病理組織病理良性惡性 TVU (Transvaginal ultrasonography)TVU (Transvaginal ultrasonography) is the primary imaging modality for confirmation of the ovarian origin of the mass骨盆腫塊和骨盆腫塊和/或腹水, 腹部膨脹和/或 缺乏嚴重和特缺乏嚴重和特異的早期癥狀例異的早期癥狀例如：滲出如：滲出, 骨

6、盆或腹部的疼痛或壓迫,泌尿的癥狀 8 2011 Roche目前卵巢癌是如何診斷的目前卵巢癌是如何診斷的 ? ?ACOG 指南1: 腫瘤學家主要依賴絕經狀態(tài) 絕經前絕經前( 50 ( 200 U/mL 腹水 腹部或遠端轉移(通過檢查或影像學檢查) 有乳腺癌或卵巢癌的家族史 (in a first-degree relative) 絕經后絕經后(= 50 (= 50 歲歲) ) CA 125 35 U/mL 腹水 小結節(jié)或固定的盆腔腫塊 腹部或遠端轉移 (通過檢查或影像學檢查) 有乳腺癌或卵巢癌的家族史(in a first-degree relative)1 Guidelines of the

7、American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) in Obstet. Gynecol. 2002, 100, 14131416 9 2011 Roche目前卵巢癌是如何診斷的目前卵巢癌是如何診斷的 ? ?不同的腫瘤標志物能夠有助于不同類型卵巢癌的診斷不同的腫瘤標志物能夠有助于不同類型卵巢癌的診斷 上皮性的卵巢癌 (approx. 90 %) (approx. 90 %) CA 125 會升高(35 U/mL作為正常上限) 但是:許多良性疾病也會升高 惡性生殖細胞腫瘤 (approx. 3 %) (approx. 3 %) h

8、CG+beta, LDH, AFP 胚胎性癌 AFP, hCG+beta 內胚竇瘤（又稱卵黃瘤） AFP 粒層細胞瘤 Inhibin 10 2011 Roche對良惡性腫瘤鑒別困難對良惡性腫瘤鑒別困難診斷目前常用兩種方法：經陰超聲檢測 (TVU) 和CA 125.TVU 不能準確判斷腫瘤的良惡性TVU結果準確解釋需要豐富的臨床經驗CA 125 對卵巢癌臨床管理的特異性和靈敏度有一定的局限性大約. 50% 卵巢癌 I期的病人 CA 125 水平不升高某些良性的卵巢疾病 CA 125水平會升高假陽性和假陰性百分比高假陽性和假陰性百分比高 11 2011 Roche卵巢癌的生物標志物卵巢癌的生物標志

9、物CA 125 作為“金標準” 到目前為止是有局限性CA 125CA 125 “金標準”卵巢癌的生物標志 (通常要聯(lián)合陰道超聲) 低的靈敏度: 疾病stage I僅有50% 的女性CA 125 會升高， 80% 的上皮卵巢癌CA 125 會升高1 低的特異性: 良性的婦科疾病及非婦科的惡性腫瘤CA125也會升高1,2 有一些女性盡管患了惡性婦科疾病但是并不表達 CA 125 1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin. Obs

10、tet Gynecol. 2007, 110, 201-213. 12 2011 Roche卵巢癌的生物標志物卵巢癌的生物標志物給予給予CA 125 有效的補充 1 NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.2 ACOG Practice Bulletin. Obstet Gynecol. 2007, 110, 201-213. 減少陰性生物標志物卵巢癌的數量 優(yōu)化的靈敏度和特異性 加強stage I/II 卵巢癌的檢測那個標志物可以給予那個標志物可以給予CA125CA125有

11、效的補充有效的補充 ? ? 關于卵巢癌的附加標志物做了大量的研究評估關于卵巢癌的附加標志物做了大量的研究評估 13 2011 Roche改善卵巢癌的管理改善卵巢癌的管理聯(lián)合聯(lián)合 HE4 和 CA 125研究評估了15種生物標志物包括 HE4HE4, HE4 在生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)都會表達 卵巢癌常見升高的標志物 在疾病早期和晚期mRNA和 蛋白水平都會升高 對 CA 125是有效的補充CA 125 CA 125 和和HE4HE4兩個指標的聯(lián)合應用很大的挺高了靈敏度和特異性兩個指標的聯(lián)合應用很大的挺高了靈敏度和特異性 14 2011 Roche改善卵巢癌的管理改善卵巢癌的管理聯(lián)合聯(lián)合 HE4和 C

12、A 125應用能夠提高骨盆腫塊病人診斷靈敏度Sensitivity benign vs. ovarian cancer (all stages) in “pelvic mass” patientsat 95 % specificity (pre- and postmenopausal combined)Sensitivity in %Huhtinen et al, 2008 Huhtinen et al, 2008 1 1Moore et al, 2008 Moore et al, 2008 2 21 Huhtinen, K. et al. J. Cancer, 2009, 100, 1315

13、-1319.2 Moore, R.G. et al. Gynecologic Oncology, 2009, 112, 40-46. 15 2011 Roche改善卵巢癌的管理改善卵巢癌的管理采用采用HE4 達到令人滿意的目標達到令人滿意的目標復發(fā)后早期檢測對于骨盆腫塊病人危險分級避免不需要的外科手術.這不僅病人收益同時經濟這不僅病人收益同時經濟 ! ! 16 2011 Roche使用使用 HE4 HE4的目的的目的1) 復發(fā)病人的早期檢測需求為什么為什么 ? ? 病人5年內復發(fā)的概率大約是 80 大多數病人復發(fā)出現在治療 3年內 早期復發(fā)預后不好 復發(fā)的早期檢測決定了可以更早的治療 17 2

14、011 Roche使用使用 HE4 HE4的目的的目的2) 危險分級避免不必要的手術同時引導病人尋找正確的治療General Practitioneror General GynecologistGeneral GynecologistGynecologic Oncologist (Cancer Center)General SurgeonSurgeryDiagnostic workupSecond surgery有卵巢癌暗示癥狀的病人有卵巢癌暗示癥狀的病人增加卵巢癌病人最初可以接收到婦科腫增加卵巢癌病人最初可以接收到婦科腫瘤專家的手術治療比率瘤專家的手術治療比率減少不必要的外科手術的數量減少

15、不必要的外科手術的數量 18 2011 RocheHE4 和CA 125 相互補充HE4 和 CA 125 在大部分卵巢癌中兩個標志物都會升高HE4 和CA 125 來源不同- 在某些類型卵巢癌中CA 125會明顯升高- 在某些類型卵巢癌中HE4 會明顯升高重要重要 ? ? 19 2011 Roche聯(lián)合使用聯(lián)合使用 HE4 HE4 和和 CA 125CA 125(1) HE4 + CA 125 減少陰性生物標志物卵巢癌(OvCa)的漏診CA125CA125聯(lián)合HE4HE4可以減少30-50%生物標志物陰性卵巢癌的漏診1改善卵巢癌診斷和治療監(jiān)測的敏感性 21 Moore RG et al. G

16、ynecologic Oncology 2008, 111, 4024082 Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21 20 2011 Roche聯(lián)合使用聯(lián)合使用HE4 HE4 和和 CA 125CA 125(2)早期發(fā)現尚處于早期階段的卵巢癌 (OvCa)HE4: 在卵巢癌早期有好的識別別能力CA125: 在卵巢癌晚期有好的識別能力 21 2011 Roche聯(lián)合應用聯(lián)合應用 HE4 HE4 和和 CA 125CA 125(3)較好的鑒別診斷子宮內膜異位Graph acc. Tab. 2 of Huht

17、inen et al.: Br. J Cancer, 2009, 100(8)HE4: HE4: 子宮內膜異位罕見升高子宮內膜異位罕見升高HE4: HE4: 卵巢癌明顯升高卵巢癌明顯升高CA 125:CA 125:子宮內膜異位輕微升高子宮內膜異位輕微升高CA 125: CA 125: 卵巢癌明顯升高卵巢癌明顯升高 22 2011 Rochepage 22 2011 Roche聯(lián)合應用聯(lián)合應用 HE4HE4和和 CA 125 CA 125 (4)改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風險評估1 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408通過通過

18、ROMAROMA指數可將患者分成低風險和高風險人群指數可將患者分成低風險和高風險人群 ( (ROMAROMA) )HE4和CA125的聯(lián)合應用可以判斷絕經期前后女性盆腔腫塊的良惡性程度使用ROMA指數可以更好將風險分級ROMA指數可以將94%的上皮卵巢癌進行正確分類1. 23 2011 Roche卵巢癌的危險評估卵巢癌的危險評估存在兩種不同的方法存在兩種不同的方法: RMI 和 ROMA 24 2011 Roche卵巢癌的危險評估卵巢癌的危險評估存在兩種不同的方法存在兩種不同的方法: RMI 和 ROMAROMA (%) =ROMA (%) =Exp(PI) x Exp(PI) x 10010

19、01 + 1 + Exp(PI)Exp(PI)絕經前期公式絕經前期公式 HE4 HE4 比比CA 125CA 125更重要更重要, , 因為在絕經前期因為在絕經前期 CA 125 CA 125升高通常是升高通常是在良性疾病在良性疾病;HE4: 28.75-3847pmol/l;HE4: 28.75-3847pmol/l、CA125 CA125 ：6.42-5000U/ml6.42-5000U/ml 25 2011 RocheROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm)

20、女性盆腔腫塊卵巢癌的風險評估CA 125 + HE4 CA 125 + HE4 使用使用ROMAROMA指數進行危險分層指數進行危險分層 ROMA 分層將上皮卵巢癌分為高危險和低危險 ROMA指數計算包括絕經狀態(tài)、外科手術前的血清 HE4和 CA 125水平 CA 125通常是在絕經前良性疾病的病人升高 HE4 在絕經期前婦女有很好的特異性 26 2011 Roche卵巢癌危險評估卵巢癌危險評估ROMA 優(yōu)于RMI 在靈敏度上 20% 1, 2 1 Moore RG et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010, 2022 Ob. Gyn. News, 2009, V

21、ol. 44, No. 6在在75% 75% 特異性的臨床靈敏度特異性的臨床靈敏度 27 2011 Rochepage 27 2011 Roche內容內容關于關于HE4 HE4 和和 卵巢癌的概述卵巢癌的概述 Elecsys HE4 臨床評估總結 28 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 臨床評估臨床評估臨床數據來源臨床數據來源 Results from a study in one clinical center in Germany with the Elecsys HE4 assay on sera from 358 apparently healthy w

22、omen Distribution of assay values between apparently healthy, benign and malignant diseases was determined in two clinical centers in Spain and Germany on 896 female specimens 29 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 臨床評估臨床評估HE4 值隨著年齡成上升趨勢健康女性健康女性HE4HE4年齡分布年齡分布 30 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 臨床評估臨床評

23、估HE4 140 pmol/L在健康女性很罕見 98% 98% 的健康女性的健康女性 HE4HE4值值 140 pmol/L 70 pmol/L HE4 70 pmol/L 在妊娠期間不會出現在妊娠期間不會出現HE4 140 pmol/L HE4 140 pmol/L 有時會出現在非婦科疾病有時會出現在非婦科疾病 (mainly lung)(mainly lung) 32 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 臨床評估臨床評估HE4 主要在卵巢癌有高水平表達 33 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 臨床評估臨床評估HE4 用于卵巢癌的

24、監(jiān)測 在疾病進展過程中58.0% (29 of 50)的病人會有正向的改變. 在未進展期84.0% (273 of 325) 病人連續(xù)樣本HE4值無顯著變化 34 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4臨床評估臨床評估 CA 125 和HE4聯(lián)合應用 ROMA 指數更具診斷價值前瞻性研究，前瞻性研究， 384384例病人入組例病人入組Elecsys HE4 和Elecsys CA 125 II兩個指標合并應用cut-off值的設置，特異性為75%:絕經期前女性絕經期前女性ROMA ROMA 指數指數 11.4% 11.4% = =上皮性卵巢癌的高風險上皮性卵巢癌的高風

25、險ROMA ROMA 指數指數 11.4% 11.4% = =上皮性卵巢癌的低風險組上皮性卵巢癌的低風險組絕經期后女性絕經期后女性ROMA ROMA 指數指數 29.9% 29.9% = =上皮性卵巢癌的高風險上皮性卵巢癌的高風險ROMA value ROMA value 29.9% 29.9% = =上皮性卵巢癌的低風險組上皮性卵巢癌的低風險組 35 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 臨床評估臨床評估 ROMA指數用于卵巢癌風險分層超過超過60%60%的的I-III-II期的上皮性卵巢癌（期的上皮性卵巢癌（EOCEOC）ROMAROMA指數出現高值指數出現高值

26、 36 2011 RocheElecsysElecsys HE4 HE4 臨床評估臨床評估羅氏ROMA （HE4和CA125）指數對良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鑒別診斷能力ROC-AUC (95% CI): 絕經前女性 = 0.858 (0.779 - 0.937) 絕經后女性 = 0.923 (0.885 - 0.962(ROC =接受者操作特性曲線;AUC =曲線下面積)ROCROC曲線下面積越大鑒別診斷的準曲線下面積越大鑒別診斷的準確性越高確性越高N = 384絕經后女性絕經前女性 37 2011 Rochepage 37 2011 Roche內容內容關于關于HE4 HE4 和和 卵巢癌

27、的概述卵巢癌的概述 Elecsys HE4 臨床評估總結 38 2011 Roche HE4 HE4 和和CA 125CA 125聯(lián)合應用聯(lián)合應用改善卵巢癌的診斷和治療改善卵巢癌的診斷和治療較好的鑒別良性卵巢腫塊、較好的鑒別良性卵巢腫塊、囊腫和卵巢癌囊腫和卵巢癌改善病人的管理和卵巢癌治療改善病人的管理和卵巢癌治療的管理的管理早期標志物增加卵巢癌診斷的早期標志物增加卵巢癌診斷的靈敏度靈敏度 39 2011 Roche 40 2011 Roche羅氏腫瘤標志物羅氏腫瘤標志物最全面的菜單，最優(yōu)秀的檢測質量FerritinFerritinS100S100NSENSECYFRACYFRACA72-4CA

28、72-4CA15-3CA15-3CA125CA125CA19-9CA19-9TGTGAFPAFPhCG+hCG+CEACEAPSAPSAfPSAfPSAHE4HE4Pro-GRPPro-GRPCalcitoninCalcitoninpage 40 2011 Roche 41 2011 Roche羅氏免疫項目菜單羅氏免疫項目菜單最全面的檢測項目anti-HCVanti-HCVHBsAgHBsAganti-HBsanti-HBsanti-HBcanti-HBcanti-HBc-IgManti-HBc-IgMHBeAgHBeAganti-HBeanti-HBeHIV combi PTHIV comb

29、i PTHIV combiHIV combiHIV-AgHIV-Aganti-HAV-IgManti-HAV-IgManti-HAVanti-HAVCMV IgGCMV IgGCMV IgMCMV IgMHSV-1 IgGHSV-1 IgGHSV-2 IgGHSV-2 IgGToxo IgMToxo IgMToxo IgGToxo IgGRubella IgMRubella IgMRubella IgGRubella IgGDigitoxinDigitoxinDigoxinDigoxinTSHTSHFT4FT4FT3FT3T4T4T3T3T-uptakeT-uptakeS100S100NSEN

30、SECYFRACYFRACA72-4CA72-4CA15-3CA15-3CA125CA125CA19-9CA19-9anti-TSHRanti-TSHRanti-TPOanti-TPOanti-TGanti-TGTGTGAFPAFPf fhCGhCGPAPP-APAPP-Aanti-CCPanti-CCPIgEIgEhCG+hCG+NT-proBNPNT-proBNPCK-MBCK-MBMyoglobinMyoglobinhsTnThsTnTTnITnIsFLT1sFLT1PIGFPIGFE2E2hCG STAThCG STATFerritinFerritinB12B12RBC FolateRBC FolateTestosteronTestosteronProgesteronProgesteronLHLHFSHFSHProlactinProlactinSHBGSHBGDHEA-SDHEA-SCEACEAVitamin D3Vitamin D3PTHPTHOsteocalcinOsteocalcinXlabsXlabsP1NPP1NPPSAPSAfPSA