藥物化學(xué)鎮(zhèn)痛藥物課件

1、疼痛疼痛 作用于身體的傷害性刺激，在腦內(nèi)的反映作用于身體的傷害性刺激，在腦內(nèi)的反映 保護(hù)性警覺機(jī)能保護(hù)性警覺機(jī)能 許多疾病的常見癥狀許多疾病的常見癥狀 劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，引起血壓降劇烈疼痛不僅使病人感覺痛苦，引起血壓降低，呼吸衰竭、甚至導(dǎo)致休克而危及生命。低，呼吸衰竭、甚至導(dǎo)致休克而危及生命。鎮(zhèn)痛藥：鎮(zhèn)痛藥：o 對痛覺中樞選擇性的抑制，使疼痛減輕或消對痛覺中樞選擇性的抑制，使疼痛減輕或消除的一類藥物。除的一類藥物。o 不影響意識、觸覺、聽覺不影響意識、觸覺、聽覺o 不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。不干擾神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)。鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥o 嗎啡類（麻醉性）鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合國國際麻醉嗎啡類（麻醉性）鎮(zhèn)痛藥聯(lián)

2、合國國際麻醉藥品管理局列為管制藥物藥品管理局列為管制藥物o 藥品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、藥品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺（易被濫用）觸等幻覺（易被濫用）o 用藥后極短時間，可產(chǎn)生用藥后極短時間，可產(chǎn)生“毒癮毒癮”（成癮性）（成癮性）o 大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整大劑量使用則可刺激脊髓，造成驚厥乃至整個神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼個神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼吸抑制）吸抑制）按作用機(jī)制分類按作用機(jī)制分類o 嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用嗎啡類鎮(zhèn)痛藥與阿片受體作用 * 阿片受體激動劑阿片受體激動劑 嗎啡嗎啡 美沙酮美沙酮 * 阿片受體拮抗劑阿片受體拮

3、抗劑 納洛酮納洛酮 * 阿片受體部分激動劑阿片受體部分激動劑 納洛啡納洛啡 * 阿片受體部分拮抗劑阿片受體部分拮抗劑 激動劑、拮抗劑、部分激動劑的概念o 實驗：將一片平滑肌放入能暫時存活的溶液中n 加入藥物1(乙酰膽堿)，平滑肌收縮。藥物1激動劑n 加入藥物，平滑肌不收縮，再加入藥物1，平滑肌仍完全收縮。藥物無活性物n 加入藥物，平滑肌不收縮，再加入藥物1，平滑肌仍不收縮。藥物拮抗劑n 加入藥物，平滑肌不完全收縮，再加入藥物1，平滑肌收縮不增強(qiáng)。藥物部分激動劑鎮(zhèn)痛藥按來源分類鎮(zhèn)痛藥按來源分類o 嗎啡生物堿及其衍生物嗎啡生物堿及其衍生物o 合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥o 內(nèi)源性阿片樣鎮(zhèn)痛物質(zhì)內(nèi)源性阿片樣

4、鎮(zhèn)痛物質(zhì)一一. 嗎啡生物堿及其衍生物嗎啡生物堿及其衍生物o 阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果實的漿汁阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果實的漿汁,具具有鎮(zhèn)痛止咳作用，為最早應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥。有鎮(zhèn)痛止咳作用，為最早應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥。o 阿片中含生物堿至少阿片中含生物堿至少25種，其中嗎啡的含種，其中嗎啡的含量最高量最高(20%)，為主要鎮(zhèn)痛成分。，為主要鎮(zhèn)痛成分。o 嗎啡在嗎啡在1804年提前得到純品，年提前得到純品，1847年年確定分子式，確定分子式，1927年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，年闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)，1952年完全全合成，年完全全合成， 1968年完成絕對年完成絕對構(gòu)型的研究，構(gòu)型的研究，1970年后，逐漸揭示出作年后，逐

5、漸揭示出作用機(jī)制。用機(jī)制。鹽酸嗎啡鹽酸嗎啡(Morphine Hydrochloride)o 化學(xué)名化學(xué)名：17-甲基甲基-3-羥基羥基-4,5-環(huán)氧環(huán)氧-7,8-二二脫氫嗎啡喃脫氫嗎啡喃- 6-醇醇 鹽酸鹽三水合物鹽酸鹽三水合物5H1315163H2OHCl. .OHOHON14121110987643211 17 7Morphine的結(jié)構(gòu)特點的結(jié)構(gòu)特點:o 五環(huán)并合五環(huán)并合, 含部分氫化的菲環(huán)（含部分氫化的菲環(huán)（A、B、C環(huán)）環(huán)）, 哌哌啶環(huán)（啶環(huán)（D），呋喃環(huán)（），呋喃環(huán)（E），有固定的編號），有固定的編號.o 有有5個手性碳個手性碳: 5R、6S、9R、13S、14R，有旋光性。，有旋

6、光性。o 天然天然Morphine為左旋體，為左旋體， Morphine右旋體無鎮(zhèn)痛右旋體無鎮(zhèn)痛作用。作用。o 5, 6, 14位的位的H與與9, 13 位的乙胺鏈呈順式位的乙胺鏈呈順式, 4, 5位的氧橋與乙胺鏈呈反式位的氧橋與乙胺鏈呈反式理化性質(zhì)理化性質(zhì)o 1、性狀、性狀:Morphine Hydrocloride為白色、為白色、有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭。有絲光的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭。 遇光易變質(zhì)。在水中溶解，乙醇中略溶，遇光易變質(zhì)。在水中溶解，乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中幾乎不溶。在氯仿或乙醚中幾乎不溶。2、酸堿性、酸堿性o Morphine為兩性化合物為兩性化合物: o

7、酚羥基酚羥基(酸性酸性) 叔胺基叔胺基(堿性堿性)o 藥用鹽酸鹽藥用鹽酸鹽5H131516OHOHON14121110987643213、還原性、還原性:o Morphine Hydrochloride的水溶液在中性的水溶液在中性和堿性下易被氧化和堿性下易被氧化.o 含酚及氮雜環(huán)光照下在空氣中被氧化含酚及氮雜環(huán)光照下在空氣中被氧化,應(yīng)避光密閉保存應(yīng)避光密閉保存o 配制注射劑應(yīng)注意配制注射劑應(yīng)注意: :最適最適pH 35, , 充入充入N N2 2 , , 加加抗氧劑抗氧劑+OOOHOHONOHOHONHOOHONOHOHON嗎啡嗎啡偽嗎啡偽嗎啡N-氧化嗎啡氧化嗎啡4、脫水重排脫水重排：Morp

8、hine 在酸性中加熱，脫水重排在酸性中加熱，脫水重排阿撲嗎啡阿撲嗎啡(Apomorphine):HOONONHOOHOHOHONH HC Cl l / / H H3 3P PO O4 4阿撲嗎啡阿撲嗎啡鄰醌化合物鄰醌化合物（紅色）（紅色）阿撲嗎啡（阿撲嗎啡（Apomorphine)o 多巴胺受體激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床多巴胺受體激動劑，可興奮中樞的嘔吐中心，臨床上用作催吐劑。上用作催吐劑。NHOOH5、顏色鑒別反應(yīng)、顏色鑒別反應(yīng)o Morphine Hydrochloride的顏色鑒別反的顏色鑒別反應(yīng)應(yīng): 與中性與中性FeCl3試液反應(yīng)試液反應(yīng)藍(lán)色藍(lán)色 與甲醛硫酸試液反應(yīng)與甲醛硫酸

9、試液反應(yīng)藍(lán)紫色藍(lán)紫色 (Marquis反應(yīng)反應(yīng)) 與鉬硫酸試液反應(yīng)與鉬硫酸試液反應(yīng)紫色紫色藍(lán)色藍(lán)色綠色綠色 (Frohde反應(yīng)反應(yīng))6、限量檢查、限量檢查: o 原料中產(chǎn)生原料中產(chǎn)生: 可待因可待因 蒂巴因蒂巴因 罌粟酸罌粟酸 儲存中產(chǎn)生儲存中產(chǎn)生: 偽嗎啡偽嗎啡 N-氧化嗎啡氧化嗎啡OOOHCOOHHOOCOOONOHOON可待因可待因蒂巴因蒂巴因罌粟酸罌粟酸體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝o 口服，胃腸道易吸收，但肝臟有首過效應(yīng)，生口服，胃腸道易吸收，但肝臟有首過效應(yīng)，生物利用度低，常皮下注射。物利用度低，常皮下注射。o 肝臟代謝肝臟代謝:葡萄糖醛酸結(jié)合葡萄糖醛酸結(jié)合排排出出游離體排出游離體排出1OHOH

10、ONHOHOHON6 60 0% 7 70 0%2 20 0%去甲基嗎啡，去甲基嗎啡，活性低，活性低，毒性大毒性大Morphine的作用機(jī)制的作用機(jī)制o 阿片受體分為、和四種o Morphine是、三種受體的激動劑n 作用強(qiáng)度 阿片受體的興奮效應(yīng)嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物嗎啡結(jié)構(gòu)改造藥物o 3-OH， 6-OH，7,8， 17-N甲基甲基OHOHON可待因可待因(Codeine)o 鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥o 臨床上用其磷酸鹽，常含有一個半分子的水。臨床上用其磷酸鹽，常含有一個半分子的水。o 適用于中度疼痛，臨床主要用于中樞性鎮(zhèn)咳藥。適用于中度疼痛，臨床主要用于中樞性鎮(zhèn)咳藥。3OHOH3CONH H

11、3 3P PO O4 41 11 12 2H H2 2O O氫嗎啡酮氫嗎啡酮(Hydromorphone)o 嗎啡結(jié)構(gòu)嗎啡結(jié)構(gòu)C環(huán)改造，往往可增強(qiáng)活性。環(huán)改造，往往可增強(qiáng)活性。o 7、8位雙鍵氫化，位雙鍵氫化，6位羥基氧化成酮稱為氫嗎啡酮，位羥基氧化成酮稱為氫嗎啡酮，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的35倍。更易成癮被定為禁用的毒倍。更易成癮被定為禁用的毒品。品。OHONO876埃托啡埃托啡(Etorphine)o 6位甲基化，位甲基化，7,8 位雙鍵還原，位雙鍵還原，6,14位引位引入雙鍵，入雙鍵，7位引入烷基側(cè)鏈。位引入烷基側(cè)鏈。o 高效鎮(zhèn)痛藥用于野生動物的捕捉。高效鎮(zhèn)痛藥用于野生動物的捕捉

12、。OHONOCH2CH2CH3OH14876鹽酸納洛酮鹽酸納洛酮（Naloxone Hydrochloride)o 6位氧化成酮，位氧化成酮，14位羥基，位羥基，7,8 還原，還原，17位引入位引入烯丙基。烯丙基。o 嗎啡受體的純的拮抗劑（嗎啡受體的純的拮抗劑（17位引入烯丙基或小環(huán)位引入烯丙基或小環(huán)甲基）。甲基）。o 研究阿片受體功能的重要工具藥，嗎啡類藥物中毒研究阿片受體功能的重要工具藥，嗎啡類藥物中毒的解毒劑。的解毒劑。1 17 71 14 4O OH HOHONO876.HCl嗎啡的構(gòu)效關(guān)系嗎啡的構(gòu)效關(guān)系OHOHON基本結(jié)構(gòu)雙鍵可被還原，活性及成癮性均增加羥基被烴基化、酯化、氧化成酮或

13、去除，活性及成癮性均增加N為鎮(zhèn)痛活性的關(guān)鍵，可被不同取代基取代，可從激動劑轉(zhuǎn)為拮抗劑酚羥基被醚化、?；?，活性及成癮性均下降，酚羥基為必需基團(tuán)二二. 合成鎮(zhèn)痛藥合成鎮(zhèn)痛藥:o 結(jié)構(gòu)類型結(jié)構(gòu)類型: * 開鏈氨基酮類開鏈氨基酮類: 美沙酮美沙酮 * 苯基哌啶類苯基哌啶類: 哌替啶哌替啶 芬太尼安那度爾芬太尼安那度爾 * 苯嗎喃類苯嗎喃類: 噴他佐辛噴他佐辛 * 嗎啡喃類嗎啡喃類: 左啡諾左啡諾 * 其他類其他類: 奈福泮奈福泮HOHOHON合成鎮(zhèn)痛藥的分類合成鎮(zhèn)痛藥的分類NHOHOHO12345678910111213141615ABCDEHONNR1NHOHHNHOHHR1R2開鏈氨基酮類開鏈氨基

14、酮類苯基哌啶類苯基哌啶類嗎啡烴類嗎啡烴類苯嗎喃類苯嗎喃類4,5-氧橋除去氧橋除去“保留保留”A,D環(huán)環(huán)保留保留A,D環(huán)環(huán)除去除去E,C環(huán)環(huán)開鏈氨基酮類開鏈氨基酮類: 美沙酮美沙酮 (Methadone Hydrochloride)ON.HCl4 43 36 6化學(xué)名化學(xué)名：4,4-二苯基二苯基-6-(二甲氨基二甲氨基)-3-庚酮鹽酸庚酮鹽酸鹽（鹽（6-dimethylamino-4,4-diphenyl-3-hepatanone hydrochloride)藥用外消旋體藥用外消旋體 (左旋體活性左旋體活性右旋體右旋體)理化性質(zhì)理化性質(zhì)o 1. 無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末;

15、 無臭無臭,味苦味苦.易溶于醇和氯易溶于醇和氯仿仿,溶于水溶于水,不溶于醚和甘油不溶于醚和甘油. 2. 藥用外消旋體藥用外消旋體 (左旋體活性左旋體活性右旋體右旋體).o 3. Methadone Hydrochloride 水溶液光照易氧化水溶液光照易氧化: 溶液溶液變成棕色變成棕色, pH改變改變, 旋光率降低旋光率降低.hvhvNONO. HCl4. 鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng):羰基位阻大羰基位阻大,但叔胺可與生物堿沉但叔胺可與生物堿沉 淀反應(yīng)淀反應(yīng):水溶液與苦味酸產(chǎn)生沉淀水溶液與苦味酸產(chǎn)生沉淀 水溶液與甲基橙試液產(chǎn)生黃色沉淀水溶液與甲基橙試液產(chǎn)生黃色沉淀體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝o 主要代謝途徑主要代謝途

16、徑: N-氧化、氧化、N-去甲基、苯環(huán)羥化、去甲基、苯環(huán)羥化、 羰基氧化、羰基氧化、 羰基還原。羰基還原。NONOHNOOHNOONNON HOHHNOHO臨床用途臨床用途o Methadone為開鏈化合物，但羰基碳原子帶部為開鏈化合物，但羰基碳原子帶部分正電荷，與氮原子上未共用電子對有親核性，可分正電荷，與氮原子上未共用電子對有親核性，可形成與形成與Morphine 的哌啶環(huán)相似的構(gòu)象。的哌啶環(huán)相似的構(gòu)象。o 為阿片受體激動劑為阿片受體激動劑o 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛 嗎啡、哌替啶，可嗎啡、哌替啶，可 用于各種疼痛，用于各種疼痛， 鎮(zhèn)咳。鎮(zhèn)咳。o 成癮性小，但毒性較大，有效、中毒劑量接近，安成癮性小，但毒

17、性較大，有效、中毒劑量接近，安全度小，很少用于疼痛。全度小，很少用于疼痛。o 臨床上主要用于海洛因戒除的替代療法。臨床上主要用于海洛因戒除的替代療法。合成合成ONH22030NHOSOCl2, C6H5CH3NCl.HClNHC6H5CH3ref .NNNN+1.2.MgBrH+, H2OON. HClNClN+Cl_R_R_RNRN主要中間體苯基哌啶類苯基哌啶類:鹽酸哌替啶鹽酸哌替啶(PethidinHydrochloride)又名：度冷丁又名：度冷丁相當(dāng)于Morphine A、D環(huán)類似物酯鍵，苯環(huán)空間位阻的影響，水解傾向相對不易酯鍵，苯環(huán)空間位阻的影響，水解傾向相對不易NOO.HCl理化性

18、質(zhì)o 常溫下在空氣中穩(wěn)定o 容易吸潮，應(yīng)密閉保存,制成的片劑吸潮后易變黃(1)酸性 水溶液的pH4.55.5 與碳酸鈉溶液作用，析出游離堿 油狀物 干燥后成黃色或淡黃色固體，mp.3031理化性質(zhì)(2)水解性 水解性（酯）在酸催化下容易水解 在pH 4時最穩(wěn)定，短時間煮沸不致破壞臨床用途臨床用途o 阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛為嗎啡的阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/10。o 成癮性成癮性 嗎啡嗎啡o 常用于分娩痛常用于分娩痛(起效快，作用時間短，對新起效快，作用時間短，對新生兒的呼吸抑制?。┥鷥旱暮粑种菩。┓姨岱姨?Fentanyl)o 本品為強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用比嗎啡強(qiáng)本品為強(qiáng)效的鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)

19、痛作用比嗎啡強(qiáng)100倍，臨床上用于手術(shù)后的止痛和癌癥的倍，臨床上用于手術(shù)后的止痛和癌癥的鎮(zhèn)痛，亦用于麻醉給藥。鎮(zhèn)痛，亦用于麻醉給藥。NON苯嗎喃類苯嗎喃類: 噴他佐辛噴他佐辛(Pentazocine)又名：鎮(zhèn)痛新又名：鎮(zhèn)痛新HHON() - 1,2,3,4,5,6 -六氫六氫 - 6,11 - 二甲基二甲基 - 3 - (3 - 甲基甲基 -2 - 丁烯丁烯基基) - 2,6 - 甲撐甲撐 - 3 - 苯并吖辛因苯并吖辛因 - 8 - 醇醇 理化性質(zhì)o 1.硫酸溶液遇三氯化鐵顯色o 2.鹽酸溶液使高錳酸鉀褪色體內(nèi)代謝HHONCH2OHCOOH臨床用途臨床用途o 苯嗎喃類三環(huán)化合物苯嗎喃類三環(huán)化

20、合物o 第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛第一個用于臨床的非成癮性阿片類合成鎮(zhèn)痛藥藥o 阿片受體部分激動劑，大劑量時輕度拮抗阿片受體部分激動劑，大劑量時輕度拮抗嗎啡作用嗎啡作用o 主要用于鎮(zhèn)痛主要用于鎮(zhèn)痛, 為嗎啡的為嗎啡的1/3鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征鎮(zhèn)痛藥的結(jié)構(gòu)特征o平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)o有一個堿性中心有一個堿性中心o 能在生理能在生理pH條件下大部分電離為陽離子，條件下大部分電離為陽離子，o 堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面堿性中心和平坦結(jié)構(gòu)在同一平面o含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)o 而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方而烴基部分在立體構(gòu)型中，應(yīng)突出在平面的前方HOHOHON嗎啡及其類似物的結(jié)構(gòu)特征嗎啡及其類似物的結(jié)構(gòu)特征NOONOHOHHONONHOHmorphinepentazocinemethadonepethidine三點結(jié)合受體圖象三點結(jié)合受體圖象平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu)平坦的芳環(huán)結(jié)構(gòu) 有一個堿性中心有一個堿性中心含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)含有哌啶或類似哌啶的空間結(jié)構(gòu)陰離子結(jié)合部位陰離子結(jié)合部位相適應(yīng)的平坦區(qū)相適應(yīng)的平坦區(qū)與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴與哌啶環(huán)相適應(yīng)的空穴設(shè)想中的嗎啡受體的模式圖象設(shè)想中的嗎啡受體的模式圖象:三點結(jié)