化學(xué)物質(zhì)的特殊毒性作用

1、關(guān)于化學(xué)物質(zhì)的特殊毒性作用現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第一頁(yè)，共148頁(yè) 第五章 化學(xué)物質(zhì)的特殊毒性作用FOOD FOOD TOXIOLOGYTOXIOLOGY2現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二頁(yè)，共148頁(yè) 第一節(jié) 致突變作用 第二節(jié) 化學(xué)致癌作用 第三節(jié) 生殖發(fā)育毒性作用現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三頁(yè)，共148頁(yè)生物體在自然界的生存，都能依靠遺傳物質(zhì)生物體在自然界的生存，都能依靠遺傳物質(zhì)DNA的特殊結(jié)構(gòu)及其精的特殊結(jié)構(gòu)及其精確的復(fù)制和修復(fù)功能，長(zhǎng)期保持相對(duì)穩(wěn)定的生命形式和物種，并繼續(xù)確的復(fù)制和修復(fù)功能，長(zhǎng)期保持相對(duì)穩(wěn)定的生命形式和物種，并繼續(xù)不斷地繁衍后代。不斷地繁衍后代。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四頁(yè)，共148頁(yè)u 突變（mutation)指

2、起源于基因和染色體的可遺傳的變異。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五頁(yè)，共148頁(yè)FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYu 致突變作用（ mutagenesis ）:突變的發(fā)生及其過(guò)程 突變是致突變作用的后果突變是致突變作用的后果 致突變物（致突變物（mutagenmutagen）：能引起突變的物質(zhì)，又稱(chēng)誘變物）：能引起突變的物質(zhì)，又稱(chēng)誘變物直接誘變物直接誘變物：具有很高的化學(xué)活性，其原型就可引起生物體突變：具有很高的化學(xué)活性，其原型就可引起生物體突變的物質(zhì)的物質(zhì)間接誘變物間接誘變物：本身不能引起突變，必須在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝活化才具：

3、本身不能引起突變，必須在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝活化才具有致突變性的物質(zhì)有致突變性的物質(zhì)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六頁(yè)，共148頁(yè)遺傳毒理學(xué)（genetic toxicology）主要研究主要研究 尋找敏感檢測(cè)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究致突變物尋找敏感檢測(cè)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和探究致突變物 致突變作用機(jī)理致突變作用機(jī)理 提出評(píng)價(jià)致突變物健康危害的方法提出評(píng)價(jià)致突變物健康危害的方法研究化學(xué)性和放射性物質(zhì)的致突變作用及其對(duì)生研究化學(xué)性和放射性物質(zhì)的致突變作用及其對(duì)生物遺傳物質(zhì)的影響。物遺傳物質(zhì)的影響。FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七頁(yè)，共148頁(yè)一、致突變的類(lèi)型FOOD FOOD TOXICOLOGY

4、TOXICOLOGYn 基因突變n 染色體畸變n 染色體數(shù)目異?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第八頁(yè)，共148頁(yè)基因突變（基因突變（gene mutationgene mutation）：）：基因中基因中DNADNA序列發(fā)生的改序列發(fā)生的改變（點(diǎn)突變）變（點(diǎn)突變） 堿基置換堿基置換 移碼突變移碼突變 整碼突變整碼突變 片段改變片段改變FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY（一） 基因突變現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第九頁(yè)，共148頁(yè)堿基置換：堿基置換：DNADNA序列上的某一堿基被其他堿基所取代序列上的某一堿基被其他堿基所取代都只涉及都只涉及1 1對(duì)堿基對(duì)堿基結(jié)果是造成一個(gè)三聯(lián)密碼子的改變結(jié)果是造成一個(gè)三

5、聯(lián)密碼子的改變堿基置換堿基置換顛換顛換轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換嘌呤與嘌呤嘌呤與嘌呤 & 嘧啶與嘧啶嘧啶與嘧啶嘌呤與嘧啶嘌呤與嘧啶G:CA:T A:T G:CG:CT:A G:CC:G A:T C:G A:T T:A堿基置換1 1AGCT現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十頁(yè)，共148頁(yè)亞硝胺誘發(fā)的點(diǎn)突變亞硝胺誘發(fā)的點(diǎn)突變化學(xué)誘變劑導(dǎo)致堿基對(duì)的轉(zhuǎn)換化學(xué)誘變劑導(dǎo)致堿基對(duì)的轉(zhuǎn)換例如，亞硝酸類(lèi)能使胞嘧啶（例如，亞硝酸類(lèi)能使胞嘧啶（C C）氧化脫氨變成尿嘧啶（）氧化脫氨變成尿嘧啶（U U），在下一），在下一次復(fù)制中，次復(fù)制中，U U不與不與G G配對(duì)，而與配對(duì)，而與A A配對(duì)；復(fù)制結(jié)果配對(duì)；復(fù)制結(jié)果C-GC-G變?yōu)樽優(yōu)門(mén)-AT-A

6、現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十一頁(yè)，共148頁(yè)同義突變（同義突變（ synonymous mutation）:由于生物的遺傳密碼子的兼并性由于生物的遺傳密碼子的兼并性，在某一堿基改變后，編碼氨基酸序列沒(méi)有發(fā)生改變。，在某一堿基改變后，編碼氨基酸序列沒(méi)有發(fā)生改變。錯(cuò)義突變（錯(cuò)義突變（ missense mutation）:指堿基序列的改變引起了產(chǎn)物氨指堿基序列的改變引起了產(chǎn)物氨基酸序列的改變，使多肽鏈喪失原有功能。基酸序列的改變，使多肽鏈喪失原有功能。無(wú)義突變（無(wú)義突變（nonsense mutation）:指某個(gè)堿基的改變使代表某個(gè)氨基酸指某個(gè)堿基的改變使代表某個(gè)氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，導(dǎo)致多肽鏈合成

7、提前終止，使基因產(chǎn)物不完全的密碼子變?yōu)榻K止密碼子，導(dǎo)致多肽鏈合成提前終止，使基因產(chǎn)物不完全或無(wú)功能。（或無(wú)功能。（ UAG,UAA,UGA）現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十二頁(yè)，共148頁(yè) 在基因中插入或缺失一個(gè)或兩個(gè)堿基（非在基因中插入或缺失一個(gè)或兩個(gè)堿基（非3 3的倍數(shù)），或者的倍數(shù)），或者扁平的分子嵌入到扁平的分子嵌入到DNADNA分子中，導(dǎo)致從受損點(diǎn)開(kāi)始形成錯(cuò)誤堿基分子中，導(dǎo)致從受損點(diǎn)開(kāi)始形成錯(cuò)誤堿基編碼，并轉(zhuǎn)譯成錯(cuò)誤的氨基酸序列。編碼，并轉(zhuǎn)譯成錯(cuò)誤的氨基酸序列。移碼突變后所編碼的蛋白質(zhì)活性移碼突變后所編碼的蛋白質(zhì)活性改變較大改變較大如果移碼突變發(fā)生在必需基因如果移碼突變發(fā)生在必需基因上，易形成致死突

8、變上，易形成致死突變移碼突變2 2現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十三頁(yè)，共148頁(yè)在在DNADNA鏈中增加或減少的堿基對(duì)為一個(gè)或幾個(gè)密碼子，故又稱(chēng)密鏈中增加或減少的堿基對(duì)為一個(gè)或幾個(gè)密碼子，故又稱(chēng)密碼子的插入和缺失。碼子的插入和缺失。整碼突變發(fā)生部位后的氨基酸序列不會(huì)發(fā)生改變。整碼突變發(fā)生部位后的氨基酸序列不會(huì)發(fā)生改變。 指基因中某些小片段核苷酸序列發(fā)生改變。有時(shí)可跨越兩個(gè)指基因中某些小片段核苷酸序列發(fā)生改變。有時(shí)可跨越兩個(gè)或數(shù)個(gè)基因，涉及數(shù)以千計(jì)的核苷酸。或數(shù)個(gè)基因，涉及數(shù)以千計(jì)的核苷酸。主要包括核苷酸片段的缺失、復(fù)制、重組和重排。主要包括核苷酸片段的缺失、復(fù)制、重組和重排。整碼突變3 3片段改變4 4現(xiàn)在

9、學(xué)習(xí)的是第十四頁(yè)，共148頁(yè)染色體畸變（染色體畸變（chromosome aberrationchromosome aberration）指指染色體或染色單體受損發(fā)生斷裂后導(dǎo)致的染色體或染色單體受損發(fā)生斷裂后導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)改變，一般可借助光學(xué)顯微鏡在細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變，一般可借助光學(xué)顯微鏡在細(xì)胞有絲分裂中期觀察到。有絲分裂中期觀察到。染色體型突變：兩條染色單體均受損傷。損傷發(fā)生在復(fù)制前染色體型突變：兩條染色單體均受損傷。損傷發(fā)生在復(fù)制前染色單體型畸變：染色體的兩條染色單體中的一條發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。損傷染色單體型畸變：染色體的兩條染色單體中的一條發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。損傷發(fā)生在復(fù)制后發(fā)生在復(fù)制后（二）染色體畸變現(xiàn)在學(xué)

10、習(xí)的是第十五頁(yè)，共148頁(yè)u缺失缺失：染色體上丟失了一個(gè)片段：染色體上丟失了一個(gè)片段 ( (貓叫綜合征貓叫綜合征) )u重復(fù)重復(fù)：一套染色體中，一個(gè)染色體片段出現(xiàn)不止一次：一套染色體中，一個(gè)染色體片段出現(xiàn)不止一次 u倒位倒位：一條染色體或單體發(fā)生兩處斷裂后，中間節(jié)段旋：一條染色體或單體發(fā)生兩處斷裂后，中間節(jié)段旋 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)180180 后在重接后在重接u易位易位：兩條染色體同時(shí)發(fā)生斷裂，相互交換片段后重接：兩條染色體同時(shí)發(fā)生斷裂，相互交換片段后重接現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十六頁(yè)，共148頁(yè)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十七頁(yè)，共148頁(yè)染色體結(jié)構(gòu)異常18現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十八頁(yè)，共148頁(yè)染色體分離異常（染色體分離異常（nume

11、rical aberrationnumerical aberration）指在細(xì)胞指在細(xì)胞分裂過(guò)程中，染色體分離障礙，導(dǎo)致基因組中染色分裂過(guò)程中，染色體分離障礙，導(dǎo)致基因組中染色體數(shù)目的改變。體數(shù)目的改變。（三） 染色體數(shù)目異?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十九頁(yè)，共148頁(yè) 整倍體（整倍體（euploideuploid）：染色體數(shù)目成倍增）：染色體數(shù)目成倍增加。超過(guò)二倍體的整倍性改變統(tǒng)稱(chēng)為多倍加。超過(guò)二倍體的整倍性改變統(tǒng)稱(chēng)為多倍體。體。 非整倍體（非整倍體（aneuploidaneuploid） ：丟失或增加一條：丟失或增加一條或多條染色體。缺失一條稱(chēng)單體，增加一條稱(chēng)或多條染色體。缺失一條稱(chēng)單體，增加一條稱(chēng)

12、三體。三體。 人的先天愚型（人的先天愚型（DownDown綜合癥）綜合癥）2121號(hào)染色體為三體號(hào)染色體為三體現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十頁(yè)，共148頁(yè)二、化學(xué)致突變作用的機(jī)理FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYDNADNA損傷損傷突變細(xì)胞分裂過(guò)程改變突變細(xì)胞分裂過(guò)程改變其他其他 非整倍體及整倍體的誘發(fā)非整倍體及整倍體的誘發(fā) 損傷損傷DNADNA合成和修復(fù)有關(guān)的酶合成和修復(fù)有關(guān)的酶堿基損傷堿基損傷DNADNA鏈損傷鏈損傷現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十一頁(yè)，共148頁(yè)堿基損傷堿基損傷DNADNA鏈損傷鏈損傷二聚體形成二聚體形成DNADNA加合物形成加合物形成DNA-DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)物形成蛋白

13、質(zhì)交聯(lián)物形成 氧化作用，改變化學(xué)組成氧化作用，改變化學(xué)組成堿基錯(cuò)配堿基錯(cuò)配平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNADNA鏈鏈堿基化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變和破壞堿基化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變和破壞堿基類(lèi)似取代物堿基類(lèi)似取代物 結(jié)構(gòu)相似，堿基置換結(jié)構(gòu)相似，堿基置換 插入堿基對(duì)中，移碼突變插入堿基對(duì)中，移碼突變 烷化劑，共價(jià)結(jié)合烷化劑，共價(jià)結(jié)合DNADNA損傷損傷DNA損傷1 1現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十二頁(yè)，共148頁(yè)非整倍體非整倍體: : 不分離、染色體行動(dòng)滯后、不分離、染色體行動(dòng)滯后、 聯(lián)會(huì)復(fù)合體障礙、聯(lián)會(huì)復(fù)合體障礙、減數(shù)分裂著絲粒早熟分離減數(shù)分裂著絲粒早熟分離 整倍體整倍體: : 核內(nèi)復(fù)制、細(xì)胞質(zhì)分裂障礙核內(nèi)復(fù)制、細(xì)胞質(zhì)分裂障

14、礙 細(xì)胞分裂過(guò)程改變2 2間期間期 前期前期 中期中期 后期后期 末期末期現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十三頁(yè)，共148頁(yè)三、DNA損傷的修復(fù)FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY DNADNA完整性對(duì)細(xì)胞的存活至關(guān)重要。這種完整性的完整性對(duì)細(xì)胞的存活至關(guān)重要。這種完整性的維持是因?yàn)榧?xì)胞中有高度保真性的維持是因?yàn)榧?xì)胞中有高度保真性的復(fù)制系統(tǒng)復(fù)制系統(tǒng)及能糾正及能糾正DNADNA損傷的損傷的修復(fù)系統(tǒng)修復(fù)系統(tǒng)?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十四頁(yè)，共148頁(yè)l 針對(duì)紫外線(xiàn)誘導(dǎo)產(chǎn)生的嘧啶二聚體的特異性的修針對(duì)紫外線(xiàn)誘導(dǎo)產(chǎn)生的嘧啶二聚體的特異性的修復(fù)系統(tǒng)，在可見(jiàn)光的存在下，由酶的活動(dòng)打開(kāi)二復(fù)系統(tǒng)，在可見(jiàn)光的存

15、在下，由酶的活動(dòng)打開(kāi)二聚體變成單體聚體變成單體l 普遍存在于原核生物和真核生物，但生物進(jìn)化程度普遍存在于原核生物和真核生物，但生物進(jìn)化程度越高，這種修復(fù)功能越弱。越高，這種修復(fù)功能越弱。光修復(fù)1 1現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十五頁(yè)，共148頁(yè)l 切除修復(fù)時(shí)細(xì)胞內(nèi)最重要的修復(fù)機(jī)制，絕大多數(shù)的切除修復(fù)時(shí)細(xì)胞內(nèi)最重要的修復(fù)機(jī)制，絕大多數(shù)的DNADNA損傷的修復(fù)依賴(lài)于切除修復(fù)。損傷的修復(fù)依賴(lài)于切除修復(fù)。l 主要依賴(lài)于主要依賴(lài)于DNADNA聚合酶聚合酶和連接酶和連接酶l 堿基切除堿基切除：主要針對(duì)：主要針對(duì)DNADNA堿基中常見(jiàn)的細(xì)微損傷堿基中常見(jiàn)的細(xì)微損傷l 核苷酸修復(fù)核苷酸修復(fù)：主要針對(duì)：主要針對(duì)DNADNA

16、堿基中劇烈的變化，常堿基中劇烈的變化，常常導(dǎo)致常導(dǎo)致DNADNA雙鏈的扭曲雙鏈的扭曲切除修復(fù)2 2現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十六頁(yè)，共148頁(yè)l 當(dāng)當(dāng)DNADNA損傷面積較大，來(lái)不及修復(fù)完善就進(jìn)行復(fù)制損傷面積較大，來(lái)不及修復(fù)完善就進(jìn)行復(fù)制時(shí)，損傷部位的新子鏈會(huì)產(chǎn)生裂隙，在重組酶的時(shí)，損傷部位的新子鏈會(huì)產(chǎn)生裂隙，在重組酶的作用下將另一條健康母鏈與缺口部分進(jìn)行交換，作用下將另一條健康母鏈與缺口部分進(jìn)行交換，填補(bǔ)裂隙。填補(bǔ)裂隙。重組修復(fù)3 3現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十七頁(yè)，共148頁(yè)l 一種應(yīng)急旁路修復(fù)一種應(yīng)急旁路修復(fù)l 由于由于DNADNA損傷以致難以繼續(xù)復(fù)制時(shí)，會(huì)激活損傷以致難以繼續(xù)復(fù)制時(shí)，會(huì)激活SOSSOS機(jī)制

17、，使機(jī)制，使損傷轉(zhuǎn)化為易誤位點(diǎn)損傷轉(zhuǎn)化為易誤位點(diǎn)l 其原則是喪失某些信息總比死亡好。其原則是喪失某些信息總比死亡好。l 特點(diǎn)：特點(diǎn)：誘導(dǎo)性修復(fù)：在各種誘導(dǎo)因素作用下，才使誘導(dǎo)性修復(fù)：在各種誘導(dǎo)因素作用下，才使SOSSOS功能群表達(dá)功能群表達(dá)修復(fù)過(guò)程有明顯誤差，大量核苷酸錯(cuò)誤摻入，突變頻率高修復(fù)過(guò)程有明顯誤差，大量核苷酸錯(cuò)誤摻入，突變頻率高SOSSOS系統(tǒng)為多基因控制如系統(tǒng)為多基因控制如recArecA，lexAlexA，recBrecB，recCrecC等，這些基因等，這些基因任何一個(gè)發(fā)生突變，任何一個(gè)發(fā)生突變，SOSSOS功能就不能表達(dá)功能就不能表達(dá)SOS修復(fù)4 4現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十八頁(yè)，共

18、148頁(yè)三、突變的不良后果FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 突變的后果主要取決于誘變劑所作用突變的后果主要取決于誘變劑所作用的靶細(xì)胞是是生殖細(xì)胞還是體細(xì)胞。的靶細(xì)胞是是生殖細(xì)胞還是體細(xì)胞?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十九頁(yè)，共148頁(yè)突變后果示意圖現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十頁(yè)，共148頁(yè)四、致突變?cè)囼?yàn)FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 致突變?cè)囼?yàn)（致突變?cè)囼?yàn)（mutagenicity assaymutagenicity assay）又稱(chēng)遺傳毒）又稱(chēng)遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)，旨在檢測(cè)化學(xué)物質(zhì)對(duì)生殖細(xì)胞和體細(xì)理學(xué)試驗(yàn)，旨在檢測(cè)化學(xué)物質(zhì)對(duì)生殖細(xì)胞和體細(xì)胞的致突變性，對(duì)遺傳危害

19、性做出初步評(píng)價(jià)，并胞的致突變性，對(duì)遺傳危害性做出初步評(píng)價(jià)，并預(yù)測(cè)其致癌的可能性。預(yù)測(cè)其致癌的可能性。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十一頁(yè)，共148頁(yè)1. 致突變?cè)囼?yàn)方法的選擇原則FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 遺傳學(xué)終點(diǎn)（遺傳學(xué)終點(diǎn)（genetic endpointgenetic endpoint） 有許多致突變?cè)囼?yàn)所觀察到的現(xiàn)象并不能反有許多致突變?cè)囼?yàn)所觀察到的現(xiàn)象并不能反 映基因突變和染色體畸變或染色體不分離，而僅僅映基因突變和染色體畸變或染色體不分離，而僅僅 反映致突變過(guò)程中發(fā)生的其它事件。反映致突變過(guò)程中發(fā)生的其它事件。將試驗(yàn)觀察到將試驗(yàn)觀察到 的現(xiàn)象所反映的事件稱(chēng)為遺

20、傳學(xué)終點(diǎn)的現(xiàn)象所反映的事件稱(chēng)為遺傳學(xué)終點(diǎn). .現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十二頁(yè)，共148頁(yè)1. 致突變?cè)囼?yàn)方法的選擇原則FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 19831983年國(guó)際環(huán)境致突變物致癌物防護(hù)委年國(guó)際環(huán)境致突變物致癌物防護(hù)委(ICPEMC(ICPEMC）將致突變?cè)嚕⒅峦蛔冊(cè)囼?yàn)所反映的遺傳學(xué)終點(diǎn)分為驗(yàn)所反映的遺傳學(xué)終點(diǎn)分為5 5類(lèi)類(lèi): : （1 1）DNADNA完整性的改變；完整性的改變； （2 2）DNADNA重排或交換；重排或交換； （3 3）DNADNA堿基序列改變；堿基序列改變； （基因突變）（基因突變） （4 4）染色體完整性改變；）染色體完整性改變； （染色

21、體畸變）（染色體畸變） （5 5）染色體分離改變。）染色體分離改變。 （染色體組畸變）（染色體組畸變）原發(fā)性原發(fā)性DNA損傷損傷現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十三頁(yè)，共148頁(yè)2. 致突變?cè)囼?yàn)方法的選擇原則FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 配套試驗(yàn)的原則配套試驗(yàn)的原則 由于一種致突變?cè)囼?yàn)方法只能反映一個(gè)或兩個(gè)遺由于一種致突變?cè)囼?yàn)方法只能反映一個(gè)或兩個(gè)遺傳學(xué)終點(diǎn)，沒(méi)有一種致突變?cè)囼?yàn)方法能涵蓋所有的遺傳學(xué)終點(diǎn)，沒(méi)有一種致突變?cè)囼?yàn)方法能涵蓋所有的遺傳學(xué)終點(diǎn)，實(shí)際工作中，為了避免出現(xiàn)假陰性，故需傳學(xué)終點(diǎn)，實(shí)際工作中，為了避免出現(xiàn)假陰性，故需要用一組試驗(yàn)進(jìn)行配套檢測(cè)。要用一組試驗(yàn)進(jìn)行配套檢

22、測(cè)。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十四頁(yè)，共148頁(yè)2. 致突變?cè)囼?yàn)方法的選擇原則配套試驗(yàn)的原則：配套試驗(yàn)的原則：包括每一類(lèi)型的遺傳學(xué)終點(diǎn)；包括每一類(lèi)型的遺傳學(xué)終點(diǎn)；生物材料既有原核生物，又有真核生物；生物材料既有原核生物，又有真核生物； 體內(nèi)、體外試驗(yàn)相結(jié)合；體內(nèi)、體外試驗(yàn)相結(jié)合；1.1.既有體細(xì)胞為靶的試驗(yàn)，又有以生殖細(xì)胞為靶的試驗(yàn)既有體細(xì)胞為靶的試驗(yàn)，又有以生殖細(xì)胞為靶的試驗(yàn) 通常，對(duì)于一種受試物應(yīng)當(dāng)先用原核細(xì)胞或體細(xì)胞的體外試驗(yàn)按遺傳學(xué)通常，對(duì)于一種受試物應(yīng)當(dāng)先用原核細(xì)胞或體細(xì)胞的體外試驗(yàn)按遺傳學(xué)終點(diǎn)合理配套進(jìn)行試驗(yàn)，并對(duì)有陽(yáng)性結(jié)果的遺傳學(xué)終點(diǎn)驗(yàn)證其在體內(nèi)的真實(shí)終點(diǎn)合理配套進(jìn)行試驗(yàn)，并對(duì)有陽(yáng)性結(jié)果的

23、遺傳學(xué)終點(diǎn)驗(yàn)證其在體內(nèi)的真實(shí)性，再行選用生殖細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)進(jìn)行遺傳危害的評(píng)價(jià)。性，再行選用生殖細(xì)胞致突變?cè)囼?yàn)進(jìn)行遺傳危害的評(píng)價(jià)?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十五頁(yè)，共148頁(yè)3. 常用致突變?cè)囼?yàn)方法基因突變?cè)囼?yàn)：基因突變?cè)囼?yàn)： 鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)試驗(yàn) ） 哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)哺乳動(dòng)物細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn) 染色體畸變?cè)囼?yàn)：染色體畸變?cè)囼?yàn)： 染色體分析染色體分析 微核試驗(yàn)微核試驗(yàn) DNA損傷試驗(yàn)損傷試驗(yàn) ： 姐妹染色單體交換姐妹染色單體交換(SCE)試驗(yàn)試驗(yàn) 程序外程序外DNA合成試驗(yàn)合成試驗(yàn) 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十六頁(yè)，共148頁(yè)FOOD FOOD TOXICO

24、LOGYTOXICOLOGYn 鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（鼠傷寒沙門(mén)氏菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)試驗(yàn) ） 檢測(cè)受試物誘發(fā)鼠傷寒沙門(mén)氏菌組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變株檢測(cè)受試物誘發(fā)鼠傷寒沙門(mén)氏菌組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變株(his-)回復(fù)突變成野生型回復(fù)突變成野生型(his+)的能力。的能力。 鼠傷寒沙門(mén)氏菌鼠傷寒沙門(mén)氏菌原養(yǎng)型原養(yǎng)型 (his+)組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷組氨酸營(yíng)養(yǎng)缺陷型突變株型突變株 (his-)正向突變正向突變回復(fù)突變回復(fù)突變代謝活化系統(tǒng)代謝活化系統(tǒng)受試物受試物現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十七頁(yè)，共148頁(yè)FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY試驗(yàn)菌株試驗(yàn)菌株 鼠傷寒沙門(mén)氏菌突變型標(biāo)準(zhǔn)

25、菌株：鼠傷寒沙門(mén)氏菌突變型標(biāo)準(zhǔn)菌株： TA97TA97、TA98 TA98 ： 移碼突變；移碼突變； TA100TA100： 堿基置換；堿基置換； TA102TA102： 移碼突變移碼突變+ +堿基置換堿基置換 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十八頁(yè)，共148頁(yè) Rat Isolate and Centrifuge Rat liver enzymes Grind liver Experiment 1 Experiment 2 Experiment 3 his base-pair his frameshift substitution mutant mutantRat liver Potential Rat l

26、iver Potential Rat liver his mutantEnzyme mutagen Enzyme mutagen Enzyme strain Mix solutions Mix solutions Mix solutions and plate and plate and plate his+ revertant his+ revertant Spontaneouscolonies colonies revertant Fig. 21- Ames test for potential mutagens. 用用 Ames法檢測(cè)誘變劑法檢測(cè)誘變劑現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十九頁(yè)，共148頁(yè)F

27、OOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYn 微核試驗(yàn)（微核試驗(yàn)（micronucleus test) 經(jīng)致突變物作用后，染色體無(wú)著絲點(diǎn)斷片或因紡錘體受損傷而經(jīng)致突變物作用后，染色體無(wú)著絲點(diǎn)斷片或因紡錘體受損傷而丟失的整個(gè)染色單體在細(xì)胞分裂的后期仍留在子細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)丟失的整個(gè)染色單體在細(xì)胞分裂的后期仍留在子細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)，呈圓形或橢圓形，較正常核小，染色與細(xì)胞核一致，故稱(chēng)為，呈圓形或橢圓形，較正常核小，染色與細(xì)胞核一致，故稱(chēng)為微核微核。 微核試驗(yàn)是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)。用于染色體斷裂微核試驗(yàn)是觀察受試物能否產(chǎn)生微核的試驗(yàn)。用于染色體斷裂劑和非整倍體誘變劑的初步檢測(cè)。劑和非

28、整倍體誘變劑的初步檢測(cè)。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十頁(yè)，共148頁(yè)FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 方法：嚙齒類(lèi)動(dòng)物骨髓嗜多染紅細(xì)胞方法：嚙齒類(lèi)動(dòng)物骨髓嗜多染紅細(xì)胞(PCE)微核試驗(yàn)。微核試驗(yàn)。 多染紅細(xì)胞是指晚幼紅細(xì)胞最后一次分裂時(shí)，排出主核而未成熟為正多染紅細(xì)胞是指晚幼紅細(xì)胞最后一次分裂時(shí)，排出主核而未成熟為正染紅細(xì)胞（染紅細(xì)胞（NCE）前的細(xì)胞。）前的細(xì)胞。 MNNCE現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十一頁(yè)，共148頁(yè) 第二節(jié) 化學(xué)致癌作用 第三節(jié) 生殖發(fā)育毒性作用 第一節(jié) 致突變作用現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十二頁(yè)，共148頁(yè)癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥

29、 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥

30、癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癌癥癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌

31、癥癌癥 癌癥癌癥癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥

32、癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥 癌癥癌癥正在成為人類(lèi)第一殺手正在成為人類(lèi)第一殺手！現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十三頁(yè)，共148頁(yè)目前全世界發(fā)病率最高的癌癥是肺癌，每年新增患者為目前全世界發(fā)病率最高的癌癥是肺癌，每年新增患者為120120萬(wàn)萬(wàn)人；其次是乳腺癌，每年新增大約人；其次是乳腺癌，每年新增大約100100萬(wàn)名患者；隨后依

33、次是萬(wàn)名患者；隨后依次是腸癌腸癌(94(94萬(wàn)人萬(wàn)人) )、胃癌、胃癌(87(87萬(wàn)人萬(wàn)人) )、肝癌、肝癌(56(56萬(wàn)人萬(wàn)人) )、宮頸癌、宮頸癌(47(47萬(wàn)萬(wàn)人人) )、食道癌、食道癌(41(41萬(wàn)人萬(wàn)人) )等。等。其中殺傷力最強(qiáng)的是其中殺傷力最強(qiáng)的是肺癌、胃癌和肝癌肺癌、胃癌和肝癌，分別占癌癥死亡人數(shù)，分別占癌癥死亡人數(shù)的的17.817.8、10.410.4和和8.88.8。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十四頁(yè)，共148頁(yè) 人類(lèi)癌癥有人類(lèi)癌癥有80%80%90%90%由由環(huán)境因素環(huán)境因素引起。引起。 化學(xué)因素是人類(lèi)腫瘤的主要病因，在環(huán)境因素引起的化學(xué)因素是人類(lèi)腫瘤的主要病因，在環(huán)境因素引起的腫瘤

34、中，其中腫瘤中，其中80%80%以上以上為為化學(xué)因素化學(xué)因素所致。所致?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十五頁(yè)，共148頁(yè)17751775年年英國(guó)英國(guó)Pott Pott 陰囊癌（煤焦油）陰囊癌（煤焦油）18951895年年德國(guó)德國(guó)Rehn Rehn 膀胱癌（染料廠）膀胱癌（染料廠）19151915年年日本山極和市川日本山極和市川 試驗(yàn)性皮膚癌（煤焦油）試驗(yàn)性皮膚癌（煤焦油）19221922年年英國(guó)英國(guó)Kennway Kennway 動(dòng)物皮膚癌（多環(huán)芳烴）動(dòng)物皮膚癌（多環(huán)芳烴）19541954年年英國(guó)英國(guó)Case Case 職業(yè)性膀胱癌（職業(yè)性膀胱癌（- -萘胺和聯(lián)苯胺）萘胺和聯(lián)苯胺）FOOD FOOD TOX

35、ICOLOGYTOXICOLOGY研究致癌物的歷史研究致癌物的歷史現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十六頁(yè)，共148頁(yè)一、相關(guān)概念FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGYn 腫瘤（腫瘤（TumorTumor） 是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)是機(jī)體在各種致癌因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。性異常增生而形成的新生物。 分為良性和惡性?xún)纱箢?lèi)。分為良性和惡性?xún)纱箢?lèi)?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十七頁(yè)，共148頁(yè)FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY惡性腫瘤

36、：惡性腫瘤：癌癌: :上皮細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤稱(chēng)為癌；如胃癌、肝癌、肺癌、上皮細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤稱(chēng)為癌；如胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等。乳腺癌等。肉瘤肉瘤: :間質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤稱(chēng)為肉瘤；如平滑肌肉瘤間質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤稱(chēng)為肉瘤；如平滑肌肉瘤、構(gòu)成骨、脂肪肉瘤、血管肉瘤、神經(jīng)纖維細(xì)胞瘤等。、構(gòu)成骨、脂肪肉瘤、血管肉瘤、神經(jīng)纖維細(xì)胞瘤等?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十八頁(yè)，共148頁(yè) 惡性腫瘤的細(xì)胞能侵犯、破壞鄰近的組織和器官。惡性腫瘤的細(xì)胞能侵犯、破壞鄰近的組織和器官。 而且，癌細(xì)胞可從而且，癌細(xì)胞可從腫瘤中穿出，進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)，這就是癌癥如何從原發(fā)的部位到其它腫瘤中穿出，進(jìn)入血液或淋巴系統(tǒng)，這就是

37、癌癥如何從原發(fā)的部位到其它器官形成新的腫瘤，這個(gè)過(guò)程就叫癌癥轉(zhuǎn)移，器官形成新的腫瘤，這個(gè)過(guò)程就叫癌癥轉(zhuǎn)移，現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四十九頁(yè)，共148頁(yè)FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 毒理學(xué)中的毒理學(xué)中的“癌癌”是一種廣義的概念，包括：癌、肉瘤及是一種廣義的概念，包括：癌、肉瘤及良性腫瘤。實(shí)際上毒理學(xué)中所指的化學(xué)致癌作用，是指化學(xué)良性腫瘤。實(shí)際上毒理學(xué)中所指的化學(xué)致癌作用，是指化學(xué)致腫瘤作用。致腫瘤作用。 化學(xué)致癌作用化學(xué)致癌作用(chemical carcinogenesis)(chemical carcinogenesis)：是指化學(xué)物質(zhì)：是指化學(xué)物質(zhì)引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)

38、生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過(guò)程。引起或誘導(dǎo)正常細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化并發(fā)展成為腫瘤的過(guò)程。 化學(xué)致癌物化學(xué)致癌物(chemical carcinogen)(chemical carcinogen)：凡是能引起生物體腫：凡是能引起生物體腫瘤，增加其發(fā)病率或死亡率的化學(xué)物。瘤，增加其發(fā)病率或死亡率的化學(xué)物?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十頁(yè)，共148頁(yè)二、化學(xué)致癌物的分類(lèi)FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY（一）遺傳毒性致癌物（一）遺傳毒性致癌物 ( (genotoxic carcinogensgenotoxic carcinogens) )（二）非遺傳毒性致癌物（二）非遺傳毒性致癌物 ( (

39、non-genotoxic carcinogensnon-genotoxic carcinogens) )現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十一頁(yè)，共148頁(yè)烷化劑烷化劑（一）遺傳毒性致癌物1.1.直接致癌物直接致癌物( (direct carcinogendirect carcinogen) )l這類(lèi)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，這類(lèi)化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后，不需體內(nèi)代謝活化不需體內(nèi)代謝活化，其原型就，其原型就可與遺傳物質(zhì)（主要是可與遺傳物質(zhì)（主要是DNADNA）作用而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。）作用而誘導(dǎo)細(xì)胞癌變。l這類(lèi)化學(xué)致癌物為親電子劑，可與細(xì)胞大分子的親核中心這類(lèi)化學(xué)致癌物為親電子劑，可與細(xì)胞大分子的親核中心發(fā)生共價(jià)結(jié)合。發(fā)生共

40、價(jià)結(jié)合。l烷化劑烷化劑現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十二頁(yè)，共148頁(yè)大多數(shù)有機(jī)致癌物本身不具有與細(xì)胞大分子的親核中心發(fā)大多數(shù)有機(jī)致癌物本身不具有與細(xì)胞大分子的親核中心發(fā)生共價(jià)結(jié)合的能力，生共價(jià)結(jié)合的能力，進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)過(guò)代謝活化生成親電子進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)過(guò)代謝活化生成親電子的活性代謝物的活性代謝物，而作用于細(xì)胞大分子發(fā)揮致癌作用。，而作用于細(xì)胞大分子發(fā)揮致癌作用。多環(huán)芳烴、芳香胺、硝銨、霉菌素等多環(huán)芳烴、芳香胺、硝銨、霉菌素等2. 間接致癌物間接致癌物 (indirect carcinogen)現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十三頁(yè)，共148頁(yè)間接致癌物間接致癌物 (indirect carcinogen)前致癌物近致癌物

41、終致癌物間接致癌物的間接致癌物的原型原型代謝活化后形成的代謝活化后形成的高活性的親電子物高活性的親電子物質(zhì)質(zhì)化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝化學(xué)物在體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝先轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑先轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)性質(zhì)活潑但壽命短暫的中間形式但壽命短暫的中間形式，稱(chēng)為近致癌物，近致，稱(chēng)為近致癌物，近致癌物進(jìn)一步代謝活化成癌物進(jìn)一步代謝活化成終致癌物終致癌物現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十四頁(yè)，共148頁(yè)3. 無(wú)機(jī)致癌物無(wú)機(jī)致癌物有些無(wú)機(jī)元素由于其放射性而致癌，如氡、鈾、釙、有些無(wú)機(jī)元素由于其放射性而致癌，如氡、鈾、釙、鐳等。鐳等。有些是通過(guò)選擇性改變有些是通過(guò)選擇性改變DNADNA復(fù)制保真性，導(dǎo)致復(fù)制保真性，導(dǎo)致DNADNA的改變的改變，如

42、金屬鎳、鉻。，如金屬鎳、鉻。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十五頁(yè)，共148頁(yè)（二）非遺傳毒性致癌物促癌劑促癌劑細(xì)胞毒物細(xì)胞毒物激素激素免疫抑制劑免疫抑制劑 固態(tài)物質(zhì)固態(tài)物質(zhì)過(guò)氧化物酶體增生劑過(guò)氧化物酶體增生劑暫未確定遺傳毒性的致癌物暫未確定遺傳毒性的致癌物現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十六頁(yè)，共148頁(yè)1.促促癌劑癌劑l促促癌劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有癌劑本身不能誘發(fā)腫瘤，只有作用于引發(fā)細(xì)胞作用于引發(fā)細(xì)胞才表現(xiàn)其致才表現(xiàn)其致癌活性；通常是非致突變物，不與癌活性；通常是非致突變物，不與DNADNA發(fā)生反應(yīng)；促發(fā)生反應(yīng)；促癌劑通常具癌劑通常具有閾劑量。有閾劑量。l引發(fā)細(xì)胞：在引發(fā)劑的作用下發(fā)生了不可逆的遺傳性改變，但其表引發(fā)細(xì)

43、胞：在引發(fā)劑的作用下發(fā)生了不可逆的遺傳性改變，但其表型可能正常，不具有自主生長(zhǎng)性，因此不是腫瘤細(xì)胞。型可能正常，不具有自主生長(zhǎng)性，因此不是腫瘤細(xì)胞。l佛波醇酯（佛波醇酯（TPATPA）小鼠皮膚癌小鼠皮膚癌l苯巴比妥苯巴比妥大鼠肝癌大鼠肝癌現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十七頁(yè)，共148頁(yè)2.細(xì)胞毒細(xì)胞毒物物l具有具有細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性的化學(xué)物，可通過(guò)引起細(xì)胞死亡，的化學(xué)物，可通過(guò)引起細(xì)胞死亡，導(dǎo)致細(xì)胞代導(dǎo)致細(xì)胞代償性增生償性增生而引發(fā)腫瘤。而引發(fā)腫瘤。l一些氯代烴類(lèi)促癌劑的作用機(jī)理可能與細(xì)胞毒性作用有關(guān)一些氯代烴類(lèi)促癌劑的作用機(jī)理可能與細(xì)胞毒性作用有關(guān)。l氮川三醋酸鹽、叔丁基甲氧酚、叔丁基對(duì)甲酚氮川三醋酸鹽、叔

44、丁基甲氧酚、叔丁基對(duì)甲酚現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十八頁(yè)，共148頁(yè)3.內(nèi)分泌調(diào)控劑內(nèi)分泌調(diào)控劑l主要改變主要改變內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡及細(xì)胞正常分化內(nèi)分泌系統(tǒng)平衡及細(xì)胞正常分化，常起促長(zhǎng)劑作，常起促長(zhǎng)劑作用。用。l雌激素：乙烯雌酚、雌二醇雌激素：乙烯雌酚、雌二醇l雄激素：睪酮雄激素：睪酮 l抗甲狀腺物質(zhì)：硫脲、某些磺胺類(lèi)藥物抗甲狀腺物質(zhì)：硫脲、某些磺胺類(lèi)藥物現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五十九頁(yè)，共148頁(yè)4.免疫抑制劑免疫抑制劑l主要對(duì)病毒誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化起增強(qiáng)作用。主要對(duì)病毒誘導(dǎo)的惡性轉(zhuǎn)化起增強(qiáng)作用。l硫唑嘌呤、硫唑嘌呤、6-6-巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使巰基嘌呤等免疫抑制劑或免疫血清均能使動(dòng)物和人發(fā)生白血病或淋

45、巴瘤，但很少發(fā)生實(shí)體腫瘤。動(dòng)物和人發(fā)生白血病或淋巴瘤，但很少發(fā)生實(shí)體腫瘤?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六十頁(yè)，共148頁(yè)5. 固態(tài)物質(zhì)固態(tài)物質(zhì)l一些惰性物質(zhì)及金屬薄片可在嚙齒類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)的種植部位一些惰性物質(zhì)及金屬薄片可在嚙齒類(lèi)動(dòng)物體內(nèi)的種植部位引發(fā)肉瘤，物理特性及表面積很大程度上決定了植入物的引發(fā)肉瘤，物理特性及表面積很大程度上決定了植入物的致癌能力。致癌能力。l如塑料、石棉等。暴露于石棉纖維會(huì)引起惡性間皮瘤或呼吸如塑料、石棉等。暴露于石棉纖維會(huì)引起惡性間皮瘤或呼吸系腫瘤，而其主要取決于石棉的晶體結(jié)構(gòu)而非其組分。系腫瘤，而其主要取決于石棉的晶體結(jié)構(gòu)而非其組分。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六十一頁(yè)，共148頁(yè)6.過(guò)氧化物酶

46、體增殖劑過(guò)氧化物酶體增殖劑 l可引起可引起肝臟過(guò)氧化物酶體增殖肝臟過(guò)氧化物酶體增殖，可誘發(fā)肝腫瘤。，可誘發(fā)肝腫瘤。l已發(fā)現(xiàn)的過(guò)氧化物酶體增殖劑有已發(fā)現(xiàn)的過(guò)氧化物酶體增殖劑有：降血脂藥物安妥明、增塑劑二：降血脂藥物安妥明、增塑劑二- -（2-2-乙基乙基己基）鄰苯甲酸酯己基）鄰苯甲酸酯、有機(jī)溶劑、有機(jī)溶劑1,1,2-1,1,2-三氯乙烯。三氯乙烯。l有關(guān)過(guò)氧化物酶體增殖劑致癌機(jī)制尚未完全闡明，目前理論有：有關(guān)過(guò)氧化物酶體增殖劑致癌機(jī)制尚未完全闡明，目前理論有： 引起氧化物酶體增多，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基過(guò)量生成，造成引起氧化物酶體增多，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)氧自由基過(guò)量生成，造成DNADNA氧化損氧化損傷，而啟

47、動(dòng)致癌過(guò)程；傷，而啟動(dòng)致癌過(guò)程； 通過(guò)短期通過(guò)短期“暴發(fā)暴發(fā)”的的DNADNA修復(fù)合成增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖；修復(fù)合成增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖； 通過(guò)激活受體介導(dǎo)的促有絲分裂作用。通過(guò)激活受體介導(dǎo)的促有絲分裂作用?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六十二頁(yè)，共148頁(yè)（三）按致癌作用證據(jù)分類(lèi)（IARC分類(lèi)）WHO下屬機(jī)構(gòu)下屬機(jī)構(gòu)國(guó)際癌癥研究所國(guó)際癌癥研究所（international agency for research on cancer，IARC ）根據(jù)對(duì)人類(lèi)和對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性資料，以及其他有關(guān)的資根據(jù)對(duì)人類(lèi)和對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性資料，以及其他有關(guān)的資料進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)將環(huán)境致癌因素分為四組：料進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)將環(huán)境致癌因素分為

48、四組：組別組別人類(lèi)證據(jù)人類(lèi)證據(jù)動(dòng)物證據(jù)動(dòng)物證據(jù)對(duì)人類(lèi)危險(xiǎn)性對(duì)人類(lèi)危險(xiǎn)性1充分充分已證實(shí)對(duì)人類(lèi)是致癌物已證實(shí)對(duì)人類(lèi)是致癌物2A有限有限充分充分對(duì)人類(lèi)很可能是致癌物（對(duì)人類(lèi)很可能是致癌物（probably）2B有限有限不足不足不充分不充分充分充分對(duì)人類(lèi)是可能致癌物（對(duì)人類(lèi)是可能致癌物（possibly）3不足不足有限有限/不足不足現(xiàn)有證據(jù)不能對(duì)人類(lèi)致癌性進(jìn)行分類(lèi)現(xiàn)有證據(jù)不能對(duì)人類(lèi)致癌性進(jìn)行分類(lèi)4無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)對(duì)人類(lèi)可能是非致癌物對(duì)人類(lèi)可能是非致癌物516516種種10103 3種種 68 68種種245245種種 1 1種種現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六十三頁(yè)，共148頁(yè)20132013年年1010月月1717日，日

49、，IARCIARC聲明，戶(hù)外空氣污染和聲明，戶(hù)外空氣污染和“可吸入顆?？晌腩w粒物物”可以被列入可以被列入“第一類(lèi)人類(lèi)致癌物第一類(lèi)人類(lèi)致癌物”。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六十四頁(yè)，共148頁(yè)三、化學(xué)致癌作用機(jī)制FOOD FOOD TOXICOLOGYTOXICOLOGY 體細(xì)胞突變致癌學(xué)說(shuō)體細(xì)胞突變致癌學(xué)說(shuō)：即造成：即造成DNADNA損傷而引發(fā)腫瘤損傷而引發(fā)腫瘤的遺傳毒性機(jī)制的遺傳毒性機(jī)制 非突變致癌學(xué)說(shuō)非突變致癌學(xué)說(shuō)：即對(duì)：即對(duì)DNADNA以外靶分子作用的非以外靶分子作用的非遺傳毒性機(jī)制遺傳毒性機(jī)制現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六十五頁(yè)，共148頁(yè)（一）體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)的依據(jù)：體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)的依據(jù)：致癌物代

50、謝活化后生成的致癌物代謝活化后生成的DNADNA加合物誘導(dǎo)基因突變；加合物誘導(dǎo)基因突變；大多數(shù)致癌物在致突變實(shí)驗(yàn)中呈陽(yáng)性；大多數(shù)致癌物在致突變實(shí)驗(yàn)中呈陽(yáng)性；DNADNA修復(fù)缺陷可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；修復(fù)缺陷可以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生；許多腫瘤組織中發(fā)生染色體畸變和基因組不穩(wěn)定性；許多腫瘤組織中發(fā)生染色體畸變和基因組不穩(wěn)定性；腫瘤細(xì)胞來(lái)源于單細(xì)胞克??；腫瘤細(xì)胞來(lái)源于單細(xì)胞克??；1.1.癌基因突變及抑癌基因突變和缺失在腫瘤細(xì)胞中普遍存在，且突變癌基因突變及抑癌基因突變和缺失在腫瘤細(xì)胞中普遍存在，且突變的基因型可以通過(guò)細(xì)胞分裂傳遞給子代細(xì)胞。的基因型可以通過(guò)細(xì)胞分裂傳遞給子代細(xì)胞?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六十六頁(yè)，共148

51、頁(yè)（一）體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)1 1、化學(xué)致癌物與生物大分子的作用、化學(xué)致癌物與生物大分子的作用 化學(xué)遺傳致癌物要么本身是親電物，要么是被機(jī)體代謝轉(zhuǎn)化化學(xué)遺傳致癌物要么本身是親電物，要么是被機(jī)體代謝轉(zhuǎn)化成親電物，這些成親電物，這些親電活性的物質(zhì)能與親電活性的物質(zhì)能與DNA及其他生物大分子及其他生物大分子發(fā)生共價(jià)結(jié)合，形成加合物發(fā)生共價(jià)結(jié)合，形成加合物，從而引起結(jié)構(gòu)和功能的損傷。，從而引起結(jié)構(gòu)和功能的損傷?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六十七頁(yè)，共148頁(yè)uDNA加合物的形成加合物的形成 致癌物與致癌物與DNA大分子的結(jié)合具有位點(diǎn)特異性，不同位點(diǎn)的加合物有大分子的結(jié)合具有位點(diǎn)特異性，不同位點(diǎn)的加合物有不同的生物學(xué)效應(yīng)，

52、絕大多數(shù)化學(xué)致癌物加合物形成位點(diǎn)與基因突變不同的生物學(xué)效應(yīng)，絕大多數(shù)化學(xué)致癌物加合物形成位點(diǎn)與基因突變位點(diǎn)密切聯(lián)系。位點(diǎn)密切聯(lián)系。（一）體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō) DNA加合物在化學(xué)致癌作用過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，是引起腫瘤的加合物在化學(xué)致癌作用過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，是引起腫瘤的直接原因之一直接原因之一： l大多數(shù)致癌物同時(shí)也是致突變物大多數(shù)致癌物同時(shí)也是致突變物l許多致癌物的致突變和致癌性質(zhì)取決于它們是否能轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電子的代許多致癌物的致突變和致癌性質(zhì)取決于它們是否能轉(zhuǎn)變?yōu)橛H電子的代謝產(chǎn)物謝產(chǎn)物 lDNADNA加合物的水平通常與致癌性和致突變性成正相關(guān)加合物的水平通常與致癌性和致突變性成正相關(guān)lDNADNA和致

53、癌物的相互作用可活化腫瘤基因和致癌物的相互作用可活化腫瘤基因 現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六十八頁(yè)，共148頁(yè)（一）體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)蛋白質(zhì)加合物的形成蛋白質(zhì)加合物的形成 化學(xué)致癌物以原形的形式或以代謝產(chǎn)物的形式嵌入到蛋白質(zhì)分化學(xué)致癌物以原形的形式或以代謝產(chǎn)物的形式嵌入到蛋白質(zhì)分子中，與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合形成化學(xué)致癌物子中，與蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合形成化學(xué)致癌物- -蛋白質(zhì)加合物。蛋白質(zhì)加合物。 蛋白質(zhì)加合物與化學(xué)致癌作用：蛋白質(zhì)加合物與化學(xué)致癌作用：化學(xué)致癌物與蛋白質(zhì)的結(jié)合是其轉(zhuǎn)運(yùn)所必需的，使致癌物更易接近細(xì)胞化學(xué)致癌物與蛋白質(zhì)的結(jié)合是其轉(zhuǎn)運(yùn)所必需的，使致癌物更易接近細(xì)胞內(nèi)的遺傳物質(zhì)。內(nèi)的遺傳物質(zhì)。胞漿蛋白的改變可以影響

54、細(xì)胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)的活性；胞漿蛋白的改變可以影響細(xì)胞核內(nèi)遺傳物質(zhì)的活性；某些蛋白質(zhì)，特別是核蛋白在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化的調(diào)控方面起重要作用某些蛋白質(zhì)，特別是核蛋白在細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化的調(diào)控方面起重要作用。蛋白質(zhì)加合物的水平升高與腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性增加有一定的聯(lián)系。蛋白質(zhì)加合物的水平升高與腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)性增加有一定的聯(lián)系?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六十九頁(yè)，共148頁(yè)（一）體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)2 2、DNADNA損傷修復(fù)與化學(xué)致癌損傷修復(fù)與化學(xué)致癌正確修復(fù)：受損的正確修復(fù)：受損的DNADNA完全回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)與功能，不發(fā)生突完全回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)與功能，不發(fā)生突變變 錯(cuò)誤修復(fù)：經(jīng)修復(fù)的錯(cuò)誤修復(fù)：經(jīng)修復(fù)的DNADNA

55、部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，部分仍可能在結(jié)構(gòu)和功能上存在缺陷，細(xì)胞雖能生存，但出現(xiàn)突變細(xì)胞雖能生存，但出現(xiàn)突變 DNADNA損傷損傷-修復(fù)修復(fù)-突變突變-腫瘤腫瘤現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七十頁(yè)，共148頁(yè)（一）體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)3 3、癌基因、原癌基因、抑癌基因、癌基因、原癌基因、抑癌基因n原癌基因原癌基因（pro-oncogenepro-oncogene） 指機(jī)體內(nèi)具有能致癌的遺傳信息的正常細(xì)胞，即癌基因的原指機(jī)體內(nèi)具有能致癌的遺傳信息的正常細(xì)胞，即癌基因的原型。在正常情況下呈靜止?fàn)顟B(tài)，型。在正常情況下呈靜止?fàn)顟B(tài)， 對(duì)細(xì)胞無(wú)害，且具有重要生物對(duì)細(xì)胞無(wú)害，且具有重要生物學(xué)功能，如生長(zhǎng)因子、受體、信號(hào)分

56、子、轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞周期學(xué)功能，如生長(zhǎng)因子、受體、信號(hào)分子、轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等。調(diào)節(jié)等。 只有當(dāng)其受到物理、化學(xué)或生物等致癌因素作用而激活變?yōu)榛罨挥挟?dāng)其受到物理、化學(xué)或生物等致癌因素作用而激活變?yōu)榛罨陌┗蚝蟛棚@示其致癌活性。的癌基因后才顯示其致癌活性?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七十一頁(yè)，共148頁(yè)（一）體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)n癌基因（癌基因（oncogeneoncogene） 是一類(lèi)被激活的基因，能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的形成。癌基因通常是一類(lèi)被激活的基因，能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的形成。癌基因通常是以原癌基因的形式普遍存在于正常動(dòng)物細(xì)胞的基因組內(nèi)。是以原癌基因的形式普遍存在于正常動(dòng)物細(xì)胞的基因組內(nèi)。

57、多數(shù)癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，作為細(xì)胞生長(zhǎng)多數(shù)癌基因表達(dá)產(chǎn)物都是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的組成成分，作為細(xì)胞生長(zhǎng)因子和細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，促進(jìn)細(xì)胞有絲分因子和細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、核轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂，參與細(xì)胞周期的調(diào)控等。裂，參與細(xì)胞周期的調(diào)控等。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七十二頁(yè)，共148頁(yè)（一）體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)n腫瘤抑制基因（腫瘤抑制基因（tumor suppressor genetumor suppressor gene） 也稱(chēng)抑癌基因或抗癌基因，其作用方式與癌基因相反，它們?cè)谝卜Q(chēng)抑癌基因或抗癌基因，其作用方式與癌基因相反，它們?cè)谡＜?xì)胞中起著抑

58、制細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化的作用，在環(huán)境致癌正常細(xì)胞中起著抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)分化的作用，在環(huán)境致癌因素作用下，腫瘤抑制基因失活而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。因素作用下，腫瘤抑制基因失活而引起細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。P53 P53 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 細(xì)胞程序性死亡細(xì)胞程序性死亡星狀細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤等星狀細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、乳癌、成骨肉瘤等現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七十三頁(yè)，共148頁(yè)突變突變致癌物致癌物癌變癌變失活失活原癌基因原癌基因癌基因癌基因抑癌基因抑癌基因（一）體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō) 致癌過(guò)程的致癌過(guò)程的各階段都有癌基因和抑癌基因參與，是多種基因協(xié)同作各階段都有癌基因和抑癌基因參與，是

59、多種基因協(xié)同作用的結(jié)果。用的結(jié)果?，F(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七十四頁(yè)，共148頁(yè)（二）非突變致癌學(xué)說(shuō)一些外源的化合物如免疫抑制劑、激素、苯巴比妥和促癌劑等，是一些外源的化合物如免疫抑制劑、激素、苯巴比妥和促癌劑等，是通過(guò)非通過(guò)非遺傳機(jī)制而產(chǎn)生致癌作用遺傳機(jī)制而產(chǎn)生致癌作用，稱(chēng)為非遺傳因子。，稱(chēng)為非遺傳因子。非遺傳因子并不改變非遺傳因子并不改變DNADNA序列，但能改變或抑制某些與細(xì)胞增殖和分化有關(guān)序列，但能改變或抑制某些與細(xì)胞增殖和分化有關(guān)的基因。的基因。促進(jìn)基因型已發(fā)生改變的細(xì)胞，即含有突變或原癌基因已激活成為促進(jìn)基因型已發(fā)生改變的細(xì)胞，即含有突變或原癌基因已激活成為癌基因的細(xì)胞增生而誘發(fā)腫瘤。癌基因的

60、細(xì)胞增生而誘發(fā)腫瘤。非遺傳毒性致癌機(jī)制涉及因素很多，包括：細(xì)胞間隙連接通訊、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系非遺傳毒性致癌機(jī)制涉及因素很多，包括：細(xì)胞間隙連接通訊、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)、紡錘絲系統(tǒng)、統(tǒng)、紡錘絲系統(tǒng)、DNADNA修復(fù)系統(tǒng)以及基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)等。修復(fù)系統(tǒng)以及基因表達(dá)調(diào)控系統(tǒng)等。現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七十五頁(yè)，共148頁(yè)非突變致癌學(xué)說(shuō)的主要研究方向非突變致癌學(xué)說(shuō)的主要研究方向: : 表觀遺傳調(diào)控失常致癌表觀遺傳調(diào)控失常致癌 細(xì)胞異常持久增生致癌細(xì)胞異常持久增生致癌 內(nèi)分泌激素失調(diào)致癌內(nèi)分泌激素失調(diào)致癌 免疫功能抑制致癌免疫功能抑制致癌 過(guò)氧化物酶體增殖劑激活致癌過(guò)氧化物酶體增殖劑激活致癌（二）非突變致癌學(xué)說(shuō) 非突變致癌學(xué)說(shuō)與體細(xì)