天然藥物化學(xué)

1、Alkaloids一、一、生物堿的定義生物堿的定義h指天然產(chǎn)的一類含氮含氮的有機化合物；h多數(shù)具有堿性有堿性且能和酸結(jié)合生成鹽；h大部分為雜環(huán)化合物且氮原子在雜環(huán)內(nèi)；氮原子在雜環(huán)內(nèi)；h多數(shù)有較強的生理活性生理活性。二生物堿在生物界的分布生 物 界植 物 界 動 物 界 ： 極 少1.在 系 統(tǒng) 發(fā) 育 較 低 級 的 類 群 中生 物 堿 分 布 較 少 或 無藻 類 、 水 生 植 物 、 異 養(yǎng) 植 物 中 未 發(fā) 現(xiàn) 生 物 堿菌 類 植 物 如 麥 角 菌 等 少 數(shù) 植 物 含 有 生 物 堿地 衣 、 苔 蘚 類 中 僅 發(fā) 現(xiàn) 少 數(shù) 簡 單 的 吲 哚 類 生 物 堿蕨 類 中

2、 除 簡 單 類 型 的 生 物 堿 如 煙 堿 外 ， 結(jié) 構(gòu) 復(fù) 雜 的生 物 堿 集 中 分 布 在 小 葉 型 的 真 蕨 如 木 賊 科 、 卷 柏 科石 松 科 等 植 物 中（ 很 少 ）單 子 葉 植 物 中 ， 主 要 分 布 在 百 合 科 、 石 蒜 科 、 百 部 科2.生 物 堿 集 中 分 布 在 系 統(tǒng) 發(fā) 育 較 高 級 的 類 群 中裸 子 植 物 中 ， 僅 紅 豆 杉 屬 、 松 屬 、 云 杉 屬 、 油 杉 屬 、麻 黃 屬 、 三 尖 杉 屬 等 植 物 中 含 生 物 堿（ 較 少 ）雙 子 葉 植 物 中 ， 主 要 分 布 在 防 己 科 、

3、毛 莨 科 、 茄 科 、NCH2CH2NCH3CH3CNCNONOCONNORNCN糖CNSNCC新的士寧HNOOHHHHVerticine N-oxideHupeheninosideCH3HOHOOHHOHOHOCH2ONCH3HHHHHCH3HHHNOCH3HHHHHCH3OHHHCH3HOHHONOSOOglcHHHHNONOHHOCNNOHgeneserineNONCH3HCH3CH3OCONHCH3阿替生NOOHR-CH-CO H2NH22NH2R-CH-CO -XNNORROHHABCNMeONHHMeNCOOHO H2NHCOOH-O2H+CRHRNCOHRHRHNHROCRH

4、HNCHO+NH+C:H+N-CH-C-+H O2醛胺負碳Mannich堿NOOHOHHNOOHOHHH2:HOOHOOHO-P couplingMeOMeOMeNOHOMeOOMeOMeNOHMeOOMeOMeNOHNMeMeOHOMeOOHMeONMeMeOHOHOMeONMeHMeOOOHMeONMeHMeOOOHO-O couplingNMeMeOHOMeOOHOHOHOHOH生物堿來源于氨基酸來源于異戊烯來源于鳥氨酸：吡咯吡咯里西丁 托品類來源于賴氨酸：哌啶類吲哚里西丁喹諾里西丁來源于鄰氨基苯丙氨酸/酪氨酸：苯丙胺類異喹啉類芐基異喹啉類苯乙基異喹啉類芐基苯乙胺類吐根堿類來源于鄰氨基苯

5、甲酸：喹啉類吖啶酮類來源于色氨酸：吲哚堿類半萜吲哚類單萜吲哚類NH2CH2CH2CH2CH（NH2）COOHNH2CH2CH2CH2CH2CH（NH2）COOHCH2CH2COOHNH2CH2CH2COOHNH2HONCOOHNH2來源于萜類：單萜類倍半萜類二萜類三萜類來源于甾體：孕甾烷（C21）環(huán)孕甾烷（C24）膽甾烷（C27）NHNH吡咯四氫吡咯NNOMeMe紅古豆堿cuscohygrineNCH3HHNCH3HHNCH3HH莨菪烷CHCH2OHNCH3HOCO莨菪堿（阿托品）CHCH2OHNCH3HOCOOHCHCH2OHNCH3HOCOO山莨菪堿anisodamine東莨菪堿scopo

6、lamineNOONMeMeMeHOHOHOO吡咯里西丁野百合堿monocrotalineNH哌啶NCH3COOCH3檳榔堿NNOO吲哚里西丁indolizidine一葉萩堿securinineNHCH2OHN喹諾里西丁羽扇豆堿N12345678喹 啉NNOOOOH喜樹堿camptothecineN12345678910吖啶NOMeOOMe山油柑堿acronycineCHCHOHCH3NHCH3CHCHOHCH3NHCH3麻黃堿偽麻黃堿(1R,2S)(1S,2S)ephedrinepseudoephedrineNHCH3OHCH3OCH3O哌勞亭N+CH3OHOHOCH3CH3厚樸堿NMeNH

7、CH3OOHCH3O阿樸菲aporphine土藤堿tuduranineNMeOMeOMeOMeHNHOMeOMeOMeMeOMeO厚果唐松草堿thalicarpineOHONCH3OHNCH3OOHMeOOMe嗎啡堿morphine青藤堿sinomenineND原小檗堿NOOOMeOMeOHMeONOMeOMe+OH-+OH-小檗堿（黃連素）berberine藥根堿jatrorrhizineNOOOO+MeOH-血根堿NMeHOHOMeOMeO奧特那明NOHHOOO石蒜堿NH1234567吲哚NNNOH3C吳茱萸堿NHNHCONHMeMeCH2OH麥角新堿ergonovineergometri

8、neNNOMeOCOOMeOMeOMeHH3OOCOMeHHH利血平ONO秦艽堿甲MeNHHHHoO石斛堿關(guān)附甲素 （guanfu base A）NOHHOAcOOAcNHHOHHHHHHOHHOHH浙貝甲素verticine三.溶解度溶解度（1）絕大多數(shù)仲胺和叔胺生物堿的游離堿具親脂性；（2）絕大多數(shù)生物堿鹽具親水性；（3）季銨生物堿具親水性；（4）具酚羥基、羧基等酸性基團的生物堿具酸堿兩性；（5）具內(nèi)酯基的生物堿，遇堿水開環(huán)成鹽而溶解，遇酸又閉環(huán)而析出； (6) 生物堿成鹽后多易溶于水，不溶或難溶有機溶劑。（一）親脂性生物堿：仲胺、叔胺等游離生物堿（二） 親水性生物堿：季胺堿，N-氧化物，

9、生物堿鹽等 含氧酸鹽的水溶性往往較大。 與大分子有機酸所形成的鹽水溶性差。 與小分子有機酸或無機酸成鹽水溶性較好。 生物堿鹽具有特殊的溶解性質(zhì)，如高石蒜堿 的鹽酸鹽不溶于水，而溶于氯仿，鹽酸小檗堿難溶于水；N:N:H+ H+生物堿生物堿鹽=14-14=10lgKa + -lgKbPKa + PKb=-2H OH OH =KbKa+BH BH Ka=2-+H OBBH OH Kb=2-H O + B = BH + OH +BH = B + H N-NCCNSP3 ( ) SP2 ( ) SP ( )pKa 10 5 6 0 1NNH吡啶胡椒啶pka= 5.2 ( SP2 )pka = 11.2

10、( SP3 )托哌可卡因9.88PKa=8.31cocaineNMeOCOBzNMeCOOMeOCOBzPKa=6.4PKa=8.4石蒜堿二氫石蒜堿NOHHOHHOONOHHOHHOONCH3HCOOCH3OCON CH3HOCO可卡因托哌可卡因pKa = 8.31pKa = 9.88PKa=4.9PKa=8.15二乙酰阿馬林阿馬林NORORPKa=12.9NOOH阿替生-+OHH+ ROHCHNCHORN0.89PKa=PKa=8.1吐根堿金雀花堿NNNNOMeOMeOMeMeOHHHPKa2=7.88PKa1=1.76N2MeN1MeMeHNCOO毒扁豆堿NCOR.酰胺結(jié)構(gòu)OONONNON

11、NMeMeOMe胡椒堿咖啡因（ pKa=1.22）（pKa=1.42）PKa=9.30PKa=9.56COHCCH3HNCH3HCH3Methyl-EphedrineCOHCCH3HNHCH3HEphedrine(t)PKa=2.93PKa=4.81NMeMeC4H9PKa=5.15PKa=4.39NMeMeMeMeNMeMeMeNMeMe異和鉤藤堿和鉤藤堿PKa=5.20PKa=6.32HHNNMeOEtHHCOOMeONNEtHMeOHCOOMeO若能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵，可使堿性增強。（指成鹽時接受的質(zhì)子能形成穩(wěn)定的分子內(nèi)氫鍵）Ar-NH2N+OHN HNH2NONH季銨季銨仲胺仲胺伯胺

12、伯胺叔胺叔胺芳胺芳胺酰胺酰胺-供電-堿性共軛、誘導(dǎo)吸電-堿性NNNMeMeH123brevicollineA3 2 1NNNOMeH123evodiamine吳茱萸堿B1 3 2NNHCONHCHMeHCH2OHMeC123麥角新堿ergonovineN2 1 3NOHOHN+-H X-+X.-+HOH季胺堿鹽水質(zhì)子與OH-結(jié)合成水質(zhì)子與RO-結(jié)合成H-OR(醇或水）N CHORNCHH OH XOH 或 HOR+X-+R氮雜縮醛生物堿亞胺鹽醇或水NNOOOCH2CH3NNOCH2CH3COOHHOH+-斯米生（亞胺鹽）（內(nèi)脂環(huán)開裂，質(zhì)子與COO 結(jié)合）-NCCNCCH.+H+烯胺亞胺鹽Alk

13、質(zhì)子化多在碳上，而非氮原子NONHHMeOOCNONHHMeOOCH+HClOH-二氫奧斯冬寧亞胺鹽NNOHHHHHO有烯胺結(jié)構(gòu)有烯胺結(jié)構(gòu)新士的寧新士的寧NNMeOHOHH含氮雜縮醛結(jié)構(gòu)含氮雜縮醛結(jié)構(gòu)阿馬林堿阿馬林堿N ONCOH+OH-H+具有酮基的Alk成鹽N原子孤電子對空間上靠近酮基時，則產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)NONHMeOOCOMeMeOMeOONHMeOOCMeMeOMeONOHH+.+產(chǎn)生跨環(huán)效應(yīng)生成的鹽二甲氧基皮拉菲林dimethoxy picraphyllineNHKBiI4NH BiI4+-+K+生物堿鹽碘化鉍鉀NHOHNO2NO2O2NOO2NNO2O2NNH+生物堿鹽+ -苦味酸M

14、eCHCH2HNMeMeMeOH-胺季銨化CH3IOH-H2ONMe3+烯三甲胺水+-H消除NHNMeMeHofmannHofmann+三甲胺+水NNMeMeNMeHofmannHofmannHofmann根據(jù)生成物烯的雙鍵數(shù)目，可推測生物堿中氮原子的結(jié)合狀態(tài)。RSO3HNH+RSO3NH+H+RSO3NH+NH4OHR SO3NH4+NH2O總生物堿酸水溶液氯仿萃取氯仿層（弱堿性生物堿）1%2%NaOH容液萃取氯仿層（非酚性弱堿性生物堿）堿水層NH4Cl或CO2處理，氯仿萃取氯仿層（酚性弱堿性生物堿）酸水層強堿性和中強堿性生物堿（ ）NH4OH堿化至pH910,氯仿萃取氯仿層堿水層1%2%N

15、aOH容液萃取氯仿層堿水層（非酚性中、強堿性生物堿）(水溶性生物堿）（酚性中、強堿性生物堿）NH+N H+ pKa=pH-lgNH+N 吸 附 法物 理化 學(xué) 非 選 擇 性 有 選 擇 性 極 性非 極 性酸 性堿 性SiO2Al2O3活 性 炭反 相 碳 十 八 （ ODS)大 孔 吸 附 樹 脂AgNO3聚 酰 胺OOOH-H+OHCOHO堿/CHCl3NaOH水溶性H+析出NNOOH-H+NNCOHOHNOOOCH3O氧氧化化勞勞瑞瑞靈靈247（4.26）267（4.19）309（3.78）349（3.81）400（3.81）UV ( CH3OH ):N N喹喹啉啉類類UV ( CH3

16、OH ):230（3700）270（3600）314（2750）N NO O吲吲哚哚類類UV ( CH3OH ):230（sh）300315（2sh）其他如：其他如： 吡啶類、吖啶酮類、小檗堿類等。吡啶類、吖啶酮類、小檗堿類等。N CH3HOCOCHCH2OHUV ( CH3OH ):230282289阿托品阿托品NUV ( CH3OH ): 230282290四氫原小檗堿類四氫原小檗堿類 及麻黃堿、芐基四氫異喹啉類、普羅托品及麻黃堿、芐基四氫異喹啉類、普羅托品類、嗎啡堿類、三尖杉堿類等。類、嗎啡堿類、三尖杉堿類等。NOCH3CH3OCH3O228235215UV ( CH3OH ):取代苯二

17、烯酮取代苯二烯酮前蓮堿前蓮堿如：如：二氫血根堿二氫血根堿NOOOOCH3228232278UV ( CH3OH ):取代苯萘類取代苯萘類311322OOCH3NHCCH3OCH3OCH3O247355UV ( CH3OH ):秋水仙堿秋水仙堿取代苯卓酮取代苯卓酮NOOOOOC=O ：16611658 cm1NHHHNH N上的孤對電子上的孤對電子與與兩個鄰位兩個鄰位C上的上的H成成反式雙豎鍵反式雙豎鍵關(guān)系時，在關(guān)系時，在2800-2700cm-1區(qū)區(qū)域出現(xiàn)域出現(xiàn)兩個以上兩個以上CH峰峰。NNHHH203正育亨烷 3H，20H別育亨烷 3H，20H偽育亨烷 3H，20H表別育亨烷 3H，20H正

18、別育亨烷有Bohlmann吸收峰24567891011121314171821NOOR M - R M - R + +HCHCH3N(CH3)2- CH3CH3CHN(CH3)2+m/e 72 (100%)m/e 332 (M-15)NCHHONNCH OHN金雞寧m/e 153m/e 136(100%)NOHHHHHOHHDEFNOHHHHHOHDFNF+m/e 112(100%)浙貝甲素NNHRDANNHCOOMe裂解Nm/e 124(100%)文卡明NOR4OR5R2OR1OROR3NR2OR1OROR3多為基峰（四）（四）NMR 法：法：1、1H-NMR 可以提供可以提供、J值、積分比

19、、裂分圖形等多值、積分比、裂分圖形等多種參數(shù)，用以判斷種參數(shù)，用以判斷H的化學(xué)環(huán)境、個數(shù)以及空的化學(xué)環(huán)境、個數(shù)以及空間位置等間位置等。 生物堿品種繁多，但同類型或相當類型的生物堿品種繁多，但同類型或相當類型的生物堿的生物堿的1HNMR譜有規(guī)律可循；因此要了譜有規(guī)律可循；因此要了解其規(guī)律，方能進行解其規(guī)律，方能進行1HNMR解析。解析。2、13C-NMR 13C-NMR在生物堿結(jié)構(gòu)測定中也十分重在生物堿結(jié)構(gòu)測定中也十分重要，可以從中知道要，可以從中知道C的個數(shù)和類型，通道其的個數(shù)和類型，通道其結(jié)構(gòu)的骨架類型和立體構(gòu)型。結(jié)構(gòu)的骨架類型和立體構(gòu)型。 如：在育亨亭類中，可以從其如：在育亨亭類中，可以從

20、其13C-NMR數(shù)數(shù)據(jù)判斷其正（別、偽、別表）各系。據(jù)判斷其正（別、偽、別表）各系。21181714131211109876542表別育亨烷表別育亨烷 3H，20H偽育亨烷偽育亨烷 3H，20H別育亨烷別育亨烷 3H，20H正育亨烷正育亨烷 3H，20H320NNHHH13C-NMR數(shù)據(jù)（） 3C 20C表別育亨烷表別育亨烷 54.3 39.9偽育亨烷偽育亨烷 54.6 34.2別育亨烷別育亨烷 60.4 36.7正育亨烷正育亨烷 60.1 41.6 OOOHOAcOHHOBz OAcOPhOHNHBzO紫杉醇(Taxol)示例：示例：紫杉醇的分析測定和結(jié)構(gòu)鑒定紫杉醇的分析測定和結(jié)構(gòu)鑒定紫杉醇的分析測定方法有紫杉醇