化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥理活性

1、Structure-Activity Relationship in the Structure-Activity Relationship in the Pharmacodynamic PhasePharmacodynamic Phase結(jié)構(gòu)特異性藥物結(jié)構(gòu)特異性藥物( Structurely specific drugs Structurely specific drugs ) ：產(chǎn)生某種藥：產(chǎn)生某種藥效由于藥物與特定受體的相互作用。效由于藥物與特定受體的相互作用。結(jié)構(gòu)非特異性藥物結(jié)構(gòu)非特異性藥物( Structurely nonspecific drugs Structurely nons

2、pecific drugs ) ：產(chǎn)生某：產(chǎn)生某種藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用。種藥效并不是由于藥物與特定受體的相互作用。藥物按作用方式可分為兩大類：藥物按作用方式可分為兩大類：藥物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的密切程度藥物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)的密切程度特點(diǎn)：與熱力學(xué)性質(zhì)相關(guān)；化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，藥理活性相同；改變化學(xué)結(jié)構(gòu)，對(duì)藥理活性影響不大。Structurely nonspecific drugs 全身吸入麻醉藥全身吸入麻醉藥，這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有很大差異，其麻醉強(qiáng)度可，這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有很大差異，其麻醉強(qiáng)度可通過(guò)吸入氣體中的藥物濃度（分壓）的條件加以控制，可連續(xù)持續(xù)，通過(guò)吸入氣體中的藥物濃度（分壓）的

3、條件加以控制，可連續(xù)持續(xù)，保證手術(shù)的進(jìn)行。保證手術(shù)的進(jìn)行。 抗酸藥，抗酸藥，它們中和胃腸道的鹽酸產(chǎn)生治療作用。它們中和胃腸道的鹽酸產(chǎn)生治療作用。 抗腫瘤藥氮芥抗腫瘤藥氮芥(雙氯乙胺烷化劑雙氯乙胺烷化劑)，在體內(nèi)能轉(zhuǎn)變成高度活潑的親電，在體內(nèi)能轉(zhuǎn)變成高度活潑的親電性的乙烯亞胺，與性的乙烯亞胺，與癌細(xì)胞和正常細(xì)胞癌細(xì)胞和正常細(xì)胞中許多細(xì)胞組分，如羥基、巰基、中許多細(xì)胞組分，如羥基、巰基、羧基、磷酸酯和咪唑基發(fā)生親核反應(yīng)，尤其是將羧基、磷酸酯和咪唑基發(fā)生親核反應(yīng)，尤其是將DNA中鳥(niǎo)嘌呤中鳥(niǎo)嘌呤7位氮位氮烷基化，致使密碼錯(cuò)編烷基化，致使密碼錯(cuò)編(Miscoding)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。，最終導(dǎo)致細(xì)胞死

4、亡。舉例：舉例：特點(diǎn)：活性不取決于熱力學(xué)性質(zhì)；有相同的結(jié)構(gòu)特征；化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加改變，極大的改變生理和藥理活性。Structurely specific drugsl一、箭毒對(duì)神經(jīng)肌的阻斷作用：一、箭毒對(duì)神經(jīng)肌的阻斷作用：早在早在19世紀(jì)中葉，世紀(jì)中葉，Bernard首先證首先證實(shí)，箭毒實(shí)，箭毒(Curare)作用于體內(nèi)特定部位。這種神經(jīng)肌阻斷劑刺激神作用于體內(nèi)特定部位。這種神經(jīng)肌阻斷劑刺激神經(jīng)后，阻止骨骼肌的收縮，但若直接刺激肌肉則無(wú)效。這個(gè)研究顯經(jīng)后，阻止骨骼肌的收縮，但若直接刺激肌肉則無(wú)效。這個(gè)研究顯示了藥物作用于某一局部位置，并說(shuō)明在神經(jīng)與肌肉之間存在間隙示了藥物作用于某一局部位置，并說(shuō)明

5、在神經(jīng)與肌肉之間存在間隙或突觸?；蛲挥|。l二、毛果蕓香堿類化合物：二、毛果蕓香堿類化合物：對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)的刺激作對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)的刺激作用：用：Langley發(fā)現(xiàn)毛果蕓香堿發(fā)現(xiàn)毛果蕓香堿(Pilocarpine)類化合物刺激自主神經(jīng)類化合物刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)具選擇性，作用極強(qiáng)。而阿托品系統(tǒng)的副交感神經(jīng)具選擇性，作用極強(qiáng)。而阿托品(Atropine)能以能以互為專一的方式，阻斷毛果蕓香堿的這種作用。兩個(gè)化合物作用于互為專一的方式，阻斷毛果蕓香堿的這種作用。兩個(gè)化合物作用于細(xì)胞的同一組成部分，后來(lái)被稱之為受體。細(xì)胞的同一組成部分，后來(lái)被稱之為受體。舉舉 例：例： 1

6、9世紀(jì)末至世紀(jì)末至20世紀(jì)初，著名世紀(jì)初，著名微生物微生物家家Ehrlich發(fā)現(xiàn)，一發(fā)現(xiàn)，一 些有機(jī)物能以高度的選擇性產(chǎn)生抗微生物作用，他認(rèn)為這些有機(jī)物能以高度的選擇性產(chǎn)生抗微生物作用，他認(rèn)為這是由于藥物與生物中某種接受物質(zhì)結(jié)合的結(jié)果，提出了接是由于藥物與生物中某種接受物質(zhì)結(jié)合的結(jié)果，提出了接受物質(zhì)受物質(zhì)(Receptive substance)和和受體受體(Receptor)這些詞匯，這些詞匯，并認(rèn)為藥物與受體的相互作用與并認(rèn)為藥物與受體的相互作用與鑰匙和鎖相似鑰匙和鎖相似，具有高度，具有高度的契合專一性。的契合專一性。受體受體介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的功能蛋

7、白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介信息放大系統(tǒng)，促發(fā)后繼的生理、病理反應(yīng)。信息放大系統(tǒng)，促發(fā)后繼的生理、病理反應(yīng)。 特點(diǎn)：靈敏性、特異性、飽和性、可逆性、多樣性。特點(diǎn)：靈敏性、特異性、飽和性、可逆性、多樣性。配體配體體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，也稱第一信使。內(nèi)源性配體：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、自體活性物質(zhì)等。使。內(nèi)源性配體：激素、神經(jīng)遞質(zhì)、自體活性物質(zhì)等。受體的特異性決定了藥物的特異性受體的特異性決定了藥物的特異性一、藥物一、藥物- -受體的相互作用受體的相互作用 藥物分子必須滿足兩

8、個(gè)要求：藥物分子必須滿足兩個(gè)要求：一是到達(dá)體內(nèi)受體。二是一是到達(dá)體內(nèi)受體。二是與受體部位發(fā)生特定的相互作用。與受體部位發(fā)生特定的相互作用。受體：是指激素和神經(jīng)遞質(zhì)作用的靶，它們?cè)诩?xì)胞間轉(zhuǎn)受體：是指激素和神經(jīng)遞質(zhì)作用的靶，它們?cè)诩?xì)胞間轉(zhuǎn)換信號(hào)。換信號(hào)。由于人們已普遍接受這些大分子是藥物作用的由于人們已普遍接受這些大分子是藥物作用的靶，所以廣義的受體包括所有的生物大分子，如激素和靶，所以廣義的受體包括所有的生物大分子，如激素和神經(jīng)遞質(zhì)的受體、酶、其它蛋白質(zhì)和核酸。神經(jīng)遞質(zhì)的受體、酶、其它蛋白質(zhì)和核酸。（一）親和力（一）親和力（Affinity）和內(nèi)在活性（）和內(nèi)在活性（Intrinsic effi

9、cacy）1、藥物、藥物-受體的親和力受體的親和力 藥物作用的強(qiáng)度與被藥物占領(lǐng)的受體藥物作用的強(qiáng)度與被藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比數(shù)量成正比，藥物，藥物-受體相互受體相互作用服從作用服從質(zhì)量作用定律質(zhì)量作用定律。藥物與受體的相互作用可用下式表示：。藥物與受體的相互作用可用下式表示：R為受體，為受體，D為藥物，為藥物，RD為藥物為藥物-受體復(fù)合物。受體復(fù)合物。K1是復(fù)合物締合速度常數(shù)，是復(fù)合物締合速度常數(shù)，k2是復(fù)合物解離速度常數(shù)。是復(fù)合物解離速度常數(shù)。K3是內(nèi)在活性常數(shù)，是內(nèi)在活性常數(shù)，E為效應(yīng)。為效應(yīng)。K為平衡常數(shù)，為平衡常數(shù)，代表藥物代表藥物-受體的親和力。受體的親和力。p 就其化學(xué)本質(zhì)而言，

10、就其化學(xué)本質(zhì)而言，K是平衡常數(shù)，把是平衡常數(shù)，把K和自由能聯(lián)系起和自由能聯(lián)系起來(lái)，可用實(shí)驗(yàn)方法測(cè)得親和力來(lái)，可用實(shí)驗(yàn)方法測(cè)得親和力K。p 也可用藥物和受體相互作用的鍵的類型來(lái)評(píng)估親和力的也可用藥物和受體相互作用的鍵的類型來(lái)評(píng)估親和力的強(qiáng)弱強(qiáng)弱(表表2-7)。神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶鍵合的例子。在氧和受體的羥基間有氫鍵，神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶鍵合的例子。在氧和受體的羥基間有氫鍵，四級(jí)銨與受體解離的羧基為離子鍵，亞乙基與受體間有疏水鍵，乙?；系乃募?jí)銨與受體解離的羧基為離子鍵，亞乙基與受體間有疏水鍵，乙酰基上的甲基、氮上的甲基、氮上的2個(gè)甲基與受體間有范德華力。個(gè)甲基與受體間有范德華

11、力。舉舉 例：例：這里，對(duì)偶極鍵、氫鍵和疏水作用作一些說(shuō)明。偶極鍵分偶極這里，對(duì)偶極鍵、氫鍵和疏水作用作一些說(shuō)明。偶極鍵分偶極-偶極鍵和離偶極鍵和離子子-偶極鍵。對(duì)應(yīng)的類型如下式所示。偶極鍵。對(duì)應(yīng)的類型如下式所示。 氫鍵其實(shí)也是一種偶極氫鍵其實(shí)也是一種偶極-偶極鍵。在氫鍵中，氫原子像一座橋處于兩個(gè)偶極鍵。在氫鍵中，氫原子像一座橋處于兩個(gè)電負(fù)性原子之間，一邊是共價(jià)鍵原子，另一邊是與之發(fā)生靜電力的原子。電電負(fù)性原子之間，一邊是共價(jià)鍵原子，另一邊是與之發(fā)生靜電力的原子。電負(fù)性原子除羰基氧外，還可以是氟和氮原子等。由于氫鍵形成有它嚴(yán)格的空負(fù)性原子除羰基氧外，還可以是氟和氮原子等。由于氫鍵形成有它嚴(yán)格的

12、空間方向的要求，它在受體和間方向的要求，它在受體和配體配體(Ligand)互相識(shí)別上起特別重要的作用?；ハ嘧R(shí)別上起特別重要的作用。 疏水作用疏水作用如圖如圖2-12表示。藥物的非極性基團(tuán)與極性的體液形成界面，表示。藥物的非極性基團(tuán)與極性的體液形成界面，受體的非極性基團(tuán)也與極性的體液形成界面。體系的能量與界面的大受體的非極性基團(tuán)也與極性的體液形成界面。體系的能量與界面的大小成正比，由體液包圍的非極性界面越大，則能量越高。當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)小成正比，由體液包圍的非極性界面越大，則能量越高。當(dāng)兩個(gè)基團(tuán)互相靠攏，將界面的極性體液排開(kāi)，即發(fā)生締合，此時(shí)界面減小，能互相靠攏，將界面的極性體液排開(kāi)，即發(fā)生締合，此時(shí)

13、界面減小，能量釋放，這種締合即為疏水作用。量釋放，這種締合即為疏水作用。2 2藥物的內(nèi)在活性藥物的內(nèi)在活性 激動(dòng)劑（激動(dòng)劑（agonist）：）：具有受體親和力，且有較強(qiáng)的激活具有受體親和力，且有較強(qiáng)的激活受體的能力。受體的能力。拮抗劑或阻斷劑拮抗劑或阻斷劑(Blocking agent)：具有受體親和力，具有受體親和力，但是它沒(méi)有激活受體的能力。由此可以證明藥物內(nèi)在活但是它沒(méi)有激活受體的能力。由此可以證明藥物內(nèi)在活性的客觀存在。性的客觀存在。部分激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑(Partial agonist)：具備占有所有受體的能力，具備占有所有受體的能力，但呈現(xiàn)較弱的內(nèi)在活性。同時(shí)表現(xiàn)出拮抗劑的性質(zhì)。但

14、呈現(xiàn)較弱的內(nèi)在活性。同時(shí)表現(xiàn)出拮抗劑的性質(zhì)。3 3影響藥效強(qiáng)弱的因素分析影響藥效強(qiáng)弱的因素分析 藥物藥物受體的相互作用有兩種方式：受體的相互作用有兩種方式：第一種為第一種為構(gòu)象誘導(dǎo)構(gòu)象誘導(dǎo)(Conformational induction),),藥物使受體的三級(jí)藥物使受體的三級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化，激發(fā)細(xì)胞級(jí)聯(lián)結(jié)構(gòu)發(fā)生構(gòu)象變化，激發(fā)細(xì)胞級(jí)聯(lián)(Cascad)效應(yīng)。如果藥物和受體效應(yīng)。如果藥物和受體發(fā)生發(fā)生完全結(jié)合完全結(jié)合，則產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)改變；，則產(chǎn)生這種結(jié)構(gòu)改變；第二種刺激受體的方式稱第二種刺激受體的方式稱構(gòu)象選擇構(gòu)象選擇(Conformational selection) )。在。在這種情況下，受

15、體以兩種可互變的形式共存，并達(dá)到某種平衡，此這種情況下，受體以兩種可互變的形式共存，并達(dá)到某種平衡，此時(shí)的平衡常數(shù)又稱為變構(gòu)常數(shù)時(shí)的平衡常數(shù)又稱為變構(gòu)常數(shù)（Allosteric constant）。）。這兩種形式中，只有其中一種受體形式能引起生理刺這兩種形式中，只有其中一種受體形式能引起生理刺激，并產(chǎn)生效應(yīng)。在缺少激動(dòng)劑時(shí)，受體以非活性形激，并產(chǎn)生效應(yīng)。在缺少激動(dòng)劑時(shí)，受體以非活性形式為主。式為主。激動(dòng)劑選擇活性形式受體并與它結(jié)合。激動(dòng)劑選擇活性形式受體并與它結(jié)合。這時(shí)，這時(shí)，平衡向活性形式移動(dòng)，導(dǎo)致活性形式受體的數(shù)量增加。平衡向活性形式移動(dòng)，導(dǎo)致活性形式受體的數(shù)量增加。p 藥效強(qiáng)弱與親和力的

16、大小是兩回事，必須考慮內(nèi)在活性藥效強(qiáng)弱與親和力的大小是兩回事，必須考慮內(nèi)在活性強(qiáng)弱這個(gè)因素。強(qiáng)弱這個(gè)因素。例如：一組膽堿模擬物例如：一組膽堿模擬物(Cholinomimetics)與毒蕈堿受體的與毒蕈堿受體的構(gòu)效關(guān)系圖構(gòu)效關(guān)系圖2-14。p 5個(gè)藥物的親和力與相對(duì)藥效有其自身的表現(xiàn)，無(wú)直接個(gè)藥物的親和力與相對(duì)藥效有其自身的表現(xiàn)，無(wú)直接的聯(lián)系。的聯(lián)系。藥效強(qiáng)弱除了與內(nèi)在活性有關(guān)外，還與受體數(shù)量有關(guān)。藥效強(qiáng)弱除了與內(nèi)在活性有關(guān)外，還與受體數(shù)量有關(guān)。 這對(duì)內(nèi)在活性較低的激動(dòng)劑的影響更顯著。這對(duì)內(nèi)在活性較低的激動(dòng)劑的影響更顯著。eg. 將受體經(jīng)不可逆烷基化除去，觀察高活性蕈毒堿激動(dòng)劑氯化氨將受體經(jīng)不可

17、逆烷基化除去，觀察高活性蕈毒堿激動(dòng)劑氯化氨甲酰膽堿甲酰膽堿(Carbachol)和較低活性激動(dòng)劑氧化震顫素和較低活性激動(dòng)劑氧化震顫素(Oxotremorine)對(duì)對(duì)豚鼠回腸效應(yīng)的影響。圖豚鼠回腸效應(yīng)的影響。圖2- -15顯示，依次遞減受體數(shù)量，低活性激動(dòng)顯示，依次遞減受體數(shù)量，低活性激動(dòng)劑氧化震顫素的效應(yīng)相對(duì)于氯化氨甲酰膽堿更容易減弱。這是由于氧劑氧化震顫素的效應(yīng)相對(duì)于氯化氨甲酰膽堿更容易減弱。這是由于氧化震顫素需要較高的受體密度才能產(chǎn)生效應(yīng)?；痤澦匦枰^高的受體密度才能產(chǎn)生效應(yīng)。( (二二) )藥物作用的靶和機(jī)理藥物作用的靶和機(jī)理 藥物作用的靶可分成兩大類：藥物作用的靶可分成兩大類：膜和受

18、體一類，藥物作用與體內(nèi)信號(hào)傳遞相關(guān)聯(lián)；膜和受體一類，藥物作用與體內(nèi)信號(hào)傳遞相關(guān)聯(lián)；酶和其它分子靶一類，藥物作用的對(duì)象主要與代謝有關(guān)，酶和其它分子靶一類，藥物作用的對(duì)象主要與代謝有關(guān)，Nogrady稱之為非信使靶稱之為非信使靶(Non-messager targets)。藥物與這些靶的相互作用及機(jī)理：藥物與這些靶的相互作用及機(jī)理： 1H2受體與受體與H2受體拮抗劑受體拮抗劑(H2 receptor antagonists) 組胺是內(nèi)源性配體，它以不同的構(gòu)象作用于至少組胺是內(nèi)源性配體，它以不同的構(gòu)象作用于至少3種受體，分別稱種受體，分別稱為為H1，H2和和H3受體。受體。 H2受體拮抗劑是在組胺化

19、學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，由激動(dòng)劑改造成部分受體拮抗劑是在組胺化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，由激動(dòng)劑改造成部分激動(dòng)劑激動(dòng)劑-脒基組胺，進(jìn)而去除內(nèi)在活性，增強(qiáng)親和力得到的一系脒基組胺，進(jìn)而去除內(nèi)在活性，增強(qiáng)親和力得到的一系列拮抗劑列拮抗劑(見(jiàn)表見(jiàn)表2-10)，最終獲得西咪替丁等抗?jié)兯帯?，最終獲得西咪替丁等抗?jié)兯帯?強(qiáng)心苷的強(qiáng)心作用也和離子的流動(dòng)有關(guān)。強(qiáng)心苷的強(qiáng)心作用也和離子的流動(dòng)有關(guān)。Na+-K+-ATP酶負(fù)責(zé)細(xì)酶負(fù)責(zé)細(xì)胞膜兩側(cè)的胞膜兩側(cè)的Na+外流和外流和K+的內(nèi)流。的內(nèi)流。洋地黃毒苷（洋地黃毒苷（Digitoxin）能抑制這能抑制這種酶，使細(xì)胞內(nèi)種酶，使細(xì)胞內(nèi)Na+增加，從而啟動(dòng)增加，從而啟動(dòng)Na+和和Ca2

20、+的交換，使細(xì)胞內(nèi)觸的交換，使細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)性發(fā)性Ca2+增加，它與肌質(zhì)網(wǎng)的增加，它與肌質(zhì)網(wǎng)的Ca2+庫(kù)相互作用，導(dǎo)致胞質(zhì)游離庫(kù)相互作用，導(dǎo)致胞質(zhì)游離Ca2+的的凈增加，凈增加，Ca2+促進(jìn)了心肌的收縮。這類藥物用于治療充血性心力衰促進(jìn)了心肌的收縮。這類藥物用于治療充血性心力衰竭。竭。 2. 作用于離子通道和膜的藥物作用于離子通道和膜的藥物CH3H3CHOHOHHOOOOOH3CHOOH3COHOCH3HOHOl控制控制Ca2+從細(xì)胞外進(jìn)入胞質(zhì)的另一重要途徑是從細(xì)胞外進(jìn)入胞質(zhì)的另一重要途徑是Ca2+通道通道。 Ca2+通道由受體和膜電位控制，鈣拮抗劑如：硝苯地通道由受體和膜電位控制，鈣拮抗劑如：硝

21、苯地平、地爾硫卓和維拉帕米等能阻斷平、地爾硫卓和維拉帕米等能阻斷Ca2+通道，抑制心臟和通道，抑制心臟和平滑肌的收縮偶聯(lián)。這些藥物用于治療心絞痛、高血壓和平滑肌的收縮偶聯(lián)。這些藥物用于治療心絞痛、高血壓和各種其它疾病。各種其它疾病。 3 3黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶( (Xanthine oxidase) )及其抑制劑及其抑制劑 p 嘌呤化合物的代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致尿酸增加，尿酸在關(guān)節(jié)、腎和結(jié)嘌呤化合物的代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致尿酸增加，尿酸在關(guān)節(jié)、腎和結(jié)締組織中的蓄積，引起痛風(fēng)病。締組織中的蓄積，引起痛風(fēng)病。從從AMP降解代謝至尿酸降解代謝至尿酸(嘌呤降解的最終產(chǎn)物嘌呤降解的最終產(chǎn)物)過(guò)程過(guò)程 別嘌呤醇別嘌呤

22、醇(Allopurinol，2-11)是是次黃嘌呤次黃嘌呤的位置異構(gòu)體，的位置異構(gòu)體，即即N7和和C8互換位置。由于其結(jié)構(gòu)相似性，在互換位置。由于其結(jié)構(gòu)相似性，在黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶催化下被氧化為別黃嘌呤催化下被氧化為別黃嘌呤(Alloxanthine，2-12)，它與酶的活，它與酶的活性部位緊密結(jié)合，使黃嘌呤氧化酶的鉬原子保持在性部位緊密結(jié)合，使黃嘌呤氧化酶的鉬原子保持在+4價(jià)氧價(jià)氧化態(tài)，不能像正常催化循環(huán)中那樣，回到化態(tài)，不能像正常催化循環(huán)中那樣，回到+6價(jià)氧化態(tài)，因價(jià)氧化態(tài)，因而而抑制了尿酸的生物合成。抑制了尿酸的生物合成。4 4作用于細(xì)胞壁的藥物作用于細(xì)胞壁的藥物 細(xì)菌要適應(yīng)各種環(huán)

23、境，能經(jīng)受得起外界滲透壓的變化，必須有細(xì)菌要適應(yīng)各種環(huán)境，能經(jīng)受得起外界滲透壓的變化，必須有堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。肽聚糖肽聚糖是細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分。它是網(wǎng)狀大分子，是細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)成分。它是網(wǎng)狀大分子，先由交替的先由交替的N-乙酰葡糖胺乙酰葡糖胺和和N-乙酰胞壁酰五肽乙酰胞壁酰五肽形成長(zhǎng)鏈，再由后者形成長(zhǎng)鏈，再由后者的側(cè)鏈交聯(lián)而成的側(cè)鏈交聯(lián)而成(圖圖2-19)。這種結(jié)構(gòu)是。這種結(jié)構(gòu)是原核細(xì)胞所獨(dú)有原核細(xì)胞所獨(dú)有的。因而，的。因而，抗菌藥將它作為靶，在細(xì)菌與人體細(xì)胞間具有很好的選擇性。抗菌藥將它作為靶，在細(xì)菌與人體細(xì)胞間具有很好的選擇性。p革蘭氏陽(yáng)性菌的壁由革蘭氏陽(yáng)性菌的壁由胞質(zhì)膜胞質(zhì)

24、膜組成，外面被很重的組成，外面被很重的肽聚糖肽聚糖所包裹；所包裹；p革蘭氏陰性菌的肽聚糖層較薄，但它的外面還有一層革蘭氏陰性菌的肽聚糖層較薄，但它的外面還有一層復(fù)合外膜復(fù)合外膜（由鑲嵌蛋白分子和脂多糖組成的磷酯雙層）保護(hù)。（由鑲嵌蛋白分子和脂多糖組成的磷酯雙層）保護(hù)。 胞質(zhì)膜胞質(zhì)膜帶有酶系統(tǒng)，負(fù)責(zé)合成和維護(hù)處于它外面的帶有酶系統(tǒng)，負(fù)責(zé)合成和維護(hù)處于它外面的肽聚糖肽聚糖。 小分子容易穿過(guò)肽聚糖，抗生素較易接近并抑制革蘭氏陽(yáng)性菌小分子容易穿過(guò)肽聚糖，抗生素較易接近并抑制革蘭氏陽(yáng)性菌 的酶系統(tǒng)。的酶系統(tǒng)。 革蘭氏陰性菌多了一層外膜屏障革蘭氏陰性菌多了一層外膜屏障，小分子的被動(dòng)擴(kuò)散由外膜的，小分子的被

25、動(dòng)擴(kuò)散由外膜的 孔蛋白控制。外膜的阻礙作用使許多抗生素對(duì)革蘭氏陰性菌的孔蛋白控制。外膜的阻礙作用使許多抗生素對(duì)革蘭氏陰性菌的 作用較弱甚至沒(méi)有作用。作用較弱甚至沒(méi)有作用。肽聚糖負(fù)責(zé)鏈與鏈之間交聯(lián)的酶稱肽聚糖負(fù)責(zé)鏈與鏈之間交聯(lián)的酶稱D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶，它的，它的正常功能是催化轉(zhuǎn)氨反應(yīng)，將另一條鏈的氨基酸取代五肽側(cè)鏈的正常功能是催化轉(zhuǎn)氨反應(yīng)，將另一條鏈的氨基酸取代五肽側(cè)鏈的D-丙丙氨酸末端，形成交叉聯(lián)接。氨酸末端，形成交叉聯(lián)接。 -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺(Lactam)抗生素具有與底物相似的構(gòu)象，它作為錯(cuò)誤底物抗生素具有與底物相似的構(gòu)象，它作為錯(cuò)誤底物與酶反應(yīng)，中止正常的交叉聯(lián)接

26、，破壞了細(xì)菌的完整。與酶反應(yīng)，中止正常的交叉聯(lián)接，破壞了細(xì)菌的完整。這種酶也稱為這種酶也稱為青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白(Penicillin binding protein，PBP)。p 由于由于-內(nèi)酰胺抗生素四內(nèi)酰胺抗生素四元環(huán)張力大，活性比一般元環(huán)張力大，活性比一般的酰氨強(qiáng)得多，尤其它還的酰氨強(qiáng)得多，尤其它還可與適當(dāng)?shù)碾s環(huán)形成稠合可與適當(dāng)?shù)碾s環(huán)形成稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。的雙環(huán)系統(tǒng)。-內(nèi)酰胺環(huán)打內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi)后，其雜環(huán)殘基阻止酶開(kāi)后，其雜環(huán)殘基阻止酶復(fù)合物再與其它基團(tuán)的反復(fù)合物再與其它基團(tuán)的反應(yīng)，從而抑制了酶的再生。應(yīng)，從而抑制了酶的再生。 PBP（ D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶丙氨酸轉(zhuǎn)肽酶

27、）與）與-內(nèi)酰胺抗生素的反應(yīng)內(nèi)酰胺抗生素的反應(yīng)p綜上所述，綜上所述，PBP是是-內(nèi)酰胺抗生素的受體，從這個(gè)意義上說(shuō)，細(xì)菌內(nèi)酰胺抗生素的受體，從這個(gè)意義上說(shuō)，細(xì)菌的細(xì)胞壁僅僅是抗生素作用的一個(gè)特殊部分，實(shí)質(zhì)性的作用還是負(fù)的細(xì)胞壁僅僅是抗生素作用的一個(gè)特殊部分，實(shí)質(zhì)性的作用還是負(fù)責(zé)交聯(lián)肽聚糖的責(zé)交聯(lián)肽聚糖的轉(zhuǎn)肽酶轉(zhuǎn)肽酶的抑制。的抑制。p許多細(xì)菌能產(chǎn)生許多細(xì)菌能產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶，將，將-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂，使抗生素失活。內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂，使抗生素失活。這些酶存在于革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌的不同部位，這是細(xì)菌具這些酶存在于革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌的不同部位，這是細(xì)菌具有抗藥性的原因。有抗藥性的原因。Che

28、micalChemicalStructure-Activity Structure-Activity RelationshipRelationship(一一)藥效團(tuán)藥效團(tuán)(pharmacophore)l在藥物在藥物- -受體相互作用生成復(fù)合物過(guò)程中，第一步就是藥物與受體受體相互作用生成復(fù)合物過(guò)程中，第一步就是藥物與受體的識(shí)別。受體必須去識(shí)別趨近的分子是否具有結(jié)合所需的性質(zhì)。的識(shí)別。受體必須去識(shí)別趨近的分子是否具有結(jié)合所需的性質(zhì)。這這種特征化的三維結(jié)構(gòu)要素的組合稱為藥效團(tuán)。種特征化的三維結(jié)構(gòu)要素的組合稱為藥效團(tuán)。藥效團(tuán)可分兩種類型：一類是具有相同藥理作用的類似物，它們具藥效團(tuán)可分兩種類型：一類是

29、具有相同藥理作用的類似物，它們具有某種基本結(jié)構(gòu)。在各論中，幾乎都有這種類似物的例子；有某種基本結(jié)構(gòu)。在各論中，幾乎都有這種類似物的例子；另一類是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但它們可以與同一受體以另一類是一組化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同的分子，但它們可以與同一受體以相同的機(jī)理鍵合，產(chǎn)生同樣的藥理作用。相同的機(jī)理鍵合，產(chǎn)生同樣的藥理作用。OHHOHHOOOHHOOHOHHO天然雌激素：雌二醇天然雌激素：雌二醇(Estradiol)，雌酮，雌酮(Estrone)，雌三醇，雌三醇(Estriol)舉舉 例例合成的化合物：己烯雌酚合成的化合物：己烯雌酚植物提取物：金雀異黃素（大豆異黃酮類）植物提取物：金雀異黃素（大

30、豆異黃酮類）不同的來(lái)源及不同的結(jié)構(gòu)卻都具有雌激性活性，是支持藥不同的來(lái)源及不同的結(jié)構(gòu)卻都具有雌激性活性，是支持藥效團(tuán)理論的基礎(chǔ)。效團(tuán)理論的基礎(chǔ)。OOOHOHp受體所選擇的不是配體分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)本身，它選擇受體所選擇的不是配體分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)本身，它選擇的是與受體相互作用相關(guān)的配體的理化性質(zhì)。的是與受體相互作用相關(guān)的配體的理化性質(zhì)。p即即: :分子上官能團(tuán)的靜電、疏水和大小等性質(zhì)分子上官能團(tuán)的靜電、疏水和大小等性質(zhì)，官能團(tuán)官能團(tuán)在三維空間的位在三維空間的位置和方向。置和方向。p這些性質(zhì)對(duì)受體鍵合至關(guān)重要，也就是說(shuō)，這種相互這些性質(zhì)對(duì)受體鍵合至關(guān)重要，也就是說(shuō)，這種相互作用是理化性質(zhì)的亞分子排列。作

31、用是理化性質(zhì)的亞分子排列。這個(gè)學(xué)說(shuō)給藥物設(shè)計(jì)提供了很大的想象空間這個(gè)學(xué)說(shuō)給藥物設(shè)計(jì)提供了很大的想象空間。( (二二) )立體因素對(duì)藥理活性的影響立體因素對(duì)藥理活性的影響多數(shù)藥物對(duì)生命體系而言是外來(lái)化合物，即生物異源物多數(shù)藥物對(duì)生命體系而言是外來(lái)化合物，即生物異源物質(zhì)質(zhì)(Xenobiotics)。它們的立體因素對(duì)藥理。它們的立體因素對(duì)藥理活性的影響，活性的影響，要考慮藥物動(dòng)力相和藥效相兩個(gè)方面。要考慮藥物動(dòng)力相和藥效相兩個(gè)方面。藥物的立體因素對(duì)藥效相有較大的影響，藥物的分子立藥物的立體因素對(duì)藥效相有較大的影響，藥物的分子立體因素不同與受體相互作用會(huì)帶來(lái)不同的結(jié)果。體因素不同與受體相互作用會(huì)帶來(lái)不

32、同的結(jié)果。具有不同立體因素的藥物會(huì)呈現(xiàn)各種不同的藥效。具有不同立體因素的藥物會(huì)呈現(xiàn)各種不同的藥效。l藥物的藥物的光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)、幾何異構(gòu)和和構(gòu)象異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)三個(gè)方三個(gè)方面對(duì)藥理作用的影響。面對(duì)藥理作用的影響。l第第1種是光學(xué)異構(gòu)體具有等同的活性強(qiáng)度。種是光學(xué)異構(gòu)體具有等同的活性強(qiáng)度。 eg eg：抗組胺藥異丙嗪抗組胺藥異丙嗪(2-13)和局麻藥丙胺卡因和局麻藥丙胺卡因(2-14)。這是由于。這是由于藥物的藥物的手性碳手性碳不是受體作用的主要部位，因此受體對(duì)藥物的對(duì)映不是受體作用的主要部位，因此受體對(duì)藥物的對(duì)映體無(wú)選擇性。體無(wú)選擇性。1. 1. 光學(xué)異構(gòu)光學(xué)異構(gòu)( (Optical

33、isomerism) )對(duì)藥理活性的影響對(duì)藥理活性的影響第第2種是活性強(qiáng)弱不同。種是活性強(qiáng)弱不同。 eg1 eg1：抗組胺藥氯苯那敏抗組胺藥氯苯那敏(2-15)的右旋體活性高于左旋體，初步認(rèn)為是其右的右旋體活性高于左旋體，初步認(rèn)為是其右旋體手性碳離芳環(huán)較近，對(duì)藥物旋體手性碳離芳環(huán)較近，對(duì)藥物-受體相互作用的空間選擇產(chǎn)生了影響。受體相互作用的空間選擇產(chǎn)生了影響。 eg2eg2：-受體阻斷劑普萘洛爾受體阻斷劑普萘洛爾(2-16)，其阻斷活性主要靠左旋體，理由是它，其阻斷活性主要靠左旋體，理由是它應(yīng)該具有與應(yīng)該具有與-受體激動(dòng)劑相同的構(gòu)型才能選擇性與受體激動(dòng)劑相同的構(gòu)型才能選擇性與-受體結(jié)合。受體結(jié)

34、合。 eg3 eg3：藥物對(duì)映體一個(gè)有活性而另一個(gè)沒(méi)有活性，如：抗高血壓藥物對(duì)映體一個(gè)有活性而另一個(gè)沒(méi)有活性，如：抗高血壓藥藥L-多巴多巴(2-17)和和L-美沙酮美沙酮(2- -18)，這可看成活性強(qiáng)弱不同的極端，這可看成活性強(qiáng)弱不同的極端形式，是由于受體對(duì)藥物的空間構(gòu)象具有十分嚴(yán)格的要求。形式，是由于受體對(duì)藥物的空間構(gòu)象具有十分嚴(yán)格的要求。 eg4eg4：非甾消炎藥非甾消炎藥D,L-布洛芬（布洛芬（2-19）只有）只有D-體有活性，體有活性，L-體在體在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為體內(nèi)轉(zhuǎn)化為D-體而發(fā)揮作用。體而發(fā)揮作用。l第第3種是具有相反活性種是具有相反活性。 eg1eg1： BAY K8644(2-

35、-20)的右旋體為鈣拮抗劑，的右旋體為鈣拮抗劑，左旋體為鈣激動(dòng)劑。左旋體為鈣激動(dòng)劑。l第第4種是呈現(xiàn)不同類型的活性種是呈現(xiàn)不同類型的活性。 eg1eg1：右丙氧吩右丙氧吩(2- -21)的的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛活性活性是左丙氧吩是左丙氧吩(2- -21)的的6倍，幾乎倍，幾乎無(wú)鎮(zhèn)咳作用，而左丙氧吩有強(qiáng)烈無(wú)鎮(zhèn)咳作用，而左丙氧吩有強(qiáng)烈的的鎮(zhèn)咳鎮(zhèn)咳作用。作用。2 2幾何異構(gòu)幾何異構(gòu)( (Geometric isomerism) )對(duì)藥理活性的影響對(duì)藥理活性的影響幾何異構(gòu)體的分子形象存在很大的差別，因此它們的藥理活性有很大幾何異構(gòu)體的分子形象存在很大的差別，因此它們的藥理活性有很大不同。不同。 eg1eg1：曲普

36、立啶曲普立啶(2-22)具有具有E-的構(gòu)型，其抗組胺活性為的構(gòu)型，其抗組胺活性為Z-構(gòu)型物的構(gòu)型物的2000倍。倍。 eg2eg2：己烯雌酚己烯雌酚(2-23)也是也是E-構(gòu)型物，是非甾雌激素，其構(gòu)型物，是非甾雌激素，其Z-構(gòu)型物則構(gòu)型物則無(wú)活性。事實(shí)上，它們的立體結(jié)構(gòu)確實(shí)呈現(xiàn)很大差異。無(wú)活性。事實(shí)上，它們的立體結(jié)構(gòu)確實(shí)呈現(xiàn)很大差異。幾何異構(gòu)還會(huì)帶來(lái)不同類型的活性。幾何異構(gòu)還會(huì)帶來(lái)不同類型的活性。eg eg：氯丙硫蒽氯丙硫蒽(2-24)有有Z-和和E-兩種構(gòu)型兩種構(gòu)型 Z-構(gòu)型物能選擇性作用于多巴胺受體，是構(gòu)型物能選擇性作用于多巴胺受體，是抗精神病藥抗精神病藥，這是由，這是由于于Z-構(gòu)型物與多

37、巴胺能較好地部分重疊，而構(gòu)型物與多巴胺能較好地部分重疊，而E-構(gòu)型物不能重疊。構(gòu)型物不能重疊。 E-構(gòu)型物作用于構(gòu)型物作用于H1受體，是受體，是抗組胺藥抗組胺藥。3構(gòu)象異構(gòu)構(gòu)象異構(gòu)(Conformational isomerism)對(duì)生物活性的影響對(duì)生物活性的影響 藥物和受體相互作用時(shí)，受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物藥物和受體相互作用時(shí)，受體會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化，柔性藥物分子也會(huì)呈現(xiàn)各種構(gòu)象，并以某一構(gòu)象與受體部位結(jié)合。此分子也會(huì)呈現(xiàn)各種構(gòu)象，并以某一構(gòu)象與受體部位結(jié)合。此時(shí)的藥物構(gòu)象稱為時(shí)的藥物構(gòu)象稱為藥效構(gòu)象藥效構(gòu)象。eg1eg1：神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)組胺組胺能分別作用能分別作用H1受體和受體和H2受

38、體，呈現(xiàn)兩種不同的激動(dòng)活性。這受體，呈現(xiàn)兩種不同的激動(dòng)活性。這是由于它可以分別以兩種構(gòu)象作用于不同的受體。組胺以是由于它可以分別以兩種構(gòu)象作用于不同的受體。組胺以偏轉(zhuǎn)偏轉(zhuǎn)(gauche)構(gòu)象作構(gòu)象作用用H1受體，而以受體，而以反式反式(trans)構(gòu)象作用于構(gòu)象作用于H2受體受體(圖圖2-21)。舉舉 例例其活性構(gòu)象為反式體其活性構(gòu)象為反式體eg2eg2：多巴胺也存在多種構(gòu)象多巴胺也存在多種構(gòu)象解釋活性構(gòu)象為反式體：解釋活性構(gòu)象為反式體： 反式體反式體由于兒茶酚基的旋轉(zhuǎn)，它可以與由于兒茶酚基的旋轉(zhuǎn)，它可以與C1-C2鍵垂直鍵垂直(反式反式)，也也可與可與C1-C2鍵共平面鍵共平面(反式反式)，

39、它的活性構(gòu)象是反式它的活性構(gòu)象是反式。 共平面的兒茶酚基又有兩種空間取向，即共平面的兒茶酚基又有兩種空間取向，即A旋轉(zhuǎn)體和旋轉(zhuǎn)體和B旋轉(zhuǎn)體。用旋轉(zhuǎn)體。用剛性類似物比較它們的活性，剛性類似物比較它們的活性，B的活性大干的活性大干A，由此由此推理推理B旋轉(zhuǎn)體的旋轉(zhuǎn)體的構(gòu)象為活性構(gòu)象構(gòu)象為活性構(gòu)象。但有的研究得出不同的結(jié)果。但有的研究得出不同的結(jié)果。（三（三) 生物電子等排生物電子等排(Bioisosterism)和藥理活性和藥理活性 1919年，年，物理學(xué)家物理學(xué)家Langmuir提出電子等排的概念，提出電子等排的概念，他發(fā)現(xiàn)一些電子結(jié)構(gòu)相似的原子、游離基、基團(tuán)和分子他發(fā)現(xiàn)一些電子結(jié)構(gòu)相似的原子、

40、游離基、基團(tuán)和分子具有相似的理化性質(zhì)。如元素周期表具有相似的理化性質(zhì)。如元素周期表同一列的原子同一列的原子表現(xiàn)表現(xiàn)出性質(zhì)上的相似性。出性質(zhì)上的相似性。 1925年，年，Grimm提出提出氫化物取代氫化物取代的概念，即周期表的概念，即周期表C、N和和O等原子每結(jié)合一個(gè)氫原子，即與下一列原子或基團(tuán)形成等原子每結(jié)合一個(gè)氫原子，即與下一列原子或基團(tuán)形成電電子等排組子等排組。 1951年，年，F(xiàn)riedman將這個(gè)概念從純化學(xué)過(guò)渡到藥物將這個(gè)概念從純化學(xué)過(guò)渡到藥物化學(xué)，提出化學(xué)，提出生物電子等排生物電子等排這個(gè)術(shù)語(yǔ)。這個(gè)術(shù)語(yǔ)。 在藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)方面有許多成功的例子，涉及的藥在藥物設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)方面有許多成功

41、的例子，涉及的藥物有物有Hl和和H2受體拮抗劑、抗驚厥藥、激素、抗菌藥、抗受體拮抗劑、抗驚厥藥、激素、抗菌藥、抗生素和抗腫瘤藥等。生素和抗腫瘤藥等。 生物電子等排所述及的基團(tuán)或分子稱為生物電子等排所述及的基團(tuán)或分子稱為生物電子等排體生物電子等排體(Bioisosteres)。 它原定義為具有相似的理化性質(zhì)并產(chǎn)生它原定義為具有相似的理化性質(zhì)并產(chǎn)生相似生物活性相似生物活性的的基團(tuán)或分子，后來(lái)也包括產(chǎn)生基團(tuán)或分子，后來(lái)也包括產(chǎn)生相反生理效應(yīng)相反生理效應(yīng)的基團(tuán)或分子，的基團(tuán)或分子，這些效應(yīng)表明它們的作用具有相同的生理過(guò)程或作用于同這些效應(yīng)表明它們的作用具有相同的生理過(guò)程或作用于同一個(gè)受體。一個(gè)受體。1

42、經(jīng)典的生物電子等排經(jīng)典的生物電子等排l一價(jià)原子和基團(tuán)一價(jià)原子和基團(tuán)包括包括F、Cl、Br、I、CH3、NH2、OH和和SH。H1受受體拮抗劑有許多這樣的例子。體拮抗劑有許多這樣的例子。如如抗過(guò)敏藥抗過(guò)敏藥苯海拉明苯海拉明(2-25)，其苯環(huán)，其苯環(huán)的對(duì)位引入的對(duì)位引入Cl、Br、CH3甚至甚至CH3O都有抗過(guò)敏活性。都有抗過(guò)敏活性。l二價(jià)原子和基團(tuán)價(jià)原子和基團(tuán)包括包括-CH2-、-NH-、-O-、-S-和和-Se-。 抗驚抗驚藥具有共同的基本結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)與二價(jià)等排體一起構(gòu)成一些藥具有共同的基本結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)與二價(jià)等排體一起構(gòu)成一些 有效的抗驚藥有效的抗驚藥(圖圖2-23)。若將基團(tuán)結(jié)構(gòu)加上若將基

43、團(tuán)結(jié)構(gòu)加上-CO-NH-組成六元組成六元環(huán)則是巴比妥類。這環(huán)則是巴比妥類。這4種藥物也可看成種藥物也可看成環(huán)等價(jià)類型環(huán)等價(jià)類型的電子等排，即它們分別含的電子等排，即它們分別含有吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、唑環(huán)和嘧啶環(huán)。有吡咯環(huán)、咪唑環(huán)、唑環(huán)和嘧啶環(huán)。 三價(jià)原子和基團(tuán)三價(jià)原子和基團(tuán)：-CH=、-N=、-P=和和-As=l這類電子等排更多出現(xiàn)在環(huán)內(nèi)。這類電子等排更多出現(xiàn)在環(huán)內(nèi)。 抗菌藥抗菌藥萘啶酸和喹諾酮類萘啶酸和喹諾酮類(2- -26)，由萘啶環(huán)變?yōu)猷h(huán)，抗菌譜，由萘啶環(huán)變?yōu)猷h(huán)，抗菌譜和活性有顯著的擴(kuò)大與提高。和活性有顯著的擴(kuò)大與提高。在在H1受體拮抗劑受體拮抗劑中，有許多吡啶環(huán)代替萘環(huán)、使抗過(guò)敏活性

44、增強(qiáng)的例子。中，有許多吡啶環(huán)代替萘環(huán)、使抗過(guò)敏活性增強(qiáng)的例子。四價(jià)取代原子的類型有四價(jià)取代原子的類型有 C 和和 Si安定藥：甲丙氨酯和硅甲丙氨酯（安定藥：甲丙氨酯和硅甲丙氨酯（Silameprobamate 2-27）l第五種類型是環(huán)等價(jià)第五種類型是環(huán)等價(jià)l環(huán)中的基團(tuán)有環(huán)中的基團(tuán)有-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-和和-CH2-。l例如例如:比較硫原子與比較硫原子與1，2- -二乙烯基，它們?cè)诖笮?、質(zhì)量和提供孤對(duì)二乙烯基，它們?cè)诖笮?、質(zhì)量和提供孤對(duì)電子方面幾乎是等價(jià)的。電子方面幾乎是等價(jià)的。l環(huán)等價(jià)的典型例子環(huán)等價(jià)的典型例子 磺胺吡啶磺胺吡啶 磺胺噻唑磺胺噻唑 磺胺吡嗪磺胺吡嗪pH2受

45、體拮抗劑西咪替丁受體拮抗劑西咪替丁(2- -31)是由激動(dòng)劑組胺發(fā)展而來(lái)，許多環(huán)等是由激動(dòng)劑組胺發(fā)展而來(lái)，許多環(huán)等價(jià)的例子說(shuō)明，價(jià)的例子說(shuō)明，咪唑環(huán)不是必需的基團(tuán)。咪唑環(huán)不是必需的基團(tuán)。2非經(jīng)典生物電子等排非經(jīng)典生物電子等排 可交換基團(tuán)可交換基團(tuán) 下面兩個(gè)化合物的間位有不同取代基，但都能與受體氫鍵相互作用，表現(xiàn)出幾乎相同的活性。（以硫噴妥鈉麻醉的犬為模型，分別靜注0.004mg/kg和0.002mg/kg，血壓升高20）。血管緊張素血管緊張素受體拮抗劑受體拮抗劑氯沙坦氯沙坦(2-35)：第一代非肽拮抗劑和有效的抗高血壓藥。其中四氮唑鉀與羧基是可交換基團(tuán)。可交換基團(tuán)的類型廣泛，如-H與-Si(C

46、H3)3、-F等。環(huán)與非環(huán)的替代環(huán)與非環(huán)的替代l最熟悉的例子有己烯雌酚和雌二醇。最熟悉的例子有己烯雌酚和雌二醇。OHHOl 抗瘧藥：氨酚喹抗瘧藥：氨酚喹(Amodiaquine,2-36) 氨吡喹氨吡喹(Amopyroquine，2-37)第三節(jié)第三節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系 19世紀(jì)中葉提出了世紀(jì)中葉提出了藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與生物藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)與生物活性之間的內(nèi)在聯(lián)系，定量關(guān)系式活性之間的內(nèi)在聯(lián)系，定量關(guān)系式: := F(C) = F(C) 和和C C分別表示化合物的生物效應(yīng)和結(jié)構(gòu)性質(zhì)分別表示化合物的生物效應(yīng)和結(jié)構(gòu)性質(zhì) MeyerMeyer和和OvertonOverton的

47、研究表明，一些化合物的脂水分配的研究表明，一些化合物的脂水分配系數(shù)與麻醉作用呈線性關(guān)系。系數(shù)與麻醉作用呈線性關(guān)系。Hansch-藤田分析藤田分析(Hansch analysis)應(yīng)用較廣應(yīng)用較廣Free-Wilson模型模型(Free-Wilson model)模式識(shí)別模式識(shí)別(Pattern recognition)20世紀(jì)世紀(jì)60年代，出現(xiàn)了年代，出現(xiàn)了3個(gè)個(gè)QSAR模型模型一、一、Hansch-藤田分析藤田分析 Hansch分析分析:給藥后，發(fā)生藥物給藥后，發(fā)生藥物- -受體相互作用并產(chǎn)生藥效受體相互作用并產(chǎn)生藥效(BE)。其中其中C為藥量，為藥量，A為到達(dá)靶的概率，為到達(dá)靶的概率，Kx

48、為限速反應(yīng)的速率常數(shù)。為限速反應(yīng)的速率常數(shù)。藥效與藥物的藥效與藥物的3 3個(gè)基本性質(zhì)個(gè)基本性質(zhì)( (疏水性、電性效應(yīng)和立體效應(yīng)疏水性、電性效應(yīng)和立體效應(yīng))可能存在定量關(guān)系?？赡艽嬖诙筷P(guān)系。( (一一) )基本操作步驟基本操作步驟 1 1確定先導(dǎo)化合物確定先導(dǎo)化合物(Lead compound)(Lead compound)，改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)的某一基，改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)的某一基團(tuán)或某一部分團(tuán)或某一部分X X，用如下通式表示。，用如下通式表示。X X可與先導(dǎo)化合物的脂肪鏈或可與先導(dǎo)化合物的脂肪鏈或芳基相聯(lián)。芳基相聯(lián)。 設(shè)計(jì)不同性質(zhì)的設(shè)計(jì)不同性質(zhì)的X X并合成這些化合物。并合成這些化合物。2定量地測(cè)定和

49、評(píng)價(jià)這些化合物的定量地測(cè)定和評(píng)價(jià)這些化合物的體內(nèi)或體外活性體內(nèi)或體外活性BE。3測(cè)定、計(jì)算或查工具書獲得這些化合物或測(cè)定、計(jì)算或查工具書獲得這些化合物或X的理化參數(shù)，即：的理化參數(shù)，即：疏水性、電性效應(yīng)和立體參數(shù)疏水性、電性效應(yīng)和立體參數(shù)。4用回歸分析建立用回歸分析建立Hansch方程。方程。5若能獲得一個(gè)初步的方程，再根據(jù)方程預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)下一批化合若能獲得一個(gè)初步的方程，再根據(jù)方程預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)下一批化合物，重復(fù)步驟物，重復(fù)步驟1-4。方程的可信性需經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。方程的可信性需經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。(二二) 結(jié)構(gòu)參數(shù)結(jié)構(gòu)參數(shù) 1疏水參數(shù)疏水參數(shù)常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)常用的疏水參數(shù)有分配系數(shù)lgP和疏水常

50、數(shù)和疏水常數(shù)(見(jiàn)本章見(jiàn)本章)。lgP常用正辛醇和水系統(tǒng)，用搖瓶法測(cè)定。常用正辛醇和水系統(tǒng)，用搖瓶法測(cè)定。值可查有關(guān)工具書，它具有加和性值可查有關(guān)工具書，它具有加和性(式式2-14)，分子的分配系數(shù)，分子的分配系數(shù)lgP還可通過(guò)分子表面積和體積的計(jì)算獲得。還可通過(guò)分子表面積和體積的計(jì)算獲得。如：普萘洛爾分配系數(shù)的計(jì)算：如：普萘洛爾分配系數(shù)的計(jì)算：實(shí)測(cè)值為實(shí)測(cè)值為3.33疏水參數(shù)也可采用高效液相色譜（疏水參數(shù)也可采用高效液相色譜（HPLC）的）的tR和薄層色譜的和薄層色譜的Rf值等表征疏水性質(zhì)的數(shù)據(jù)。值等表征疏水性質(zhì)的數(shù)據(jù)。還可用計(jì)算機(jī)計(jì)算分子的體積和表面積等參數(shù)，用這些參數(shù)計(jì)還可用計(jì)算機(jī)計(jì)算分子

51、的體積和表面積等參數(shù)，用這些參數(shù)計(jì)算分子的分配系數(shù)。算分子的分配系數(shù)。2電性參數(shù)電性參數(shù) 電性參數(shù)采用電性參數(shù)采用Hammett常數(shù)常數(shù)。它表達(dá)取代基的電。它表達(dá)取代基的電性效應(yīng)，對(duì)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速率或平衡常數(shù)帶來(lái)定量影性效應(yīng)，對(duì)有機(jī)化學(xué)反應(yīng)速率或平衡常數(shù)帶來(lái)定量影響，用響，用Hammett方程表示。方程表示。 0 0 和和分別表示未取代和取代的化合物的速率常數(shù)或平衡常數(shù)。分別表示未取代和取代的化合物的速率常數(shù)或平衡常數(shù)。為常數(shù)，取決于特定的反應(yīng)，與取代基無(wú)關(guān)。為常數(shù)，取決于特定的反應(yīng)，與取代基無(wú)關(guān)。是取代基的特性常是取代基的特性常數(shù)，與反應(yīng)的性質(zhì)無(wú)關(guān)。數(shù)，與反應(yīng)的性質(zhì)無(wú)關(guān)。 n在在25的水中，

52、的水中，=1，式，式2- -15變?yōu)樽優(yōu)?式式2- -16)，、，、(式式2-172-17)。n取代基為吸電子，取代基為吸電子，K K值增大，值增大，為正；為正；n取代基為推電子，取代基為推電子，K K值減小，值減小，為負(fù)。為負(fù)。n因此，因此，為吸電子或推電子強(qiáng)弱的度量。為吸電子或推電子強(qiáng)弱的度量。取代基在苯環(huán)上還與具體取代基在苯環(huán)上還與具體位置有關(guān)，在對(duì)位為位置有關(guān)，在對(duì)位為 p p，間位為，間位為 m m。 例如：取代的苯甲酸的解離例如：取代的苯甲酸的解離常見(jiàn)取代基的常見(jiàn)取代基的p p值如下：值如下： 脂肪族系列的取代基則有脂肪族系列的取代基則有* *。還有反映誘導(dǎo)效應(yīng)的還有反映誘導(dǎo)效應(yīng)的

53、I 和共軛效應(yīng)的和共軛效應(yīng)的R，它們有如下關(guān)系：，它們有如下關(guān)系：這些參數(shù)可從有關(guān)的工具書中查到。這些參數(shù)可從有關(guān)的工具書中查到。此外，偶極矩、核磁共振的化學(xué)位移、紅外的吸收譜率等都此外，偶極矩、核磁共振的化學(xué)位移、紅外的吸收譜率等都可作為電性參數(shù)可作為電性參數(shù)。 3立體參數(shù)立體參數(shù)n經(jīng)典的立體參數(shù)是經(jīng)典的立體參數(shù)是Taft立體參數(shù)立體參數(shù)Esn在乙酸乙酯?；泥徫灰敫鞣N取代基，它們酸性水解的速率在乙酸乙酯?；泥徫灰敫鞣N取代基，它們酸性水解的速率與鄰位取代基的大小有關(guān)與鄰位取代基的大小有關(guān)n立體參數(shù)立體參數(shù)Es與水解速率常數(shù)的關(guān)系用式與水解速率常數(shù)的關(guān)系用式2-19表示。表示。H 和和X

54、 分別為乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常數(shù)。分別為乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常數(shù)。取代基取代基X為氫時(shí)，為氫時(shí)，Es=0；其它取代基的其它取代基的Es值均小于零。值均小于零。摩爾折射系數(shù)摩爾折射系數(shù)MR也可作為立體參數(shù)也可作為立體參數(shù) 式中式中n為化合物的折光率，為化合物的折光率，M為相對(duì)分子質(zhì)量，為相對(duì)分子質(zhì)量，d為密度為密度nVerloop用長(zhǎng)度參數(shù)用長(zhǎng)度參數(shù)L和和4個(gè)寬度參數(shù)個(gè)寬度參數(shù)(B1、B2、B3和和B4)作作為立體參數(shù)。為立體參數(shù)。4生物活性強(qiáng)度生物活性強(qiáng)度生物活性強(qiáng)度：指在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到同樣效應(yīng)的藥物濃生物活性強(qiáng)度：指在規(guī)定時(shí)間內(nèi)達(dá)到同樣效應(yīng)的藥物濃度或劑量。度或劑量。

55、例如：半數(shù)有效劑量例如：半數(shù)有效劑量ED50，半數(shù)致死量，半數(shù)致死量LD50和半數(shù)抑制和半數(shù)抑制濃度濃度IC50等。等。若若C為等效濃度，則生物活性強(qiáng)度也可用為等效濃度，則生物活性強(qiáng)度也可用1/C或或lg(1/C)表表示。示。C越小，越小，1/C或或lg（1/C）越大，則活性越強(qiáng)。為便于）越大，則活性越強(qiáng)。為便于比較，比較，濃度和劑量都用物質(zhì)的量表示濃度和劑量都用物質(zhì)的量表示。治療指數(shù)治療指數(shù) = = LD50/ ED50通過(guò)生物活性強(qiáng)度與特性參數(shù)回歸分析，得通過(guò)生物活性強(qiáng)度與特性參數(shù)回歸分析，得Hansch方程：方程：此式表示生物活性強(qiáng)度與各參數(shù)線性相關(guān)。此式表示生物活性強(qiáng)度與各參數(shù)線性相關(guān)

56、。也可能有復(fù)雜情況，如出現(xiàn)也可能有復(fù)雜情況，如出現(xiàn)最適疏水常數(shù)最適疏水常數(shù)，此時(shí)生物活性強(qiáng)度與疏水，此時(shí)生物活性強(qiáng)度與疏水參數(shù)呈拋物線關(guān)系，方程為：參數(shù)呈拋物線關(guān)系，方程為： (三三)Hansch方程的推導(dǎo)方程的推導(dǎo) 生物效應(yīng)速率與三個(gè)因素有關(guān)，即藥物分子在一定時(shí)間內(nèi)通過(guò)生物效應(yīng)速率與三個(gè)因素有關(guān)，即藥物分子在一定時(shí)間內(nèi)通過(guò)“隨隨機(jī)運(yùn)行機(jī)運(yùn)行”到達(dá)限速反應(yīng)部位的概率到達(dá)限速反應(yīng)部位的概率A，給藥的劑量，給藥的劑量C，引起生物效，引起生物效應(yīng)的限速反應(yīng)的速率常數(shù)應(yīng)的限速反應(yīng)的速率常數(shù)k kx。用式。用式2-23表示：表示：假定假定A與化合物的分配系數(shù)與化合物的分配系數(shù)1gPo呈正態(tài)分布，即式中呈

57、正態(tài)分布，即式中a,b為常數(shù)，為常數(shù)，lgPo為正為正態(tài)分布的態(tài)分布的lgP的極值，為一常數(shù)。的極值，為一常數(shù)。為比較不同的化合物，規(guī)定一個(gè)相同的生物效應(yīng)速率，為比較不同的化合物，規(guī)定一個(gè)相同的生物效應(yīng)速率，因此，因此，d(BR)dt為常數(shù)為常數(shù)。式。式2- -23變?yōu)椋鹤優(yōu)椋?四四)Hansch-藤田分析的意義和應(yīng)用藤田分析的意義和應(yīng)用Hansch-藤田分析藤田分析預(yù)測(cè)預(yù)測(cè)同源物的生物活性同源物的生物活性有助于認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)理有助于認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)理對(duì)合理設(shè)計(jì)藥物有一定的指導(dǎo)作用。對(duì)合理設(shè)計(jì)藥物有一定的指導(dǎo)作用。進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系分析的前提條件：進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系分析的前提條件： p化合物的結(jié)

58、構(gòu)或其物理化學(xué)性質(zhì)能夠定量地描述；化合物的結(jié)構(gòu)或其物理化學(xué)性質(zhì)能夠定量地描述；p生物活性也應(yīng)定量描述；生物活性也應(yīng)定量描述；p適宜的計(jì)算機(jī)軟件。適宜的計(jì)算機(jī)軟件。p-112具有下列結(jié)構(gòu)的化合物有抗癌活性，它的化療指數(shù)與取代具有下列結(jié)構(gòu)的化合物有抗癌活性，它的化療指數(shù)與取代基參數(shù)基參數(shù)及及p有如下關(guān)系：有如下關(guān)系：例如：例如：式式2- -29告訴我們，告訴我們，親水性親水性和和推電子基團(tuán)推電子基團(tuán)有利于活性的有利于活性的提高。羥基的提高。羥基的=-0.67，p=-0.37，合成該化合物，回，合成該化合物，回歸分析得歸分析得n=8時(shí)時(shí)r=0.919?；钚缘膶?shí)驗(yàn)值與計(jì)算值相當(dāng)一致?；钚缘膶?shí)驗(yàn)值與計(jì)算

59、值相當(dāng)一致。如果某類化合物的活性、毒性與分配系數(shù)有圖如果某類化合物的活性、毒性與分配系數(shù)有圖2-24所示關(guān)所示關(guān)系。系。其中其中l(wèi)gPo(A)和和lgPo(B)分別是活性和毒性的極值，構(gòu)效關(guān)分別是活性和毒性的極值，構(gòu)效關(guān)系告訴我們，設(shè)計(jì)分配系數(shù)為系告訴我們，設(shè)計(jì)分配系數(shù)為lgPo(A)的化合物是不可取的，的化合物是不可取的，因此時(shí)其毒性也相當(dāng)高。因此時(shí)其毒性也相當(dāng)高。而分配系數(shù)為而分配系數(shù)為lgPi的化合物是適宜的。的化合物是適宜的。2424將將青蒿素青蒿素(Artemisinin)的的10-羰基氫化得羰基氫化得二氫青蒿素二氫青蒿素，并由此得一系列衍生物，其構(gòu)效關(guān)系如下：并由此得一系列衍生物，其構(gòu)效關(guān)系如下：式式2- -33表明，其活性與分配系數(shù)密切相關(guān)。表明，其活性與分配系數(shù)密切相關(guān)。I,