革蘭陽性菌耐藥的研究進(jìn)展

1、1 2一、革蘭陽性細(xì)菌概述一、革蘭陽性細(xì)菌概述 1革蘭陽性細(xì)菌革蘭陽性細(xì)菌 （1）革蘭陽性）革蘭陽性球菌球菌： 葡萄球菌屬葡萄球菌屬：是觸酶試驗(yàn)陽性的革蘭陽性：是觸酶試驗(yàn)陽性的革蘭陽性 球菌球菌, 包括包括 金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 腐生葡萄球菌腐生葡萄球菌 中間型葡萄球菌等中間型葡萄球菌等32種種 3 大多數(shù)葡萄球菌無致病性。大多數(shù)葡萄球菌無致病性。 其中其中金葡菌金葡菌等是最重要的致病菌，可引起等是最重要的致病菌，可引起 （1）局部組織化膿性感染；）局部組織化膿性感染； （2）深部組織化膿性感染：骨髓炎、化膿）深部組織化膿性感染：骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、肺炎和深

2、部膿腫等；性關(guān)節(jié)炎、肺炎和深部膿腫等； （3）全身性感染：敗血癥、心內(nèi)膜炎等。）全身性感染：敗血癥、心內(nèi)膜炎等。 表葡菌表葡菌等引起的臨床感染呈增多趨勢(shì)。等引起的臨床感染呈增多趨勢(shì)。4 鏈球菌屬鏈球菌屬： 是一群觸酶試驗(yàn)陰性、呈鏈狀排是一群觸酶試驗(yàn)陰性、呈鏈狀排列的革蘭陽性球菌。該菌屬種類繁多。列的革蘭陽性球菌。該菌屬種類繁多。根據(jù)血清學(xué)方法分為根據(jù)血清學(xué)方法分為A、B、C、D、F、G群等；也可根據(jù)溶血現(xiàn)象分類為群等；也可根據(jù)溶血現(xiàn)象分類為溶血、溶血、溶血或草綠色溶血、溶血或草綠色溶血、溶血溶血或不溶血。或不溶血。5 化膿性鏈球菌化膿性鏈球菌（S.pyogenes） 是臨床上最重要的鏈球菌，屬

3、是臨床上最重要的鏈球菌，屬A群群溶溶血的鏈球菌。臨床上可引起癰、蜂窩織血的鏈球菌。臨床上可引起癰、蜂窩織炎、急性咽炎、丹毒、膿皰瘡、猩紅熱、炎、急性咽炎、丹毒、膿皰瘡、猩紅熱、醫(yī)源性傷口感染和產(chǎn)后感染等，也可引醫(yī)源性傷口感染和產(chǎn)后感染等，也可引起急、慢性風(fēng)濕熱和急性腎小球腎炎等起急、慢性風(fēng)濕熱和急性腎小球腎炎等嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)性并發(fā)癥。嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)性并發(fā)癥。6 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌（S.pneumoniae）俗稱肺炎球菌，屬于鏈球菌科的鏈球菌屬。俗稱肺炎球菌，屬于鏈球菌科的鏈球菌屬。一般不致病。當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)，可引一般不致病。當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)，可引起肺炎或支氣管肺炎，還可能引起化膿性起肺炎或

4、支氣管肺炎，還可能引起化膿性腦膜炎、中耳炎、乳突炎、鼻竇炎、腦膿腦膜炎、中耳炎、乳突炎、鼻竇炎、腦膿腫或心內(nèi)膜炎等。腫或心內(nèi)膜炎等。 近年來耐青霉素的肺炎鏈球菌（近年來耐青霉素的肺炎鏈球菌（PRP）及多重耐藥菌株的不斷增多，給臨床治療及多重耐藥菌株的不斷增多，給臨床治療帶來了困難。帶來了困難。7 星座鏈球菌星座鏈球菌（S.constellatus） 屬米勒鏈球菌群，包括咽峽炎鏈球?qū)倜桌真溓蚓海ㄑ蕧{炎鏈球菌（菌（S.anginosus）和中間鏈球菌）和中間鏈球菌（S.intermedius）。該菌廣泛分布于周）。該菌廣泛分布于周圍環(huán)境和人與動(dòng)物的體表，屬于化膿圍環(huán)境和人與動(dòng)物的體表，屬于化

5、膿性鏈球菌，可引起心內(nèi)膜炎、肺炎、性鏈球菌，可引起心內(nèi)膜炎、肺炎、菌血癥、腹腔或皮膚感染等。菌血癥、腹腔或皮膚感染等。8 營(yíng)養(yǎng)變異鏈球菌營(yíng)養(yǎng)變異鏈球菌（nutritionally variant streptococci，NVS） 也稱營(yíng)養(yǎng)缺陷鏈球菌或衛(wèi)星狀鏈球菌，也稱營(yíng)養(yǎng)缺陷鏈球菌或衛(wèi)星狀鏈球菌，是一種新的獨(dú)立的鏈球菌種。該菌存在于人是一種新的獨(dú)立的鏈球菌種。該菌存在于人呼吸道、陰道和皮膚等處，當(dāng)機(jī)體抵抗力下呼吸道、陰道和皮膚等處，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)可致中耳炎、心內(nèi)膜炎等。降時(shí)可致中耳炎、心內(nèi)膜炎等。9 腸球菌屬腸球菌屬（Enterococcus） 包括糞腸球菌、鳥腸球菌、堅(jiān)韌腸球菌、屎腸球

6、包括糞腸球菌、鳥腸球菌、堅(jiān)韌腸球菌、屎腸球菌菌ium）等）等18個(gè)種和個(gè)種和1個(gè)變異株。個(gè)變異株。 糞腸球菌主要引起醫(yī)院內(nèi)感染，如尿道感染或糞腸球菌主要引起醫(yī)院內(nèi)感染，如尿道感染或腹部、盆腔等部位的創(chuàng)傷和外科術(shù)后感染等。腹部、盆腔等部位的創(chuàng)傷和外科術(shù)后感染等。 近年來耐氨芐青霉素和慶大霉素的菌株逐漸增近年來耐氨芐青霉素和慶大霉素的菌株逐漸增多。國(guó)外耐萬古霉素的腸球菌也不斷增加。因此，多。國(guó)外耐萬古霉素的腸球菌也不斷增加。因此，腸球菌引起的重癥感染已經(jīng)成為臨床難題之一。腸球菌引起的重癥感染已經(jīng)成為臨床難題之一。10 （2）革蘭陽性無芽孢桿菌）革蘭陽性無芽孢桿菌 棒狀桿菌屬棒狀桿菌屬： 為一群菌體

7、一端或兩端呈棒狀的革蘭陽性為一群菌體一端或兩端呈棒狀的革蘭陽性桿菌，包括桿菌，包括16個(gè)菌種個(gè)菌種 白喉棒狀桿菌最為重要。是白喉的病原菌。白喉棒狀桿菌最為重要。是白喉的病原菌。該菌在口咽和鼻咽局部形成白色假膜，一般不該菌在口咽和鼻咽局部形成白色假膜，一般不進(jìn)入血液。其產(chǎn)生的外毒素可損害心肌和神經(jīng)進(jìn)入血液。其產(chǎn)生的外毒素可損害心肌和神經(jīng)系統(tǒng)。假白喉棒狀桿菌是寄居于人體鼻腔和咽系統(tǒng)。假白喉棒狀桿菌是寄居于人體鼻腔和咽喉部的正常細(xì)菌，不產(chǎn)生毒素，偶可引起心內(nèi)喉部的正常細(xì)菌，不產(chǎn)生毒素，偶可引起心內(nèi)膜炎、尿路感染等。膜炎、尿路感染等。11 李斯特菌屬李斯特菌屬（Listeria） 只有產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特

8、菌（只有產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌（L.moncytogenes）才）才對(duì)人具有致病性。對(duì)人具有致病性。 常伴隨常伴隨EB病毒引起傳染性單核細(xì)胞增多癥，也病毒引起傳染性單核細(xì)胞增多癥，也可引起腦膜炎、敗血癥和食物中毒等?？梢鹉X膜炎、敗血癥和食物中毒等。12 丹毒絲菌屬丹毒絲菌屬（Erysipelothrix） 包括紅斑丹毒絲菌（包括紅斑丹毒絲菌（E.rhusiopathiae）、產(chǎn)單）、產(chǎn)單核細(xì)胞丹毒絲菌和扁桃體丹毒絲菌等。該菌可因核細(xì)胞丹毒絲菌和扁桃體丹毒絲菌等。該菌可因皮膚檫傷形成類丹毒，偶可引起菌血癥甚至致死皮膚檫傷形成類丹毒，偶可引起菌血癥甚至致死者。者。 紅球菌屬紅球菌屬（Rhodococ

9、cus） 包括馬紅球菌（包括馬紅球菌（R.equi）、聚集紅球菌和紫紅）、聚集紅球菌和紫紅紅球菌等。馬紅球菌存在于土壤，可引起人的呼紅球菌等。馬紅球菌存在于土壤，可引起人的呼吸道感染、胸膜炎或敗血癥等。吸道感染、胸膜炎或敗血癥等。 13 （3）革蘭陽性需氧芽孢桿菌）革蘭陽性需氧芽孢桿菌 芽孢桿菌屬（芽孢桿菌屬（Bacillus）：）： 是一群需氧或兼是一群需氧或兼性厭氧、有芽孢的革蘭陽性大桿菌，包括性厭氧、有芽孢的革蘭陽性大桿菌，包括48個(gè)個(gè)種。種。 炭疽芽孢桿菌：可引起人類的皮膚炭疽炭疽芽孢桿菌：可引起人類的皮膚炭疽 蠟樣芽孢桿菌：可引起食物中毒蠟樣芽孢桿菌：可引起食物中毒 枯草芽孢桿菌：為

10、條件致病菌，可引起枯草芽孢桿菌：為條件致病菌，可引起呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、菌血癥和敗血癥等呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、菌血癥和敗血癥等。14二、革蘭陽性細(xì)菌引起的感染及其耐藥性二、革蘭陽性細(xì)菌引起的感染及其耐藥性 1、革蘭陽性細(xì)菌是重癥肺炎的重要致病菌、革蘭陽性細(xì)菌是重癥肺炎的重要致病菌 根據(jù)根據(jù)2001年美國(guó)成人年美國(guó)成人CAP指南：指南： 非非ICU住院住院CAP患者的病原體中，患者的病原體中，20%60%是肺炎鏈球菌，金黃色葡萄球菌也占一定是肺炎鏈球菌，金黃色葡萄球菌也占一定的比例；的比例； ICU住院患者中盡管革蘭陰性菌有所增加，住院患者中盡管革蘭陰性菌有所增加，但常見的致病菌仍然是肺炎鏈球

11、菌。但常見的致病菌仍然是肺炎鏈球菌。15 2001年美國(guó)一份關(guān)于年美國(guó)一份關(guān)于“老年人重癥老年人重癥肺炎的病原學(xué)肺炎的病原學(xué)”的報(bào)告指出的報(bào)告指出 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌占占19%，是社區(qū)獲得性肺炎，是社區(qū)獲得性肺炎中最主要的致病菌；中最主要的致病菌； 軍團(tuán)菌軍團(tuán)菌其次（占其次（占9%)； 金葡菌金葡菌第三（占第三（占7%），其中），其中21%的金的金葡菌對(duì)甲氧西林耐藥。葡菌對(duì)甲氧西林耐藥。16 Fiel等等2001年在年在Chest上指出上指出 早期發(fā)病的重度早期發(fā)病的重度HAP患者，多數(shù)由患者，多數(shù)由 核心病原體核心病原體（包括腸道（包括腸道G-桿菌、甲氧西桿菌、甲氧西林敏感性金葡菌和肺炎鏈

12、球菌）引起感林敏感性金葡菌和肺炎鏈球菌）引起感染。染。 對(duì)于具有糖尿病、昏迷、頭顱外傷、對(duì)于具有糖尿病、昏迷、頭顱外傷、腎衰和近期感染過流感病毒的患者，金腎衰和近期感染過流感病毒的患者，金葡菌感染應(yīng)給予特別的關(guān)注葡菌感染應(yīng)給予特別的關(guān)注17 2、革蘭陽性細(xì)菌感染呈現(xiàn)增多的趨勢(shì)革蘭陽性細(xì)菌感染呈現(xiàn)增多的趨勢(shì) 八十年代以來八十年代以來 ，革蘭陽性細(xì)菌感染日，革蘭陽性細(xì)菌感染日益增加，其中主要是凝固酶陰性葡萄球菌益增加，其中主要是凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)和腸球菌屬感染的明顯增加和腸球菌屬感染的明顯增加。18 3、耐藥革蘭陽性細(xì)菌感染是一個(gè)臨床難題耐藥革蘭陽性細(xì)菌感染是一個(gè)臨床難題 （1） MRS

13、A 已經(jīng)成為醫(yī)院感染的重要病原菌。已經(jīng)成為醫(yī)院感染的重要病原菌。1998年年Jan報(bào)告報(bào)告MRSA的發(fā)生率：法國(guó)（的發(fā)生率：法國(guó)（50%）、西班牙（）、西班牙（60%）、葡）、葡萄牙（萄牙（70%）。其對(duì)臨床常用的頭孢菌素、喹諾酮類等）。其對(duì)臨床常用的頭孢菌素、喹諾酮類等均不敏感，可供選擇的治療藥物甚少。均不敏感，可供選擇的治療藥物甚少。 最近廖昉等發(fā)現(xiàn)，最近廖昉等發(fā)現(xiàn)，MRSA的的4種基因型中，以種基因型中，以A型型（52.3%）、）、D型（型（39.5%）多見，）多見，B型和型和C型少見，但型少見，但B型和型和C型的耐藥性更高，耐藥順序依次為型的耐藥性更高，耐藥順序依次為BCAD。19表表

14、1 5種抗菌藥物對(duì)種抗菌藥物對(duì)86株株MRSA的的MIC值值- 抗菌藥物抗菌藥物 MIC范圍范圍 MIC50 MIC90 耐藥菌株耐藥菌株 ( mg/L) (mg/L) (mg/L) (%) - 萬古霉素萬古霉素 0.54 0.5 1 0 阿米卡星阿米卡星 0.125256 16 32 8. 1 利福平利福平 0.06256 16 32 27. 9 氧氟沙星氧氟沙星 0.564 8 64 50. 5 亞胺培南亞胺培南 0.2532 2 16 17. 5-20（2）耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌 （MRCNS）：在迅速的增加。）：在迅速的增加。21 （3）耐青霉素肺炎

15、鏈球菌耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）：）： 1967年首先從一名伴年首先從一名伴 有低有低-球蛋白血癥的球蛋白血癥的支氣管擴(kuò)張患者的痰液中分離出支氣管擴(kuò)張患者的痰液中分離出. 90年代后期年代后期PRSP的發(fā)生率在世界上許多國(guó)的發(fā)生率在世界上許多國(guó)家和地區(qū)迅速增高：目前美國(guó)家和地區(qū)迅速增高：目前美國(guó)PRSP達(dá)達(dá)40%。 1998年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高耐藥（年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高耐藥（MIC2. 0mg/L）肺炎鏈球菌對(duì)頭孢菌素的耐藥率是）肺炎鏈球菌對(duì)頭孢菌素的耐藥率是42%，對(duì)美洛培南的耐藥率是，對(duì)美洛培南的耐藥率是52%，對(duì)紅霉素，對(duì)紅霉素的耐藥率是的耐藥率是61%。22 （4）耐萬古霉素腸球菌耐萬古霉

16、素腸球菌（VRE）：）： 1990年發(fā)現(xiàn)第一株年發(fā)現(xiàn)第一株VRE，在，在19941997年間在美國(guó)的許多地區(qū)年間在美國(guó)的許多地區(qū)VRE的發(fā)生的發(fā)生率從率從28%迅速增加至迅速增加至50%。 （5）其他）其他：近年來報(bào)道了：近年來報(bào)道了耐萬古霉素耐萬古霉素金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌（VISA或或GISA）及異）及異質(zhì)性耐萬古霉素葡萄球菌等。質(zhì)性耐萬古霉素葡萄球菌等。23三、抗革蘭陽性細(xì)菌抗生素的進(jìn)展三、抗革蘭陽性細(xì)菌抗生素的進(jìn)展 近年來抗感染新藥的研究重點(diǎn)集中于近年來抗感染新藥的研究重點(diǎn)集中于抗抗耐藥革蘭陽性細(xì)菌藥物耐藥革蘭陽性細(xì)菌藥物及目前有效治療藥物及目前有效治療藥物較少的感染（如真菌和病

17、毒感染）藥物的研較少的感染（如真菌和病毒感染）藥物的研制與開發(fā)。制與開發(fā)。 在抗耐藥革蘭陽性細(xì)菌藥物的研制方面在抗耐藥革蘭陽性細(xì)菌藥物的研制方面已經(jīng)取得了不少的進(jìn)展已經(jīng)取得了不少的進(jìn)展。24（一）（一） 糖肽類抗生素糖肽類抗生素1萬古霉素萬古霉素（Vancomycin）：）： 國(guó)內(nèi)最近一項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，國(guó)內(nèi)最近一項(xiàng)體外研究結(jié)果顯示，成都地區(qū)成都地區(qū)86株株MRSA的的4種基因型均對(duì)萬種基因型均對(duì)萬古霉素敏感。椐此作者提出推薦使用萬古霉素敏感。椐此作者提出推薦使用萬古霉素，或聯(lián)合阿米卡星、利福平。古霉素，或聯(lián)合阿米卡星、利福平。25作用機(jī)制：作用機(jī)制： 與細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的側(cè)鏈形成復(fù)合物，抑制

18、細(xì)菌細(xì)胞壁蛋白的合成； 抑制細(xì)菌胞漿中RNA的合成。用法：用法：萬古霉素 0.5 g，q 8 h，靜脈滴注。注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)：注意濃度（0.5g/100ml）與滴速（不少于60min）；血藥濃度監(jiān)測(cè)，以530mg/L為宜；新生兒、老年人、耳、腎疾病患者慎用。國(guó)外VRE在增多。26 2替考拉寧替考拉寧（Teicoplanin） 壁霉素。通過與細(xì)菌細(xì)胞壁的壁霉素。通過與細(xì)菌細(xì)胞壁的D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，丙氨酸結(jié)合，抑制肽聚糖的合成從而抑制革蘭陽性細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。抑制肽聚糖的合成從而抑制革蘭陽性細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。 對(duì)多數(shù)金葡菌（包括對(duì)多數(shù)金葡菌（包括MSSA, MRSA）、鏈球菌屬、肺

19、）、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌的作用優(yōu)于萬古霉素，對(duì)炎鏈球菌的作用優(yōu)于萬古霉素，對(duì)CNS的作用與萬古霉素的作用與萬古霉素相似，但約相似，但約1/3的溶血葡萄球菌對(duì)其耐藥；對(duì)腸球菌屬的的溶血葡萄球菌對(duì)其耐藥；對(duì)腸球菌屬的作用強(qiáng)，耐萬古霉素的作用強(qiáng)，耐萬古霉素的VanB、VanC和和VanE腸球菌對(duì)替考腸球菌對(duì)替考拉寧仍然敏感；對(duì)棒狀桿菌屬、李斯特菌、芽孢桿菌屬、拉寧仍然敏感；對(duì)棒狀桿菌屬、李斯特菌、芽孢桿菌屬、痤瘡丙酸桿菌也有一定的作用。痤瘡丙酸桿菌也有一定的作用。27 本品可供肌注或靜脈滴注，每本品可供肌注或靜脈滴注，每12h 1次次3次，以后次，以后 6mg/kg, 每日每日1次。次。 本品的耳、

20、腎毒性比萬古霉素低，不需要本品的耳、腎毒性比萬古霉素低，不需要常規(guī)做血藥濃度監(jiān)測(cè)；紅人綜合征少見?？赡艹Ｒ?guī)做血藥濃度監(jiān)測(cè)；紅人綜合征少見?？赡艹霈F(xiàn)的不良反應(yīng)包括皮疹、發(fā)熱、靜脈炎等。出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括皮疹、發(fā)熱、靜脈炎等。 對(duì)于嚴(yán)重感染，如骨關(guān)節(jié)感染和心內(nèi)膜炎對(duì)于嚴(yán)重感染，如骨關(guān)節(jié)感染和心內(nèi)膜炎患者，需要加大給藥劑量?；颊?，需要加大給藥劑量。 28 3Oritavancin (LY333328)： （1）作用機(jī)制：）作用機(jī)制： 本品屬于濃度依賴性殺菌劑。其作用機(jī)本品屬于濃度依賴性殺菌劑。其作用機(jī)制尚未明了?？赡芘c萬古霉素相似，抑制細(xì)制尚未明了?？赡芘c萬古霉素相似，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成與裝配。本

21、品易形成二聚體，菌細(xì)胞壁的合成與裝配。本品易形成二聚體，易于與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合而增強(qiáng)其對(duì)易于與細(xì)菌細(xì)胞膜結(jié)合而增強(qiáng)其對(duì)VRE的作的作用。用。29（2）抗菌譜：本品對(duì)包括耐甲氧西林葡萄球菌）抗菌譜：本品對(duì)包括耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）、）、PRSP、VRE中的中的VanA、VanB和和VanC在內(nèi)的各種革蘭陽性球菌均有良好的抗在內(nèi)的各種革蘭陽性球菌均有良好的抗菌作用；對(duì)革蘭陽性厭氧菌也有較好的作用；菌作用；對(duì)革蘭陽性厭氧菌也有較好的作用；對(duì)糞腸球菌的作用比奎奴普丁對(duì)糞腸球菌的作用比奎奴普丁-達(dá)福普汀強(qiáng)。達(dá)福普汀強(qiáng)。本品對(duì)革蘭陰性需氧及厭氧菌無效。本品對(duì)革蘭陰性需氧及厭氧菌無效。（3）臨床應(yīng)用：本

22、品適用于嚴(yán)重的革蘭陽性球）臨床應(yīng)用：本品適用于嚴(yán)重的革蘭陽性球菌感染，尤其是菌感染，尤其是MRSA和和VRE等耐藥菌株引起等耐藥菌株引起的感染。目前正在進(jìn)行的感染。目前正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)。30（二）鏈陽霉素類（二）鏈陽霉素類（Streptogramins） 奎奴普丁奎奴普丁-達(dá)福普汀（達(dá)福普?。≦uinupristin-Dalfopristin） 是由原始霉素是由原始霉素IA的衍生物奎奴普丁和原始霉素的衍生物奎奴普丁和原始霉素IIB的衍生物達(dá)福普汀組成的復(fù)方制劑的衍生物達(dá)福普汀組成的復(fù)方制劑 ( 3:7 )。 這兩個(gè)組分對(duì)革蘭陽性菌有明顯的協(xié)同抗菌這兩個(gè)組分對(duì)革蘭陽性菌有明顯

23、的協(xié)同抗菌 作用。該藥由羅納普朗克。樂安制藥公司于作用。該藥由羅納普朗克。樂安制藥公司于1995年研制年研制開發(fā)，其靜脈注射劑已經(jīng)上市，商品名為開發(fā)，其靜脈注射劑已經(jīng)上市，商品名為Synercid。31 1、作用機(jī)制、作用機(jī)制 達(dá)福普汀與細(xì)菌核糖體達(dá)福普汀與細(xì)菌核糖體50S亞單位結(jié)合，亞單位結(jié)合，阻斷蛋白質(zhì)合成的早期階段；奎奴普丁則抑阻斷蛋白質(zhì)合成的早期階段；奎奴普丁則抑制肽鏈延長(zhǎng)，阻斷蛋白質(zhì)合成的后一階段。制肽鏈延長(zhǎng)，阻斷蛋白質(zhì)合成的后一階段。上述兩個(gè)成分單獨(dú)應(yīng)用時(shí)均為抑菌作用，聯(lián)上述兩個(gè)成分單獨(dú)應(yīng)用時(shí)均為抑菌作用，聯(lián)合應(yīng)用后則有協(xié)同殺菌作用。合應(yīng)用后則有協(xié)同殺菌作用。 32 2、抗菌譜、抗

24、菌譜 本品對(duì)葡萄球菌屬（本品對(duì)葡萄球菌屬（MSSA、MRSA、MSCNS 和和 MRCNS）、鏈球菌屬、屎腸球菌、）、鏈球菌屬、屎腸球菌、 卡他莫拉菌、軍團(tuán)菌屬、厭氧菌及支原體屬等卡他莫拉菌、軍團(tuán)菌屬、厭氧菌及支原體屬等 均有抑制作用，對(duì)流感嗜血桿菌有中度抑制作均有抑制作用，對(duì)流感嗜血桿菌有中度抑制作 用，但對(duì)糞腸球菌的作用差，對(duì)多數(shù)革蘭陰性用，但對(duì)糞腸球菌的作用差，對(duì)多數(shù)革蘭陰性 桿菌無作用。桿菌無作用。33 3、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 本品的半衰期約為本品的半衰期約為 1.5 h。75%經(jīng)膽經(jīng)膽 汁從腸道排出，少量經(jīng)尿排出。在體內(nèi)各汁從腸道排出，少量經(jīng)尿排出。在體內(nèi)各組織和膽汁中藥物濃度高

25、，但難以透過血組織和膽汁中藥物濃度高，但難以透過血腦屏障和胎盤。腦屏障和胎盤。 34 4、臨床應(yīng)用、臨床應(yīng)用 適用于耐藥革蘭陽性球菌（如適用于耐藥革蘭陽性球菌（如MRSA、VRE等）引起的菌血癥、肺炎和皮膚軟組織等）引起的菌血癥、肺炎和皮膚軟組織感染等。成人劑量每次感染等。成人劑量每次7.5mg/kg，每，每812 h由中心靜脈滴注由中心靜脈滴注1次。次。 值得注意的是本品在治療值得注意的是本品在治療VRE的過程中，的過程中，有有 1.8 %細(xì)菌對(duì)產(chǎn)生耐藥，有細(xì)菌對(duì)產(chǎn)生耐藥，有 6.8 % 的病人的病人出現(xiàn)二重感染。出現(xiàn)二重感染。35 5、不良反應(yīng)、不良反應(yīng) 迄今已經(jīng)在迄今已經(jīng)在3 648名志

26、愿者和病人中評(píng)價(jià)了該名志愿者和病人中評(píng)價(jià)了該藥的安全性。藥的安全性。 不良反應(yīng)：惡心（不良反應(yīng)：惡心（4.6%）、皮膚發(fā)紅）、皮膚發(fā)紅（2.5%）、腹瀉（）、腹瀉（2.7%）、嘔吐（）、嘔吐（2.7%），也可），也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、肌痛、肝功異常和靜脈炎等。出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛、肌痛、肝功異常和靜脈炎等。 36 表表2 10種抗生素對(duì)革蘭陽性菌的敏感率和種抗生素對(duì)革蘭陽性菌的敏感率和MIC90- MRSA MSSA 糞腸球菌糞腸球菌 溶血性鏈球菌溶血性鏈球菌 肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 抗生素抗生素 敏感敏感 MIC 敏感敏感 MIC 敏感敏感 MIC 敏感敏感 MIC 敏感敏感 MIC 率率 率率 率率 率率

27、率率 - 鏈陽霉素鏈陽霉素* 1 1 16 4 2 萬古霉素萬古霉素 100 2 100 2 100 4 100 1 100 0.5 去甲萬古去甲萬古 100 2 100 1 99 2 100 0.5 100 0.5 替考拉寧替考拉寧 94 8 98 2 100 0.5 100 0.25 100 0.25 氨芐青霉素氨芐青霉素 0 4 9 4 95 2 93 0.25 100 0.125 頭孢呋肟頭孢呋肟 20 256 86 256 8 256 2 100 0.5 紅霉素紅霉素 5 64 34 64 9 64 23 64 50 64 克拉霉素克拉霉素 3 64 39 64 25 64 43 6

28、4 50 32 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 11 32 70 32 71 32 75 2 50 4 四環(huán)素四環(huán)素 20 128 43 128 20 128 8 64 17 64 - 是指奎奴普丁是指奎奴普丁-達(dá)福普汀，由于達(dá)福普汀，由于NCCLS尚未規(guī)定其耐藥與敏感判定標(biāo)準(zhǔn)，故未統(tǒng)計(jì)其敏感率尚未規(guī)定其耐藥與敏感判定標(biāo)準(zhǔn)，故未統(tǒng)計(jì)其敏感率 37 (三三) 惡唑烷酮類惡唑烷酮類（Oxazolidinone） 利奈唑胺（利奈唑胺（Linezolid） 是一惡唑酮類新是一惡唑酮類新藥，由法瑪西亞。普強(qiáng)制藥公司研制開發(fā)。藥，由法瑪西亞。普強(qiáng)制藥公司研制開發(fā)。 1、作用機(jī)制、作用機(jī)制 本品作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始

29、階段，通本品作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的起始階段，通過結(jié)合在過結(jié)合在 50S的核糖體亞單位上的某一點(diǎn)而阻斷的核糖體亞單位上的某一點(diǎn)而阻斷 70S起始復(fù)合物的形成。這是與其他抗菌藥物不同起始復(fù)合物的形成。這是與其他抗菌藥物不同的獨(dú)特機(jī)制，的獨(dú)特機(jī)制， 本品屬于抑菌劑，但對(duì)鏈球菌和厭氧菌具有本品屬于抑菌劑，但對(duì)鏈球菌和厭氧菌具有殺菌作用。殺菌作用。38 2、抗菌譜、抗菌譜 對(duì)金黃色葡萄球菌（對(duì)金黃色葡萄球菌（MSSA和和MRSA）、表）、表皮葡萄球菌（皮葡萄球菌（MSSE和和MRSE）、糞腸球菌、屎）、糞腸球菌、屎腸球菌、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌（腸球菌、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌（PSSP和和PRSP）等革蘭陽

30、性菌具有強(qiáng)大的抗菌作用；對(duì)）等革蘭陽性菌具有強(qiáng)大的抗菌作用；對(duì)厭氧菌（包括部分脆弱擬桿菌）、結(jié)核分支桿厭氧菌（包括部分脆弱擬桿菌）、結(jié)核分支桿菌及其他分支桿菌也有良好作用。菌及其他分支桿菌也有良好作用。39 3、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 口服生物利用度為口服生物利用度為100%，蛋白結(jié)合率，蛋白結(jié)合率31%，半衰期，半衰期57 h。主要在肝臟內(nèi)代謝，。主要在肝臟內(nèi)代謝，尿中排出原形藥尿中排出原形藥35%，無活性代謝物，無活性代謝物50%。 肝病患者服用本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)肝病患者服用本品的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示，肝病患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康果顯示，肝病患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與健康人相似。人相似

31、。40 4、臨床應(yīng)用、臨床應(yīng)用 本品適用于耐藥革蘭陽性球菌引起的肺部本品適用于耐藥革蘭陽性球菌引起的肺部感染和皮膚軟組織感染等。成人劑量感染和皮膚軟組織感染等。成人劑量600mg，1日日 2 次，口服或靜脈滴注。次，口服或靜脈滴注。 5、不良反應(yīng)、不良反應(yīng) 可能出現(xiàn)頭痛、腹瀉、惡心、舌變色和肝可能出現(xiàn)頭痛、腹瀉、惡心、舌變色和肝臟損害等。臟損害等。41（四）新的氟喹諾酮類（四）新的氟喹諾酮類 新開發(fā)的氟喹諾酮類藥物如新開發(fā)的氟喹諾酮類藥物如加替沙星加替沙星（Gatifloxacin）、）、莫西沙星莫西沙星（Moxifloxacin）、）、吉吉米沙星米沙星（Gemifloxacin）和）和西他沙

32、星西他沙星（Sitafloxacin）等，與目前臨床已經(jīng)廣泛使用的氟喹諾酮類藥物相等，與目前臨床已經(jīng)廣泛使用的氟喹諾酮類藥物相比，對(duì)革蘭陽性球菌的抗菌活性明顯增強(qiáng)。比，對(duì)革蘭陽性球菌的抗菌活性明顯增強(qiáng)。 42 表表3 幾種新氟喹諾酮類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)幾種新氟喹諾酮類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)-藥物名稱藥物名稱 給藥途徑給藥途徑 劑量劑量 生物利生物利 半衰期半衰期 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率 經(jīng)尿排出經(jīng)尿排出 （mg/d）用度）用度(%) （h） （%） 量量(%)-加替沙星加替沙星 口、靜脈口、靜脈 400 98 8.4 20 80莫西沙星莫西沙星 口、靜脈口、靜脈 400 89 9.6 3045

33、20吉米沙星吉米沙星 經(jīng)口經(jīng)口 320 7.4 60 2540 西他沙星西他沙星 經(jīng)口經(jīng)口 100 5 50 6974 - 上述新開發(fā)的氟喹諾酮類藥物適用于由革蘭陽性細(xì)菌引起的肺上述新開發(fā)的氟喹諾酮類藥物適用于由革蘭陽性細(xì)菌引起的肺 部感染等。部感染等。 43 1吉米沙星吉米沙星 其甲磺酸鹽由英國(guó)史克必成制藥公司研制開發(fā)。其甲磺酸鹽由英國(guó)史克必成制藥公司研制開發(fā)。 化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：7位上的取代基為位上的取代基為3-氨甲基氨甲基-4-烷基肟的烷基肟的吡咯烷基。吡咯烷基。 本品對(duì)本品對(duì)PRSP的活性比司帕沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星的活性比司帕沙星、環(huán)丙沙星和氧氟沙星強(qiáng)強(qiáng)8128倍；對(duì)葡萄

34、球菌屬（包括倍；對(duì)葡萄球菌屬（包括MRSA）的抗菌活性是）的抗菌活性是上述喹諾酮類的上述喹諾酮類的264倍；腸道菌屬對(duì)本品更敏感倍；腸道菌屬對(duì)本品更敏感.。 本品對(duì)肺炎鏈球菌的療效優(yōu)于環(huán)丙沙星、頭孢克肟、本品對(duì)肺炎鏈球菌的療效優(yōu)于環(huán)丙沙星、頭孢克肟、阿奇霉素和左氟沙星等。阿奇霉素和左氟沙星等。44 2加替沙星加替沙星 由日本杏林制藥公司開發(fā)。由日本杏林制藥公司開發(fā)。 化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：7位上位上3-甲基哌唑嗪基的引入，增強(qiáng)了對(duì)甲基哌唑嗪基的引入，增強(qiáng)了對(duì)革蘭陽性菌的抗菌活性，對(duì)厭氧菌和支原體也有一定的活性。革蘭陽性菌的抗菌活性，對(duì)厭氧菌和支原體也有一定的活性。 本品對(duì)金葡菌本品對(duì)金葡

35、菌(包括包括MRSA）、表葡菌、肺炎鏈球菌、釀）、表葡菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌等革蘭陽性菌的抗菌活性是膿鏈球菌、糞腸球菌、屎腸球菌等革蘭陽性菌的抗菌活性是諾氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、環(huán)丙沙星的諾氟沙星、氧氟沙星、左氟沙星、環(huán)丙沙星的 28倍，倍，MIC90為為 0.21.56 mg/L。453、莫西沙星 由德國(guó)拜耳（由德國(guó)拜耳（Bayer）公司研制、開發(fā)。）公司研制、開發(fā)。 對(duì)革蘭陽性菌，特別是對(duì)葡萄球菌和肺炎對(duì)革蘭陽性菌，特別是對(duì)葡萄球菌和肺炎鏈球菌具有很強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)肺炎鏈球菌鏈球菌具有很強(qiáng)的抗菌活性。對(duì)肺炎鏈球菌的作用是目前已經(jīng)上市的氟喹諾酮類的的作用是目前已經(jīng)

36、上市的氟喹諾酮類的48倍。倍。 本品對(duì)于耐青霉素、四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類本品對(duì)于耐青霉素、四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯類的肺炎鏈球菌仍然有效?？赏脕碇委熌退幍姆窝祖溓蚓匀挥行??？赏脕碇委熌退幘鸬姆窝缀推渌腥尽＞鸬姆窝缀推渌腥?。46 （五）晚霉素類（五）晚霉素類（Evernimicins） 寡糖類抗生素，寡糖類抗生素， 代號(hào)代號(hào)SCH27899 （Ziracin）。）。 1、作用機(jī)制、作用機(jī)制 與細(xì)菌核糖體與細(xì)菌核糖體50S亞單位結(jié)合，抑制蛋亞單位結(jié)合，抑制蛋 白白質(zhì)的合成。質(zhì)的合成。 2、抗菌譜、抗菌譜 與萬古霉素相似，對(duì)于多數(shù)革蘭陽性菌（包與萬古霉素相似，對(duì)于多數(shù)革蘭陽性菌（包括括MRSA

37、、MRCNA、VRE）、某些革蘭陰性菌、革蘭陽性）、某些革蘭陰性菌、革蘭陽性厭氧球菌和艱難梭菌等厭氧菌具有抗菌作用，但對(duì)葡萄球菌厭氧球菌和艱難梭菌等厭氧菌具有抗菌作用，但對(duì)葡萄球菌的殺菌作用較弱。的殺菌作用較弱。 本品對(duì)各種革蘭陽性菌的抗菌活性優(yōu)于萬古霉素和鏈陽本品對(duì)各種革蘭陽性菌的抗菌活性優(yōu)于萬古霉素和鏈陽霉素。霉素。47 3、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 經(jīng)靜脈給藥，半衰期經(jīng)靜脈給藥，半衰期8.3 h，尿中排出，尿中排出原形藥的原形藥的5%，血液透析不能清除本品。，血液透析不能清除本品。 4、適應(yīng)證、適應(yīng)證 本品正在進(jìn)行本品正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)?？赡苓m期臨床試驗(yàn)?？赡苓m用于用于MRS、PRS

38、P、VRE等耐藥革蘭陽性等耐藥革蘭陽性球菌所致感染的治療。球菌所致感染的治療。48 （六）酮內(nèi)酯類（六）酮內(nèi)酯類（ketolides） 屬于大環(huán)內(nèi)酯類亞組，增加了其在弱酸環(huán)屬于大環(huán)內(nèi)酯類亞組，增加了其在弱酸環(huán)境中的穩(wěn)定性。新藥境中的穩(wěn)定性。新藥Telithromycin（HMR3647）為為14元環(huán)化合物。元環(huán)化合物。 1、作用機(jī)制、作用機(jī)制 與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相同，與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相同，但與細(xì)菌但與細(xì)菌23SrRNA的結(jié)合遠(yuǎn)較紅霉素強(qiáng)，因此的結(jié)合遠(yuǎn)較紅霉素強(qiáng)，因此對(duì)耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的菌株仍有抑菌作用。對(duì)耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的菌株仍有抑菌作用。49 2、抗菌譜、抗菌譜 對(duì)對(duì)MSSA屬、鏈球菌

39、屬、肺炎鏈球菌及糞腸球?qū)?、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌及糞腸球菌均有良好的抗菌作用，對(duì)李斯特菌、流感嗜血菌均有良好的抗菌作用，對(duì)李斯特菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、支原體、衣原體桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、支原體、衣原體和革蘭陽性厭氧菌也有較強(qiáng)的作用。和革蘭陽性厭氧菌也有較強(qiáng)的作用。 但對(duì)脆弱但對(duì)脆弱擬桿菌、擬桿菌、MRS、VRE及耐紅霉素葡萄球菌的作用及耐紅霉素葡萄球菌的作用差，對(duì)革蘭陰性桿菌無作用差，對(duì)革蘭陰性桿菌無作用。50 3、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 本品半衰期為本品半衰期為1114 h，生物利用度為，生物利用度為57%，進(jìn)食不影響其吸收，蛋白結(jié)合率，進(jìn)食不影響其吸收，蛋白結(jié)合率70

40、%，在細(xì)胞內(nèi)及呼吸道組織內(nèi)藥物濃度高。在細(xì)胞內(nèi)及呼吸道組織內(nèi)藥物濃度高。 本品本品 70% 在肝臟代謝，尿中排出量為在肝臟代謝，尿中排出量為 13%。51 4、臨床應(yīng)用、臨床應(yīng)用 本品適用于由敏感菌引起的社區(qū)呼吸道本品適用于由敏感菌引起的社區(qū)呼吸道感染（如咽炎、中耳炎、扁桃體炎、鼻竇炎感染（如咽炎、中耳炎、扁桃體炎、鼻竇炎和肺炎等）。成人劑量每日和肺炎等）。成人劑量每日800mg口服。已口服。已經(jīng)完成經(jīng)完成III期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 3 800例。例。 5、不良反應(yīng)、不良反應(yīng) 較常見者為惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。較常見者為惡心、嘔吐等胃腸道癥狀。52 （七）甘氨酰環(huán)素類（七）甘氨酰環(huán)素類（Gly

41、cylcyclines） 屬于米諾環(huán)素的衍生物，正在進(jìn)行屬于米諾環(huán)素的衍生物，正在進(jìn)行II期臨期臨床試驗(yàn)。床試驗(yàn)。 1、作用機(jī)制、作用機(jī)制 與細(xì)菌核糖體與細(xì)菌核糖體30S亞單位結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)亞單位結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)的合成。對(duì)四環(huán)素耐藥的菌株仍可對(duì)本品敏感。的合成。對(duì)四環(huán)素耐藥的菌株仍可對(duì)本品敏感。53 2、抗菌譜、抗菌譜 對(duì)需氧和厭氧革蘭陽性及革蘭陰性菌均有抗菌對(duì)需氧和厭氧革蘭陽性及革蘭陰性菌均有抗菌作用。作用。 耐藥革蘭陽性球菌、腸桿菌科細(xì)菌、流感耐藥革蘭陽性球菌、腸桿菌科細(xì)菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、非發(fā)酵菌嗜血桿菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌屬、非發(fā)酵菌（如不動(dòng)桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞

42、菌等）及厭氧（如不動(dòng)桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌等）及厭氧菌等均對(duì)本品敏感。菌等均對(duì)本品敏感。 3、臨床應(yīng)用、臨床應(yīng)用 可望用于治療多重耐藥革蘭陽性球菌感染。可望用于治療多重耐藥革蘭陽性球菌感染。54 （八）阿貝卡星（八）阿貝卡星（Arbekacin） 由氨基糖苷類抗生素地貝卡由氨基糖苷類抗生素地貝卡（Dibekacin）合成而成。）合成而成。 1、作用機(jī)制、作用機(jī)制 與其他氨基糖苷類抗生素相同。與其他氨基糖苷類抗生素相同。55 2、抗菌譜、抗菌譜 與其他氨基糖苷類抗生素相似。與其他氨基糖苷類抗生素相似。抗菌作用略優(yōu)于阿米卡星?？咕饔寐詢?yōu)于阿米卡星。 對(duì)卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星對(duì)卡

43、那霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星等耐藥的金葡菌及等耐藥的金葡菌及MRSA對(duì)本品敏感；對(duì)慶大霉素、對(duì)本品敏感；對(duì)慶大霉素、妥布霉素耐藥的銅綠假單胞菌和腸桿菌科細(xì)菌多數(shù)妥布霉素耐藥的銅綠假單胞菌和腸桿菌科細(xì)菌多數(shù)對(duì)本品敏感。對(duì)本品敏感。 日本報(bào)告日本報(bào)告 832 株株 MRSA中僅中僅 55 株（株（6.6 %）對(duì)）對(duì)本品耐藥，未發(fā)現(xiàn)對(duì)本品和萬古霉素同時(shí)耐藥的本品耐藥，未發(fā)現(xiàn)對(duì)本品和萬古霉素同時(shí)耐藥的MRSA 菌株。菌株。56 3、臨床應(yīng)用、臨床應(yīng)用 本品可應(yīng)用于本品可應(yīng)用于MRS及對(duì)頭孢烯類耐藥的及對(duì)頭孢烯類耐藥的金葡菌敗血癥和肺炎，尤其適用于金葡菌敗血癥和肺炎，尤其適用于MRSA與革與革蘭陰性桿菌的混合感染。蘭陰性桿菌的混合感染。 本品可單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用。本品可單獨(dú)應(yīng)用或與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用。成人一般劑量為每日成人一般劑量為每日 200mg 靜脈滴注。靜脈滴注。57 （