兒童川崎病的診治

1、兒童川崎病的診治翁澤林川崎病(Kawasaki disease。KD)概念又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，以免疫系統(tǒng)活化和血管內(nèi)皮系統(tǒng)廣泛損害為特征?；静±砀淖?yōu)槿硇苑翘禺愋匝苎祝饕奂爸行?dòng)脈，特別是冠狀動(dòng)脈，部分患兒形成冠狀動(dòng)脈瘤，少部分患兒冠狀動(dòng)脈可發(fā)生狹窄或血栓，甚至導(dǎo)致心肌梗死，是兒童后天性心臟病常見原因。川崎病的發(fā)病機(jī)制1.微生物毒素類超抗原介導(dǎo)機(jī)制微生物毒素類超抗原介導(dǎo)機(jī)制2.細(xì)菌熱休克蛋白細(xì)菌熱休克蛋白65模擬宿主自身抗原致病模擬宿主自身抗原致病作用作用3.T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答機(jī)制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答機(jī)制4.血管內(nèi)皮功能障礙血管內(nèi)皮功能障礙5.血管基質(zhì)的代謝紊亂血管基質(zhì)的代謝紊

2、亂6.血小板活化血小板活化7.KD與基因多態(tài)性與基因多態(tài)性KD的病理特點(diǎn)全身中小血管急性非特異性炎癥；1期（急性期）：小血管炎為主，約12周；全身微血管炎2期（亞急性期）：以中等大小的動(dòng)脈病變?yōu)橹?，約2周4周，表現(xiàn)為中小血管內(nèi)膜炎和周圍血管炎，尤其是冠狀動(dòng)脈受損。3期（恢復(fù)早期）：約47周，小血管及微血管炎癥消退，中等動(dòng)脈肉芽組織增生，血管內(nèi)膜增厚，易發(fā)心梗。4期（恢復(fù)晚期）：約7周或更久，血管急性炎癥消退，中等動(dòng)脈血栓形成或硬化，內(nèi)膜纖維化。川崎病的臨床表現(xiàn)發(fā)熱發(fā)熱皮疹皮疹口腔粘膜改變口腔粘膜改變雙眼球結(jié)膜充血雙眼球結(jié)膜充血肢端改變肢端改變頸部淋巴結(jié)腫大頸部淋巴結(jié)腫大發(fā)熱發(fā)熱多為稽留熱或弛張

3、熱體溫一般為39-40度熱程持續(xù)5天以上抗生素治療無(wú)效最基本癥狀，不具發(fā)熱表現(xiàn)的KD患兒比例極低，北京KD流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果僅有03 患兒無(wú)發(fā)熱。皮疹常在發(fā)病后2-3天出現(xiàn)多形性皮疹，面部、軀干部較肢體近端明顯可呈彌漫性紅斑、猩紅熱樣改變、或麻疹樣皮疹，無(wú)皰疹及結(jié)痂會(huì)陰部出現(xiàn)皮疹并逐漸明顯為KD的特征性變化肛周皮膚發(fā)紅或脫皮口腔粘膜改變口唇干紅、皸裂、出血楊梅舌，口、咽部粘膜彌漫性充血不伴有咽扁桃體滲出性改變或口腔潰瘍雙眼球結(jié)膜充血1.起病第3-4天出現(xiàn)2.為一過性3.非滲出性或化膿性，無(wú)滲出物，無(wú)疼痛、畏光表現(xiàn)4.裂隙燈下為輕度急性虹膜睫狀體炎或葡萄膜炎肢端改變急性期手足硬腫，掌、足底潮紅，指

4、趾端紅斑，伴疼痛，在手掌與腕關(guān)節(jié)或足底與踝關(guān)節(jié)之間，可見明顯的分界線；第2周從甲床移行處膜狀蛻皮，蛻皮可擴(kuò)展到整個(gè)手掌或足底，呈“手套”或“襪套”樣，重者指、趾脫落。頸部淋巴結(jié)腫大多為單側(cè)或一過性非化膿性無(wú)痛性不伴紅腫或波動(dòng)感直徑大于1.5cm心血管表現(xiàn)心臟及冠脈受累多在病程16周，小于6個(gè)月或大于9歲的患兒更容易出現(xiàn)冠脈損害，冠脈損害多在病程第24周，也可見于疾病恢復(fù)期冠脈動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈狹窄、心肌梗死其他部位動(dòng)脈病變：腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈、髂動(dòng)脈或腋動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈主干內(nèi)徑2歲：2.5cm，5歲5歲0.3即提示冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。內(nèi)徑大于8mm為巨大動(dòng)脈瘤。冠狀動(dòng)脈造影為診斷冠脈病變的最精確方法冠狀動(dòng)

5、脈瘤分級(jí)1級(jí)：內(nèi)徑8mm，多個(gè)血管瘤，呈廣泛性或彌漫性。冠狀動(dòng)脈病變高危因素1）1歲以內(nèi)男孩2）發(fā)熱持續(xù)2周以上或體溫正常48小時(shí)后又發(fā)熱3）心臟改變：奔馬律，心律失常，心臟擴(kuò)大或心電圖異常。4）ESR增快，達(dá)100mm/h，或持續(xù)增快達(dá)4周5）血細(xì)胞比容/l.，血小板計(jì)數(shù)低于20/l.6）血清白蛋白3+，明顯升高。其他系統(tǒng)表現(xiàn)消化系統(tǒng)：腹痛、嘔吐、黃疸、膽囊積液或結(jié)石、麻痹性腸梗阻，轉(zhuǎn)氨酶增高；泌尿系統(tǒng)：無(wú)菌性膿尿，蛋白尿，腎功能損害呼吸系統(tǒng)：咳嗽、間質(zhì)性肺炎神經(jīng)系統(tǒng)：無(wú)菌性腦膜炎、面癱、驚厥、易激惹關(guān)節(jié)痛及關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)室檢查血液檢查免疫學(xué)檢查心電圖超聲心動(dòng)圖其他檢查血液檢查血常規(guī)：貧血、血小

6、板升高、WBC升高伴核左移血細(xì)胞形態(tài)：空泡和毒性顆粒的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)上升ESR增快、血液粘滯度增高、CRP陽(yáng)性、低白蛋白血癥、血纖維蛋白原增高、轉(zhuǎn)氨酶升高免疫學(xué)及細(xì)胞因子免疫6項(xiàng)：IgG、IgM等免疫球蛋白均可升高、總補(bǔ)體或C3正?；蛏逫L-6、TNF、BNP：有心包積液者升高更明顯。血肌鈣蛋白敏感性及特異性較CK-MB高結(jié)合珠蛋白2-1（HP2-1）升高者，臨床表現(xiàn)不典型，80%有冠脈損害心電圖早期非特異性ST-T變化，P-R間期、Q-T間期延長(zhǎng)心包炎時(shí)可有廣泛ST段抬高和低電壓心肌梗死：ST段明顯抬高、T波倒置或異常Q波心律失常、室顫超聲心動(dòng)圖急性期：心包積液，左室內(nèi)徑增大，二尖瓣、主動(dòng)

7、脈瓣或三尖瓣返流冠狀動(dòng)脈異常，冠脈擴(kuò)張、冠狀動(dòng)脈瘤，冠狀動(dòng)脈狹窄、冠脈內(nèi)徑與主動(dòng)脈內(nèi)徑比0.3提示有冠狀動(dòng)脈瘤.其他檢查尿常規(guī)：蛋白尿、白細(xì)胞胸片：肺紋理增粗、模糊或片狀陰影，心影增大心血管造影：冠脈擴(kuò)張、瘤樣病變、狹窄。典型KD診斷發(fā)熱5 d或以上(部分病例受治療干擾發(fā)熱可不足5 d)，具有以下5項(xiàng)中的4項(xiàng)者：雙側(cè)球結(jié)膜充血、口唇及口腔黏膜發(fā)紅、肢端改變(急性期表現(xiàn)為腫脹，恢復(fù)期表現(xiàn)為脫屑)、皮疹和非化膿性頸淋巴結(jié)腫大即可確診為KD。 如具備除發(fā)熱以外3項(xiàng)表現(xiàn)并證實(shí)有冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張者，亦可診斷典型KD。須強(qiáng)調(diào)任何KD診斷標(biāo)準(zhǔn)并非特異，一定要除外引起各項(xiàng)臨床表現(xiàn)的其他疾病。還應(yīng)注意，

8、各項(xiàng)臨床表現(xiàn)并非同時(shí)出現(xiàn)，應(yīng)動(dòng)態(tài)觀察，以助診斷。 日本與美國(guó)的典型KD診斷標(biāo)準(zhǔn)大致相同，但有一些微小差異：日本標(biāo)準(zhǔn)將發(fā)熱與其他5項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)整合在一起，而美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)則將發(fā)熱單列為必備診斷條件；日本標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為具備6項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)中4項(xiàng)，超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張者亦可診斷典型KD，而美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)則認(rèn)為如果具備除發(fā)熱以外的4項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)，發(fā)熱4 d時(shí)亦可明確典型KD診斷。不典型KD概念：不典型川崎病則是指發(fā)熱5 d以上，其他主要臨床表現(xiàn)僅符合3項(xiàng)或2項(xiàng)，但超聲心動(dòng)圖證實(shí)有冠狀動(dòng)脈(簡(jiǎn)稱冠脈)病變。不完全性川崎病的診斷又分兩種情況 (1)如果超聲心動(dòng)圖顯示冠脈瘤或冠脈中度擴(kuò)張，可確診為川崎病

9、，給予靜脈免疫球蛋白(IG)治療；(2)如果冠脈輕度擴(kuò)張或冠脈壁輝度增強(qiáng)、血管腔形態(tài)異?；蜃笫冶诠?jié)段性運(yùn)動(dòng)異常(提示局部心肌供血不足)，則擬診為川崎病，同樣給予IG治療。 上述的不完全性川崎病診斷以冠脈病變作為必要條件，雖然有效避免了川崎病臨床診斷的擴(kuò)大化，但也造成對(duì)部分不完全性川崎病的漏診。因?yàn)樵诖ㄆ椴〖毙云?，冠脈瘤形成及冠脈擴(kuò)張并不多見。超過半數(shù)的川崎病患兒，整個(gè)病程中冠脈并沒有顯著的超聲心動(dòng)圖所顯示的形態(tài)改變。此外川崎病缺乏具有確診意義的臨床特征和特異性實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目，主要臨床表現(xiàn)也不是在病程的同一時(shí)點(diǎn)呈現(xiàn)，因此不完全性川崎病的早期診斷頗為困難。 不典型KD早期診斷-臨床特點(diǎn)(1)不完全

10、性川崎病在6個(gè)月的嬰兒更多見。少數(shù)小嬰兒臨床僅表現(xiàn)為發(fā)熱。對(duì)于30 mgL；(2)血沉(ESR)顯著增快40 mmh；(3)發(fā)病7 d后血小板計(jì)數(shù)顯著增多超過45010L，此為川崎病的典型實(shí)驗(yàn)室特征；(4)急性期白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多1510L，以成熟及未成熟的粒細(xì)胞為主；(5)不明原因的貧血； 不典型KD早期診斷-實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)(6)低白蛋白血癥，3O gL；(7)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高；(8)無(wú)菌性膿尿，尿WBC計(jì)數(shù)10高倍視野。不完全性川崎病的實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)與典型川崎病很相似。上述實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)雖然是非特異性的，但對(duì)確定和排除疑似患兒很有幫助。例如發(fā)病7 d后，血小板計(jì)數(shù)和ESR、CR

11、P均正常的患兒，川崎病的可能性不大。不典型KD早期診斷新近美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)的專家提出一項(xiàng)新的指導(dǎo)性規(guī)則，用來(lái)幫助臨床醫(yī)師診斷不完全性川崎?。夯純翰幻髟虬l(fā)熱5 d，僅符合2或3條川崎病主要臨床特征，應(yīng)警惕不完全性川崎病可能。 不典型KD早期診斷首先觀察ClIP和ESR變化，如果CRP30mg/L、ESR40 mm/h，再加上3項(xiàng)以上的其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(如上述)符合川崎病特點(diǎn)，即可擬診不完全性川崎病，需做超聲心動(dòng)圖檢查，并給予IG治療。如果其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)3項(xiàng)符合，首先行超聲心動(dòng)圖檢查。 不典型KD早期診斷如果實(shí)驗(yàn)室檢查CRP30 mgL、ESR38度)或退熱27 d后再現(xiàn)發(fā)熱并伴至少一項(xiàng)川崎病主要臨

12、床特征，稱之為IVIG無(wú)反應(yīng)型。約10 的病例為此類型。IVIG治療無(wú)反應(yīng)是并發(fā)冠脈瘤的高危因素。 KD的治療 IVIG無(wú)反應(yīng)型(1)追加IVIG 12 kg，一次靜脈滴注；(2)如果發(fā)熱仍不退，采用GCs治療。常用甲潑尼龍沖擊治療，劑量2030 mg(kgd)，一次靜脈滴注，連用13 d(視退熱情況而定)。然后改為潑尼松2 me,(kgd)，分次口服。復(fù)查血清CRP正常后，即減為1 mg(kgd)，兩周內(nèi)逐漸減量至停藥?；蚣诐娔猃? mg(kgd)，分3次靜注。熱退并且CRP改善后甲潑尼龍改為口服，逐漸減量停藥。亦可直接口服潑尼松治療，劑量12mg(kgd)，熱退后逐漸減量，用藥46周。GC

13、s治療可加重血液高凝狀態(tài)，必須與阿司匹林合用。大劑量GCs沖擊治療時(shí)，建議使用肝素抗凝并行超聲心動(dòng)圖監(jiān)測(cè)和血壓檢測(cè)。如果已有冠脈瘤存在，建議使用小劑量甲潑尼龍靜注或口服潑尼松治療； KD的治療 IVIG無(wú)反應(yīng)型(3)如果應(yīng)用GCs治療發(fā)熱仍不退，可加用烏司他丁(中性粒細(xì)胞彈性酶抑制劑)或腫瘤壞死因子(TNF- )單克隆抗體(Infimab)等特異性炎癥細(xì)胞因子抗體治療。烏司他丁常用劑量為5000 Ukg，緩慢靜脈注射，每1336次，連用13 d。KD的治療心肌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)藥物 1，6二磷酸果糖(FDP)靜滴或格列吡嗪口服。FDP是三羧酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物之一，藥理研究認(rèn)為對(duì)缺氧導(dǎo)致細(xì)胞能量缺乏起改善作用，屬于促細(xì)胞代謝藥物。此外大劑量維生素C靜滴和維生素E 50 mg，1次/d口服均有應(yīng)用。KD治療低分子肝素血小板