毛霉菌感染的臨床特征與治療

1、毛霉菌感染的臨床特征與治療毛霉菌感染的臨床特征與治療內(nèi)容提要內(nèi)容提要一、概念一、概念二、病原學(xué)和流行病學(xué)二、病原學(xué)和流行病學(xué)三、分類三、分類四、診斷四、診斷五、預(yù)防五、預(yù)防六、治療六、治療七、典型案例七、典型案例一、概念 毛霉菌病（mucormycosis）又稱接合菌病(Zygomycosis)，是一種由接合菌亞門、毛霉目、毛霉科中的多種真菌所致的疾病，也是一種發(fā)病急、進(jìn)展快、病死率高的條件致病性真菌感染。 其發(fā)病有多種易感因素，如高血糖、代謝性酸中毒、大劑量應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素、白細(xì)胞減少等。大多數(shù)患者通過(guò)吸入空氣中毛霉孢子而感染，其次是食入或外傷致病，肺和鼻竇最常受累。二、病原學(xué)：毛霉菌特征

2、 毛霉菌（mucor）又叫黑霉、長(zhǎng)毛霉。 所有的毛霉菌均能在含或者不含抗生素的沙保培養(yǎng)基（Sabourauds medium）上良好生長(zhǎng)。培養(yǎng)生長(zhǎng)的菌絲體可長(zhǎng)出孢子柄，末端生有孢子囊孢子。但孢子不多，在組織中主要呈菌絲態(tài)。毛霉菌菌絲較粗大，不規(guī)則形，無(wú)隔或稀疏分隔狀，菌絲壁厚，直徑約560m，常呈鈍角或直角分支。在病變組織中檢出形態(tài)特征符合毛霉菌菌絲特點(diǎn)的真菌是確診毛霉菌病的金標(biāo)準(zhǔn)。AB圖A：病例活檢組織中可見大量粗大、無(wú)節(jié)、呈直角分支的毛霉菌菌絲。圖B：光鏡下可見粗大、無(wú)節(jié)、呈直角分支的菌絲。孢子成熟后孢子囊即破裂并釋放孢子。毛霉在土壤、糞便、禾草及空氣等環(huán)境中存在。在高溫、高濕度以及通風(fēng)不

3、良的條件下生長(zhǎng)良好。二、流行病學(xué) 由毛霉菌（mucor）引起的疾病，主要菌種為絲生毛霉菌 (M.corymbifer)可侵犯血管壁，引起血栓，組織壞死。器官移植患者和惡性腫瘤患者中的發(fā)病率約1%。 依據(jù)臨床表現(xiàn)分6種 ：鼻腦型（39%75%）、肺型（24%）、播散型（23%）、皮膚型（19%）、胃腸型及單純中樞神經(jīng)系統(tǒng)型少見。三、分類 1.鼻腦型：系毛霉菌從鼻腔，付鼻竇沿小血管到達(dá)腦部，引起血栓及壞死。鼻腦型70%存在糖尿病，而糖尿病患者中的毛霉菌病66%表現(xiàn)為該型。 2.肺型：最常見的基礎(chǔ)疾病史為血液系統(tǒng)惡性腫瘤和使用糖皮質(zhì)激素。影像學(xué)：常表現(xiàn)為進(jìn)行性、均質(zhì)性肺葉或肺段的實(shí)變，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，

4、很難與其他血管侵襲性真菌感染（如曲菌）鑒別。有以下特征更傾向于毛霉菌病的診斷：伴鼻竇炎、CT上超過(guò)10個(gè)肺結(jié)節(jié)、胸腔積液以及預(yù)防性使用伏立康唑。三、分類 3.播散型：表現(xiàn)為兩個(gè)或以上不相鄰系統(tǒng)受累，腦為最常見的播散部位，常迅速致死。 4. 皮膚型：切口紅腫不明顯；壞死組織多，呈灰黃色或灰黑色，主要位于腹膜外和肌層并連成片狀；皮下脂肪可見島狀壞死灶；病變進(jìn)展迅速。 5.胃腸道毛霉菌病，多見于回腸末端、盲腸及結(jié)腸、食道及胃亦可累及。組織病理學(xué)和影像學(xué)特點(diǎn) 浸潤(rùn)、血栓形成和壞死是其特征。鏡下顯示病變呈急性炎癥過(guò)程，組織嚴(yán)重壞死、化膿，其中可見大量巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維組織增

5、生，毛細(xì)血管壁增厚。病變區(qū)域內(nèi)包括壞死區(qū)、血管壁、血管腔和血栓內(nèi)均可見大量菌絲，但是極少見到肉芽腫，是本病的特征性改變。 影像學(xué)檢查可見單發(fā)或多發(fā)浸潤(rùn)影或結(jié)節(jié)影，部分呈間質(zhì)性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，可有“暈輪征”、新月征和空洞。四、診斷 確診：真菌病原學(xué)和組織病理學(xué)。 毛霉菌病的最終診斷依賴于病理發(fā)現(xiàn)并經(jīng)培養(yǎng)證實(shí)，但培養(yǎng)的假陰性多。組織病理學(xué)或涂片常成為診斷的唯一證據(jù)。 G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)等在毛霉菌感染時(shí)均為陰性。五、預(yù)防 積極治療原發(fā)病，盡可能保護(hù)解剖生理屏障，減少不必要的侵入性操作。已存在解剖生理屏障損傷或進(jìn)行了必要的有創(chuàng)操作后，應(yīng)注意積極保護(hù)并盡早恢復(fù)屏障的完整性。如盡早拔除留置的導(dǎo)

6、管，縮短靜脈營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用時(shí)間，早日轉(zhuǎn)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等；對(duì)有免疫功能抑制的患者，需促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。 加強(qiáng)對(duì)于ICU環(huán)境的監(jiān)控，進(jìn)行分區(qū)管理，建設(shè)隔離病房。嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度、無(wú)菌技術(shù)操作規(guī)程、探視制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。對(duì)病房、儀器、管路等進(jìn)行定期嚴(yán)格的消毒，盡可能減少灰塵，避免污水存留。此外，尚需對(duì)醫(yī)護(hù)人員及病人家屬加強(qiáng)衛(wèi)生宣教力度，開展醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當(dāng)?shù)氐牟》N及其流行狀況。 推薦意見1：預(yù)防侵襲性真菌感染（IFI）首先要治療原發(fā)病，盡可能保護(hù)并早期恢復(fù)生理屏障。(推薦級(jí)別為E級(jí)) 推薦意見2：預(yù)防IFI需要加強(qiáng)ICU環(huán)境的監(jiān)控。(推薦級(jí)別為E級(jí))1、一般預(yù)防中華

7、內(nèi)科學(xué)雜志，2007,46（11）：962-966.五、預(yù)防 對(duì)于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防用藥可以減少其尿路真菌感染的發(fā)生，同時(shí)呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率也表現(xiàn)出下降趨勢(shì)。 在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要進(jìn)行預(yù)防治療，其中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治療的高危腫瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者等。 對(duì)于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)到完全的免疫抑制治療結(jié)束，或者持續(xù)到免疫抑制已經(jīng)出現(xiàn)緩解。 推薦意見3：對(duì)于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進(jìn)行抗真菌藥物的預(yù)防治療。(推薦級(jí)別為A級(jí))2、靶向預(yù)防五、預(yù)防ICU中部分患者，例如機(jī)械

8、通氣超過(guò)48小時(shí)，預(yù)期的ICU停留時(shí)間超過(guò)72小時(shí)；有外科吻合口漏；感染性休克患者等，均為IFI的高危人群，研究顯示，靶向預(yù)防治療能降低真菌感染的發(fā)生率。但2006年的meta分析顯示，預(yù)防性用藥雖然降低了真菌感染的發(fā)生率，但是不改善預(yù)后，同時(shí)存在出現(xiàn)耐藥和花費(fèi)增加的問(wèn)題。因?yàn)镮FI的預(yù)防用藥存在有不可避免的副作用，過(guò)度使用又會(huì)出現(xiàn)耐藥危險(xiǎn)，尚需 進(jìn)行更大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)來(lái)明確預(yù)防用藥的獲益人群。 推薦意見4：對(duì)ICU中無(wú)免疫抑制的患者一般不進(jìn)行抗真菌藥物的預(yù)防治療。( 推薦級(jí)別為C級(jí))六、治療 首選藥物：脂質(zhì)兩性霉素B或兩性霉素B：劑量迅速增至0.81.5mg/kg/d，癥狀改善后改為隔日一次，總

9、劑量通常2.53g。 替代藥物：泊沙康唑 400mg po bid 進(jìn)餐時(shí)，如果不進(jìn)餐則用200mg po qid。 控制和治療基礎(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細(xì)胞減少對(duì)毛霉菌病的治療十分重要。 對(duì)于局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。 有研究報(bào)道免疫調(diào)節(jié)治療也具有一定的作用。六、治療1、兩性霉素B： 適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、毛霉菌等引起的IFI患者； 藥代動(dòng)力學(xué)：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。血漿結(jié)合率高， 可通過(guò)胎盤屏障、血漿半衰期為24小時(shí)。腎臟清除很慢。六、治療 目前有3種制劑，包括兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC），兩性霉素B膠質(zhì)分散體 （AB

10、CD）和兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）；因其分布更集中于單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)如肝、脾和肺組織，減少了在腎組織的濃度，故腎毒性較兩性霉素B去氧膽酸鹽降低?？拐婢V同上,采用脂質(zhì)體技術(shù)制備，價(jià)格較昂貴。 2、兩性霉素B含脂制劑： 適應(yīng)證：可用于曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的IFI患者；無(wú)法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者；腎功能嚴(yán)重?fù)p害，不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B 制劑的患者。 藥代動(dòng)力學(xué)：非線性動(dòng)力學(xué),易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積。藥物藥物注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)用法用法二性霉素二性霉素B具有嚴(yán)重的腎臟毒性，需對(duì)具有嚴(yán)重的腎臟毒性，需對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的腎功能及血患者進(jìn)行嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測(cè)

11、，應(yīng)避免與其他鉀水平監(jiān)測(cè)，應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。另外，應(yīng)腎毒性藥物合用。另外，應(yīng)注意兩性霉素注意兩性霉素B在輸液中的在輸液中的反應(yīng)，可于靜滴前給予解熱反應(yīng)，可于靜滴前給予解熱鎮(zhèn)痛，抗級(jí)胺藥和輸液中加鎮(zhèn)痛，抗級(jí)胺藥和輸液中加用小量糖皮質(zhì)激素用小量糖皮質(zhì)激素靜脈給藥，靜脈給藥，0.51mg/kg，開始先，開始先以以15mg（或（或0.020.10mg/kg）給藥，視耐受情況每日或隔日增給藥，視耐受情況每日或隔日增加加5mg。避光緩慢靜滴（不短于。避光緩慢靜滴（不短于6h）?？汕蕛?nèi)給藥。）?？汕蕛?nèi)給藥。二性霉素二性霉素B脂質(zhì)體脂質(zhì)體該藥腎毒性顯著降低，輸液該藥腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)也大大減少

12、，但仍需監(jiān)反應(yīng)也大大減少，但仍需監(jiān)測(cè)肝、腎功能測(cè)肝、腎功能推薦劑量推薦劑量ABLC為為5mg/kg，ABCD為為34mg/kg，L-AmB為為35mg/kg。亦主張從低劑量開。亦主張從低劑量開始逐漸增量，緩慢滴注，如耐受始逐漸增量，緩慢滴注，如耐受性良好，滴注時(shí)間可縮短至性良好，滴注時(shí)間可縮短至12h。各種制劑的具體使用要求參。各種制劑的具體使用要求參見說(shuō)明書。不可鞘內(nèi)給。見說(shuō)明書。不可鞘內(nèi)給。六、治療 兩性霉素B脫氧膽酸鹽抗菌譜廣，臨床應(yīng)用廣范，但毒副作用多。使用過(guò)程中常出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)、嘔吐、靜脈炎、低鉀血癥及肝腎功能損害等毒性反應(yīng)。 兩性霉素B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少，腎毒性明顯降低，肝毒

13、性無(wú)明顯差異 。其中兩性霉素B脂質(zhì)體的腎毒性及注射相關(guān)并發(fā)癥最少 ，但兩性霉素B膽固醇復(fù)合體的腎毒性發(fā)生率較高，寒戰(zhàn)、發(fā)熱等注射相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率也高于兩性霉素B脂質(zhì)體。兩性霉素B對(duì)器官功能的影響六、治療 延長(zhǎng)兩性霉素B的輸注時(shí)間可減少其腎毒性和相關(guān)的寒戰(zhàn)、高熱等毒性反應(yīng)。研究證實(shí)24小時(shí)持續(xù)靜脈注射或延長(zhǎng)兩性霉素B脫氧膽酸鹽的輸注時(shí)間，可增加患者對(duì)其耐受性，減少低鉀、低鎂血癥的發(fā)生，并降低腎毒性。另外，兩性霉素B脫氧膽酸鹽價(jià)格便宜，因此，24小時(shí)持續(xù)靜脈注射兩性霉素B脫氧膽酸鹽仍可作為治療IFI的手段。 推薦意見9：延長(zhǎng)兩性霉素B脫氧膽酸鹽注射時(shí)間可增加患者對(duì)藥物的耐受性，減少腎毒性。(推薦

14、級(jí)別為C級(jí))器官功能障礙時(shí)兩性霉素B的使用六、治療 應(yīng)用兩性霉素B時(shí)，應(yīng)盡量避免合并應(yīng)用有肝腎毒性的藥物。非甾體類抗炎藥、氨基糖苷類抗生素、造影劑、環(huán)孢霉素A、他克莫司等具有明顯的腎毒性，與其合用時(shí)，可增加腎損害的危險(xiǎn)性。另外，應(yīng)盡量避免兩性霉素B與可能存在肝功能影響的藥物同時(shí)使用，以免增加肝細(xì)胞膜的通透性，出現(xiàn)肝臟損害98。 在使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽的過(guò)程中，如出現(xiàn)腎臟基礎(chǔ)疾病惡化或血肌酐進(jìn)行性升高(血肌酐2.5 mg/dL)；使用糖皮質(zhì)激素及抗組胺等藥物仍出現(xiàn)難以耐受的注射相關(guān)副作用；使用藥物總量500mg時(shí)仍無(wú)效時(shí)，應(yīng)考慮換藥。六、治療 使用兩性霉素B出現(xiàn)的腎功能損害，在停藥后數(shù)日至數(shù)

15、月后逐漸恢復(fù)，永久性的腎功能衰竭少見。兩性霉素B的腎毒性與給藥劑量呈正相關(guān)。腎功能損害大多發(fā)生在大劑量使用兩性霉素B后(總劑量大于4g)。多項(xiàng)研究顯示，應(yīng)用不同劑量的兩性霉素B脂質(zhì)體治療IFI，療效并無(wú)顯著差異，但兩性霉素B脂質(zhì)體劑量越大，腎功能損害及低鉀血癥的發(fā)生率越高。一般認(rèn)為兩性霉素B脂質(zhì)體35mg/kg/d較為適宜，不宜進(jìn)一步增加用藥劑量。 兩性霉素B含脂制劑蛋白結(jié)合率高，血液濾過(guò)時(shí)不需調(diào)整劑量。六、治療藥物名稱藥物名稱CVVHCVVHD或或CVVHDF兩性霉素兩性霉素B B兩性霉素兩性霉素B B脫氧膽酸鹽脫氧膽酸鹽兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素脂質(zhì)復(fù)合體兩性霉素兩性霉素B B脂質(zhì)體脂質(zhì)體

16、0.41.0mg/kg q12h0.41.0mg/kg q12h35mg/kg q24h35mg/kg q24h35mg/kg q24h35mg/kg q24h CVVH、CVVHD或CVVHDF時(shí)兩性霉素B的劑量調(diào)整 注：CVVH：連續(xù)靜脈一靜脈血液濾過(guò)；CVVHD：連續(xù)靜脈一靜脈血液透析；CVVHDF：連續(xù)靜脈一靜脈血液透析濾過(guò)；CVVH、CVVHD或CVVHDF時(shí)，置換液、透析液均為1 Lh。六、治療 有些IFI的情況尚需進(jìn)行外科手術(shù)治療，如曲霉腫，外科摘除是明確的治療方法； 對(duì)于鼻竇感染的治療應(yīng)該聯(lián)合藥物和外科方法，外科清創(chuàng)術(shù)和引流在治療中十分重要； 對(duì)于心內(nèi)膜炎患者應(yīng)進(jìn)行心臟瓣膜置換

17、手術(shù)，并且術(shù)后要實(shí)施藥物治療； 對(duì)于IFI患者需要實(shí)施外科治療的情況還有很多，如骨髓炎、心包炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染引起的顱內(nèi)膿腫的一些病例等。（二）外科治療六、治療 對(duì)于IFI的治療還包括免疫調(diào)節(jié)治療。 主要包括胸腺肽1（thymosin1）、白細(xì)胞介素（Interleukins）、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細(xì)胞輸注等。 免疫調(diào)節(jié)治療的目的是增加中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞的數(shù)量，激活中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的殺真菌活性，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，縮短中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間等。有研究表明，免疫治療可以改善中性粒細(xì)胞減

18、少癥的IFI患者的預(yù)后，但尚缺乏大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究。 目前關(guān)于免疫調(diào)節(jié)治療的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，大部分來(lái)自于體外動(dòng)物模型研究或個(gè)案報(bào)道，故尚不被推薦作為常規(guī)治療。 （三）免疫調(diào)節(jié)治療七、預(yù)后痊愈取決于：外科清創(chuàng)；治療高血糖，糾正粒細(xì)胞減少，或減少免疫抑制藥物；抗真菌治療：長(zhǎng)期用兩性霉素B脂質(zhì)體或泊沙康唑。泊沙康唑補(bǔ)救方案完全或部分有效率為60%80%。典型案例謝謝聆聽！二、流行病學(xué) 由毛霉菌（mucor）引起的疾病，主要菌種為絲生毛霉菌 (M.corymbifer)可侵犯血管壁，引起血栓，組織壞死。器官移植患者和惡性腫瘤患者中的發(fā)病率約1%。 依據(jù)臨床表現(xiàn)分6種 ：鼻腦型（39%75%）、肺型（

19、24%）、播散型（23%）、皮膚型（19%）、胃腸型及單純中樞神經(jīng)系統(tǒng)型少見。組織病理學(xué)和影像學(xué)特點(diǎn) 浸潤(rùn)、血栓形成和壞死是其特征。鏡下顯示病變呈急性炎癥過(guò)程，組織嚴(yán)重壞死、化膿，其中可見大量巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)纖維組織增生，毛細(xì)血管壁增厚。病變區(qū)域內(nèi)包括壞死區(qū)、血管壁、血管腔和血栓內(nèi)均可見大量菌絲，但是極少見到肉芽腫，是本病的特征性改變。 影像學(xué)檢查可見單發(fā)或多發(fā)浸潤(rùn)影或結(jié)節(jié)影，部分呈間質(zhì)性肺炎或腫塊樣改變，單發(fā)或多發(fā)，可有“暈輪征”、新月征和空洞。五、預(yù)防 積極治療原發(fā)病，盡可能保護(hù)解剖生理屏障，減少不必要的侵入性操作。已存在解剖生理屏障損傷或進(jìn)行了必要的有創(chuàng)操作后，應(yīng)注意積極保護(hù)并盡早恢復(fù)屏障的完整性。如盡早拔除留置的導(dǎo)管，縮短靜脈營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用時(shí)間，早日轉(zhuǎn)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等；對(duì)有免疫功能抑制的患者，需促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。 加強(qiáng)對(duì)于ICU環(huán)境的監(jiān)控，進(jìn)行分區(qū)管