紫杉醇類抗腫瘤藥物簡介

1、紫杉醇類抗腫瘤藥物簡介紫杉醇類抗腫瘤藥物簡介紫紫杉醇杉醇類抗腫瘤藥類抗腫瘤藥物物紫杉醇紫杉醇多西他賽多西他賽紫杉醇脂質(zhì)體紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇年年 代代進(jìn)進(jìn) 展展111958 NCI開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選開始大規(guī)模植物藥研發(fā)篩選1967 發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性發(fā)現(xiàn)紫杉醇抗癌活性1968 從紅豆杉中分離出紫杉醇從紅豆杉中分離出紫杉醇1971 完成結(jié)構(gòu)鑒定完成結(jié)構(gòu)鑒定1979 發(fā)表作用機(jī)制發(fā)表作用機(jī)制1983 臨床臨床試驗(yàn)試驗(yàn)1985 臨床臨床IIII期期1991 臨床臨床IIIIII期期1992 FDA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市紫杉醇研發(fā)過程紫杉醇研發(fā)過程1陳力,黃亮,張伶俐.紫杉

2、類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及治療卵巢癌的研究進(jìn)展J,中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志2011,7(5)488-492紫杉醇簡介紫杉醇簡介v 紫杉醇：二萜類化合物2v 最早由太平洋紅豆杉的樹皮中分離。v 38000棵紫杉樹中方可分離提純得到紫杉醇約25kg。v 對(duì)于成樹：樹皮樹葉樹根樹干種子心材。2Wani M, Taylor H, Wall M et al . Plant antitumor agents VI The isolation and structure of taxol , a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia .

3、 J Am Chem Soc ,1971,93 : 2325 -2327 1234567891011121314151617181920123Ph1Ph2Ph3ONC6H5OHC6H5OOOOOHHAcOHOHOHAcOC6H5OPaclitaxel (Taxol)藥理作用藥理作用v 研究證明3其抗癌活性成分為紫杉烷類二萜及其生物堿v 新型抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。v 體外實(shí)驗(yàn)證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對(duì)放療敏感的G2和M期。3Nicolaou KC,Dai WM,Guy RK.Chemistry and biol

4、ogy of Taxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl, 1994，33:15-44獨(dú)特作用機(jī)制獨(dú)特作用機(jī)制33位與位與 - -tubulintubulin N N末端的末端的1-311-31氨基酸殘基結(jié)合氨基酸殘基結(jié)合2 2位與位與- -tubulintubulin 217-233 217-233氨基酸結(jié)合氨基酸結(jié)合7 7位與位與- -tubulintubulin Arg282 Arg282結(jié)合結(jié)合適應(yīng)癥適應(yīng)癥1、與鉑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療卵巢癌。2、常規(guī)治療失敗后的轉(zhuǎn)移性卵巢癌和轉(zhuǎn)移 性乳腺癌的治療。3、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。4、與阿霉素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療結(jié)節(jié)陽性 乳腺癌。

5、用法用量用法用量推薦劑量為135-175mg/m2靜脈輸注持續(xù)3h以上每3周重復(fù)一次。 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)雙室模型。血清蛋白結(jié)合率為89%。肝臟是主要代謝部位。藥效問題藥效問題 紫杉醇水溶性很差0.77mM/L 使用增溶劑： 聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇預(yù)處理預(yù)處理藥物藥物聚氧乙基-35-蓖麻油引起的過敏反應(yīng)。1.地塞米松20mg：輸注前12h、6h口服。2.異丙嗪25-50mg：輸注前30min靜脈輸注3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：輸注前 30min靜脈輸注持續(xù)15min以上。目的目的紫杉醇藥液配制紫杉醇藥液配制v 稀釋液的最終濃度為0.3-1.2mg/ml。v 配制輸液時(shí)，要用非

6、聚氯乙烯塑料（PVC）裝置，導(dǎo)管或器械。v 建議紫杉醇輸注液，應(yīng)首先通過直徑不超過0.22微米的微孔濾膜過濾。不良反應(yīng)不良反應(yīng)過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)發(fā)生率為39%，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%。多數(shù)為1型變態(tài)反應(yīng)。 表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。 發(fā)生在用藥后最初的10分鐘。心血管系統(tǒng)：心血管系統(tǒng)：輸注紫杉醇過程中出現(xiàn)低血壓和心動(dòng)過緩，而且這兩種反應(yīng)不會(huì)出現(xiàn)在同一治療周期中，大多數(shù)不需要任何治療。但嚴(yán)重的低血壓反應(yīng)與嚴(yán)重的過敏反應(yīng)相關(guān)，并需要治療。 不良反應(yīng)不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)系統(tǒng)：最常見的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺異常。曾有文獻(xiàn)報(bào)道在滴注時(shí)發(fā)生癲癇大發(fā)作。骨髓抑制：骨髓抑制：主要?jiǎng)┝肯拗?/p>

7、性毒性。表現(xiàn)為劑量相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少，有68%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)最低點(diǎn)平均出現(xiàn)在第11天。90%出現(xiàn)貧血（血紅蛋白11g/dL），24%出現(xiàn)嚴(yán)重貧血（血紅蛋白8g/dL）。不良反應(yīng)關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)/肌肉痛：肌肉痛：發(fā)生率為55%。病人在用藥后23天會(huì)感到關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，與所用 劑量相關(guān)。一般在幾天內(nèi)恢復(fù)。在給予G-CSF的病人肌肉痛會(huì)加重。其他：其他：肝臟毒性：有ALT，AST和AKP升高。 胃腸道反應(yīng)：惡心/嘔吐（53%）、腹瀉（26%）、黏膜炎（26%）。一般為輕和中度。脫發(fā)：發(fā)生率為80%。藥物相互作用藥物相互作用1. 同時(shí)給藥P4503A4酶抑制劑可增加本藥血藥濃

8、度。2. 順鉑可使紫杉醇的清除率降低約1/3，可引起嚴(yán)重的骨髓抑制（紫杉醇先用）。 3.與阿霉素合用，紫杉醇明顯降低阿霉素的清率，加重中性粒細(xì)胞減少和口腔炎（紫杉醇后用）。1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。 2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。3.聯(lián)合曲妥珠單抗，用于HER-2基因過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。多西他賽多西他賽適應(yīng)癥適應(yīng)癥目的目的 為（預(yù)防過敏反應(yīng)）減輕體液潴留。藥物藥物 地塞米松 8mg po bid（d0，d1，d2）預(yù)處理預(yù)處理用法用量用法用量用量：推薦劑量為75mg/m2滴注1h，每3周1次。 泰索帝（補(bǔ)充） ：1.多

9、西他賽單一用藥的推薦劑量為100mg/m22.與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時(shí)多西他賽推薦劑量為100mg/m2，每3周1次，曲妥珠單抗每周1次。藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)1. 三室模型 ，半衰期分別為 4min、36min、11.1h2.多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅少部分以原型排出。3.與血漿蛋白結(jié)合率為94%-97%。4.多西他賽CYP3A4同工酶代謝。來源不同來源不同紫杉醇來源于美國西部紫杉樹皮中分離得到多西紫杉醇來源于歐洲針葉為原料的半合成品紫杉醇分子量：853.9多西紫杉醇分子量：807.89規(guī)格與輔料不同規(guī)格與輔料不同紫杉醇 規(guī)格： 30

10、mg/瓶。 輔料： 聚氧乙基蓖麻油，無水乙醇。多西他賽 規(guī)格： 20mg/瓶。 輔料： 吐溫（聚山梨酯）80。不良反應(yīng)不良反應(yīng)1.體液潴留：患者可能發(fā)生重度體液潴留，應(yīng)密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。2.骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少是最常見的不良反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（最低點(diǎn)的中位時(shí)間為7天）。3.過敏反應(yīng)：其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。多西他賽特有不良反應(yīng)多西他賽所致水腫特點(diǎn)如下：多見周圍性水腫和體重增加，少見體腔積液；具有可逆性，預(yù)后較好；多療程用藥，累積劑量達(dá)400-500 mg/m2以上。糖皮質(zhì)激素可降低水腫發(fā)生率或使其緩解。為了預(yù)防液體潴留，一般在使用多西他賽前l(fā)d開始

11、口服糖皮質(zhì)激素。如地塞米松8 mg，2次d。與紫杉醇不同的骨髓抑制與紫杉醇不同的骨髓抑制致白細(xì)胞的減少呈劑量依賴性而非時(shí)間依 賴性。且可逆轉(zhuǎn)不蓄積。 一般給藥后7d達(dá)到最低點(diǎn)12-15 d可基本恢復(fù)。多西他賽特點(diǎn)多西他賽特點(diǎn)v 多西他賽的親和性為紫杉醇的2倍4。v 體外試驗(yàn)，多西他賽抗癌活性紫杉醇的10倍。v 多西他賽還具有較好的生物利用度、更高的細(xì)胞內(nèi)濃度、更好的水溶性及優(yōu)異的抗癌廣譜性。4Mathew AE, Mejillano MR, Nath JP, et al.Synthesis and Evaluation of Some Water-soluble Prodrugs and De

12、rivatives of Taxol with antitumor-activity. Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35 (1): 145-151紫杉醇脂質(zhì)體紫杉醇脂質(zhì)體【規(guī)格】 ：30mg 【商品名稱】：力撲素【通用名稱】：注射用紫杉醇脂質(zhì)體預(yù)處理預(yù)處理v 地塞米松：5-10mg iv(前30分鐘)v 苯海拉明:50mg 肌肉注射(前30分鐘) v 西米替丁:300mg 靜脈注射(前30分鐘) 常用劑量：135-175mg/m2 溶媒：5% 葡萄糖溶液250-500ml給藥時(shí)間：靜脈滴注3小時(shí)紫杉醇脂質(zhì)體只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀釋，不可用

13、生理鹽水或其他溶液溶解、稀釋，以免發(fā)生脂質(zhì)體聚集。用法用量用法用量注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)紫杉醇脂質(zhì)體特點(diǎn)紫杉醇脂質(zhì)體特點(diǎn)將紫杉醇的藥物包裹在由磷脂，膽固醇等組成的直徑為微米至納米級(jí)的脂質(zhì)微粒中?？鼓[瘤的作用機(jī)理和適應(yīng)癥與普通紫杉醇相同，但擴(kuò)大治療窗口。紫杉醇脂質(zhì)體紫杉醇脂質(zhì)體特點(diǎn)特點(diǎn)5靶向劑型增加療效降低藥物毒性減少藥物的消除速度延長藥物的作用時(shí)間改變藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)和組織分布5溫志強(qiáng),桂雙英,王均,等.脂質(zhì)體作為抗癌藥載體的應(yīng)用進(jìn)展J.中國新藥雜志,2009,18(9):788-792.v 紫杉醇100mgv 人血白蛋白900mgv 人血白蛋白作為輔料起分散、穩(wěn)定顆粒、運(yùn)載主藥作用。白蛋白結(jié)合型紫

14、杉醇白蛋白結(jié)合型紫杉醇成成 分分用法用量用法用量v 預(yù)處理： 無需預(yù)處理。v 推薦劑量為260 mg/m2，靜脈滴注30min， 每3周給藥1次。白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點(diǎn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點(diǎn)1.采用納米技術(shù)將紫杉醇與人血清白蛋白結(jié)合制成納米微粒的新劑型納米微粒的新劑型。2.白蛋白結(jié)合納米紫杉醇能更快離開血循環(huán)，分布到組織中，并且在組織中的藥物濃度組織中的藥物濃度較傳統(tǒng)紫杉醇注射液高高。白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點(diǎn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點(diǎn)3. 與白蛋白和細(xì)胞膜上的白蛋白受體白蛋白受體(Gp60)結(jié)結(jié)合合，激活細(xì)胞膜上窖蛋白1，將紫杉醇以細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)形式通過血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn) 到組織中，并從組織間液中轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤

15、細(xì)胞內(nèi)。4. 與紅細(xì)胞結(jié)合紅細(xì)胞結(jié)合量比紫杉醇更高，紅細(xì)胞結(jié)合的白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以增加紫杉醇向組織的轉(zhuǎn)運(yùn)。v 5.臨床多項(xiàng)研究6提示：白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效優(yōu)于溶劑型紫杉醇。6劉東璐.紫杉醇不同劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用J.臨床合理用藥,2014,7(3):168-1691陳力,黃亮,張伶俐.紫杉類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及治療卵巢癌的研究進(jìn)展 J.中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志2011,7(5):488-4922Wani M,Taylor H,Wall M et al.Plant antitumor agents VI T he isolation and structure of taxol,a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia.J Am Chem Soc,1971,93:2325 -2327 3Nicolaou KC,Dai WM,Guy RK.Chemistry and biology ofTaxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994,33:15-444Mathew AE, Mejillano MR,Nath JP,et al.Synthesis and Evalu