糖尿病人血脂管理

1、會計學1糖尿病人血脂管理糖尿病人血脂管理JAMA.2013,310:948發(fā)表的由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院副院長寧光教授等完成的中國成人糖尿病流行與控制現(xiàn)狀研究表明，中國18歲及以上成人糖尿病患病率達11.6%，糖尿病前期率為50.1%。ADA/AHA糖尿病患者心血管疾Diabetes Care 30:162172, 2007心血管疾病一級預防血壓血糖吸煙等其他因素抗血栓血脂體重ADA/AHA. Diabetes Care 2007;30:162172,糖尿病糖尿病必須嚴格控制血糖！必須嚴格控制血糖！控糖之外更要加強控糖之外更要加強心血管疾病的預防！心血管疾病的預防！9%05101520

2、25糖尿病確診人群糖尿病確診人群9年內年內并發(fā)癥發(fā)生比例（并發(fā)癥發(fā)生比例（%）Adapted from Turner R et al Ann Intern Med 1996;124:136-145.n=5102大血管病變大血管病變微血管病變微血管病變20%n=5102大血管病變是微血管病變的大血管病變是微血管病變的2倍倍冠心病，卒中和外周血管病冠心病，卒中和外周血管病其它其它67%67%33%Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28.Morrish NJ et al. Diabetologia2001;44(suppl 2):s1

3、4-21. 2 型糖尿病病人型糖尿病病人52%死于心血管并發(fā)癥，死于心血管并發(fā)癥，11%死于糖尿病腎病。死于糖尿病腎病。1 型糖尿病病人型糖尿病病人44%死于心血管并發(fā)癥，死于心血管并發(fā)癥，21%死于糖尿病腎病。死于糖尿病腎病。糖尿病患者的死亡原因構成糖尿病患者的死亡原因構成HDL-C 15%57%LDL-CLDL-C每升高1mmol/L冠心病風險增加57%HDL-C每升高0.1mmol/L，冠心病風險下降15%升高升高升高或正常；升高或正常；LDL-C亞型小亞型小而密而密LDL比例比例增高增高LDL-C降低降低HDL-C2. Drexel H, et al. Diabetes Care 20

4、05;28;106-114.CODIC-2CODIC-2：中國：中國2 2型糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)病率型糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)病率1614121086420急性心梗充血性心衰心絞痛冠脈搭橋術經(jīng)皮冠脈成形術卒中短暫腦缺血性發(fā)作2.3%2.4%12.0%0.2%0.5%6.5%14.8%Chen Xingbao, Chinese Health Economics 2003. Tang Ling, China Diabetic Journal 2003.患者（%）LUCINDA WHITELEY,et al. Diabetes Care 2005;28:15881593.0 5 11 16 22 2

5、70.00.20 5 11 16 22 270.00.20.40.60.81.01 DM+CHD+ 2 DM+CHD- 3 DM-CHD+ 4 DM-CHD-0.40.60.81.0生存率生存率生存率生存率4321431男性男性女性女性 A A-A1C-A1C B B-BP-BP C C-Cholesterol (LDL)-Cholesterol (LDL)其他危險因素包括吸煙、肥胖、體力活動不足等。其他危險因素包括吸煙、肥胖、體力活動不足等。（2006）胰島素）胰島素治療率治療率50%（2006）高血壓）高血壓治療率治療率52%（2006）他汀治療率）他汀治療率17%26項隨機研究，共170

6、 000例患者數(shù)據(jù)，其中DM患者32210 例(19%)20%治療1年，LDL-C每 1mmol/L大血管事件風險Lancet 2010; 376: 167081NCEP ATP1 (2004)中國成人血脂異常防治指南2歐洲血脂異常防治指南3（2011）ADA4 (2012)中國2型糖尿病防治指南(2010)5首要目標LDL-CLDL-CLDL-CLDL-CLDL-C1.Grundy SM,et al. Circulation. 2004;110:227-239.2.中華心血管病雜志. 2007;35(5):390-409.3. European Heart Journal 2011;32:1

7、7691814. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-635. 中國2型糖尿病防治指南（2010）：北京大學醫(yī)學出版社20（%）10mg/dL22%3010HDL-C冠心病風險冠心病風險1.000.82 0.700.51 0.000.501.001.502.002.5031mg/dL39mg/dL45mg/dL58mg/dL心血管疾病的危險比心血管疾病的危險比HDL-C四分位數(shù)，均值四分位數(shù)，均值BV Howard. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20:830.BV Howa

8、rd. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20:830.4.549位受試者（2034例糖尿病患者）男性男性女性女性32.51.50.521050100150200300400250350冠心病相對風險冠心病相對風險TG水平（水平（mg/dL）N=5127Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.Castelli WP. Am J Cardiol. 1992;70:3H-9H.血脂三聯(lián)征患者無事件存活率更低血脂三聯(lián)征患者無事件存活率更低血脂三聯(lián)征安慰劑組血脂三聯(lián)征安慰劑組血脂三

9、聯(lián)征辛伐他汀組血脂三聯(lián)征辛伐他汀組單純單純LDL-C升高安慰劑組升高安慰劑組單純單純LDL-C升高辛伐他汀組升高辛伐他汀組血脂三聯(lián)征安慰劑組主要血脂三聯(lián)征安慰劑組主要冠脈事件為冠脈事件為35.9%單純單純LDL-C升高安慰劑組升高安慰劑組主要冠脈事件為主要冠脈事件為20.8%Christie M et al.Circulation 2001;104;3046-3051.A Bolam et al. BMJ 1998; 316 : 805.序位冠心病（n=280）非致死性或致死性心肌梗死（n=192）致死性心肌梗死（n=97）變量P值變量P值變量P值第一位LDL-C0.0001LDL-C0.00

10、22DBP0.0012第二位HDL-C0.0001DBP0.0074LDL-C0.0012第三位HbA1c0.0022吸煙0.025HbA1c0.024第四位SBPP0.0065HDL-C0.025第五位吸煙0.050HbA1c0.053多因素分析后危險因素模式多因素分析后危險因素模式基于高質量RCT，指南明確了他汀治療的目標：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達到某個目標值或減少動脈粥樣硬化。Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.Stone NJ, et al. Journal of the Ame

11、rican College of Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002 UKPDS心血管危險因素回歸分析 CHD CHD危險危險 LDL-C LDL-C 1 mmol/L 1 mmol/L 57 57 HDL-C 0.1 mmol/L 15 SBP 10 mmHg 15 HbA1c1% 11“Triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was not

12、an independent risk factor when the other variables were included in the model.”Turner RC et al BMJ 1998;316:823-828.UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; HbA1c = hemoglobin A1c.Turner RC, et al. BMJ. 1998;316:823-828.Level (mg/dL) 冠心病致命或非致命心梗致命性心梗LDL-C (n = 3055)1171171 11 11 1117-1491

13、17-1491.41 (1.05-1.90)1.41 (1.05-1.90)1.41 (1.00-2.00)1.41 (1.00-2.00)1.15 (0.67-1.97)1.15 (0.67-1.97) 1501502.26 (1.70-3.00)2.26 (1.70-3.00)2.11 (1.50-2.95)2.11 (1.50-2.95)2.32 (1.41-3.81)2.32 (1.41-3.81)HDL-C (n = 3055) HDL-C (n = 3055) 37371 11 11 137-4437-440.90 (0.71-1.15)0.90 (0.71-1.15)0.94 (

14、0.70-1.26)0.94 (0.70-1.26)1.16 (0.73-1.84)1.16 (0.73-1.84) 44440.55 (0.41-0.73)0.55 (0.41-0.73)0.65 (0.47-0.91)0.65 (0.47-0.91)0.84 (0.51-1.39)0.84 (0.51-1.39)Triglycerides (n = 2693)Triglycerides (n = 2693)1081081 11 1108-165108-1651.631.631.401.40 1661661.931.931.721.72P valueP value.0001.0001.011

15、.011.079.079*然而, 緩釋煙酸對于糖尿病患者高血糖癥的影響較輕.21. Isles CG et al. QJM. 2000;93:567-574. 2. Guyton JR. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1385-1398. Isles CG et al. Q J Med. 2000;93:567-574,藥物類別藥物類別 血脂參數(shù)變化強度獲益獲益不良事件不良事件/ /評論評論 LDL-C LDL-C HDL-C HDL-C TG TG 他汀他汀 降低總死亡率和冠心病死亡耐受性良好, 沒有非心血管死亡的額外風險煙酸煙酸 降低總死亡率和冠心病死亡

16、臉部潮紅, 胃腸道不適降低依從性; 高血糖癥限制它在糖尿病患者上的使用 *貝特貝特 降低冠心病死亡增加非冠心病死亡的額外風險樹脂樹脂降低冠心病風險降低許多藥物吸收, 不方便使用; 口感差血脂治療藥物血脂治療藥物藥物種類藥物種類TCTCLDL-CLDL-CHDL-CHDL-CTGTG他汀類他汀類+ +貝特類貝特類+ + +煙酸類煙酸類+ + +樹脂類樹脂類+ +- -膽固醇吸收抑制劑膽固醇吸收抑制劑+ + +：強效：強效 +：中效：中效 + +：弱效：弱效 - -：無效：無效趙水平.降脂藥物臨床療效評價.實用藥物與臨床2006;9:67-70.中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中華心血管

17、病雜志 2007; 35: 390-413.* 根據(jù)病史 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他為亞群分析 均值 30 mg/d 1或2型糖尿病44 (NS)44 (NS) 5,8045,80410,30510,30520,53620,5366,6056,6056236232,5322,5322,9122,912155155+27 (NS)+27 (NS)普伐他汀 4040PROSPER16 (NS)16 (NS)阿托伐他汀 1010ASCOT33 (p=0.0003)33 (p=0.0003)辛伐他汀 4040HPS 洛伐他汀 202040 40 AFCAPS4,0814,08113513568

18、 (NS)68 (NS)吉非羅齊 12001200HHS2,4102,4101,9051,905 4 (NS) 4 (NS)阿托伐他汀 1010ASPEN9,7959,7957,6647,664 19 (p=0.004) 19 (p=0.004)非諾貝特 200200FIELD研究總研究總例數(shù)例數(shù)2,8382,8382,8382,838糖尿病例數(shù)糖尿病例數(shù), ,* *與安慰劑相比，事件與安慰劑相比，事件發(fā)生率的變化發(fā)生率的變化 % %降脂藥物降脂藥物, , mg/d mg/d試驗試驗37 (p=0.001)37 (p=0.001)阿托伐他汀 1010CARDS * 在4D和VA-HIT研究中包

19、括卒中 根據(jù)病史 根據(jù)病史或血糖126 mg/dL 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他為亞群分析 1或2型糖尿病 | 血管影像學研究研究總例研究總例數(shù)數(shù)糖尿病病例糖尿病病例數(shù)數(shù)與安慰劑相比與安慰劑相比, , 事件事件發(fā)生率的變化發(fā)生率的變化 % %降脂藥物降脂藥物 mg/dmg/d試驗試驗4SReanalysisCARELIPIDLIPS HPS 4D ASPENVA-HIT DAIS |FIELD 2024835861,0772023,0511,255505 7694182,1314,4444,4444,1599,0141,67720,5361,2552,4102,3514189795辛伐他

20、汀 2040辛伐他汀 2040普伐他汀 40普伐他汀 40氟伐他汀 80辛伐他汀 40阿托伐他汀 20阿托伐他汀 10吉非羅齊 1,200非諾貝特 200非諾貝特 20055 (p=.002)42 (p=.001)25 (p=.05) 19 (NS)47 (p=.04)18 (p=.002) 8 (NS) 18 (NS)32 (p=.004)23 (NS)+ 2 (NS)Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet 2008;371:11725.14項他汀隨機研究，18,686名糖尿病患者(T2DM 17,220名)La

21、ncet 2008; 371: 117-125糖尿病類型性別年齡是否降壓治療BMI收縮壓舒張壓吸煙狀況eGFRCV風險預的首要目標為LDL-C70mg/dL（1.8mmol/L）30%40%。洛伐他汀美降脂美降脂（默克）（默克）1987氟伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀來適可來適可 （諾華）（諾華）1997普固拉普固拉 （施貴寶）（施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn) （日本三共）（日本三共）2004舒降之舒降之（默沙東）（默沙東）1997立普妥立普妥（輝瑞）（輝瑞）2000可定可定（阿斯利康）（阿斯利康）2007美降脂美降脂（默克）（默克）1987普固拉普固拉 （施貴寶）（施貴寶）19

22、94美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn) （日本三共）（日本三共）2004立普妥立普妥（輝瑞）（輝瑞）2000普固拉普固拉 （施貴寶）（施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn) （日本三共）（日本三共）2004立普妥立普妥（輝瑞）（輝瑞）2000美降脂美降脂（默克）（默克）1987來適可來適可 （諾華）（諾華）1997美降脂美降脂（默克）（默克）1987舒降之舒降之（默沙東）（默沙東）1997來適可來適可 （諾華）（諾華）1997美降脂美降脂（默克）（默克）1987普固拉普固拉 （施貴寶）（施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn) （日本三共）（日本三共）2004舒降之舒降之（默沙東）（默沙東）1997來適可來適可 （諾華）（諾

23、華）1997美降脂美降脂（默克）（默克）1987立普妥立普妥（輝瑞）（輝瑞）2000普固拉普固拉 （施貴寶）（施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn) （日本三共）（日本三共）2004舒降之舒降之（默沙東）（默沙東）1997來適可來適可 （諾華）（諾華）1997美降脂美降脂（默克）（默克）1987可定可定（阿斯利康）（阿斯利康）2007立普妥立普妥（輝瑞）（輝瑞）2000普固拉普固拉 （施貴寶）（施貴寶）1994美百樂鎮(zhèn)美百樂鎮(zhèn) （日本三共）（日本三共）2004舒降之舒降之（默沙東）（默沙東）1997來適可來適可 （諾華）（諾華）1997美降脂美降脂（默克）（默克）1987HMG輔酶輔酶A還原酶還原酶

24、甲羥戊酸（內源性膽固醇）甲羥戊酸（內源性膽固醇）LDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDLLDL減少血漿減少血漿 膽固醇膽固醇肝細胞表面肝細胞表面LDL受體的受體的數(shù)量數(shù)量HMG輔輔酶酶A他汀類：他汀類： HMG-CoA HMG-CoA 還原酶抑制劑還原酶抑制劑n 肝細胞表面的特異肝細胞表面的特異LDL受體，是脂蛋白循環(huán)的受體，是脂蛋白循環(huán)的VLDL殘粒及殘粒及LDL清除的主要途徑。而清除的主要途徑。而LDL受體受體的活性及合成的活性及合成LDL受體的速度與細胞內膽固醇的含量呈反比受體的速度與細胞內膽固醇的含量呈反比。n 人體及動物實驗表明，人體及動物實驗表明， HMG

25、-CoA還原酶抑制劑能使細胞內膽固醇含量減少，從而刺激細胞還原酶抑制劑能使細胞內膽固醇含量減少，從而刺激細胞合合成成LDL受體加速受體加速，使，使細胞膜細胞膜LDL受體數(shù)目增多及活性增強，導致血中受體數(shù)目增多及活性增強，導致血中VLDL殘粒及殘粒及LDL的清除加的清除加速速。他汀類藥物作用機理他汀類藥物作用機理親和力量2000-20000倍HMG-CoA：3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶ACirculation.2008;117(19):2458-2466.升高升高HDL-C與動脈粥樣硬化的逆轉相關與動脈粥樣硬化的逆轉相關HDL-C變化與QCA分析的管腔直徑的變化密切相關CCAIT安慰劑安慰劑PL

26、ACI安慰劑安慰劑MAAS安慰劑安慰劑CCAIT洛伐他汀洛伐他汀PLACI普伐他汀普伐他汀MARS安慰劑安慰劑MAAS辛伐他汀辛伐他汀MARS洛伐他汀洛伐他汀LCAS安慰劑安慰劑LCAS氟伐他汀氟伐他汀病變進展病變消退ASTEROID瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀平均平均HDL-C (mg/dL)QCA分析的管腔直徑狹窄的變化百分比（%）1.2400.80.40- 1.2- 0.84550發(fā)表在發(fā)表在Circulation中一篇覆蓋中一篇覆蓋25282528例病人的他汀研究的薈萃分析表明：例病人的他汀研究的薈萃分析表明：當他汀類藥物顯著降低當他汀類藥物顯著降低LDL-CLDL-C并升高并升高HDL-CH

27、DL-C達達7.5%7.5%時，才能真正逆轉動脈粥樣硬化斑塊時，才能真正逆轉動脈粥樣硬化斑塊安慰劑他汀13. 中華心血管病雜志 2010;38(4):294-297.l藥物藥物l劑量劑量(mg/d)(mg/d)lLDL-CLDL-C降低降低(%)(%)l瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀l5-105-10l39-4539-45l辛伐他汀辛伐他汀l20-4020-40l35-4135-41l阿托伐他汀阿托伐他汀l1010l3939l洛伐他汀洛伐他汀l4040l3131l普伐他汀普伐他汀l4040l3434l氟伐他汀氟伐他汀l40-8040-80l25-3525-35中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會. 中

28、華心血管病雜志 2007; 35: 390-413.高強度他汀治療：平均每日劑量降低LDL-C50%。推薦：阿托伐他汀 40-80mg瑞舒伐他汀20-40*mg中等-高強度他汀治療：平均每日劑量降低LDL-C 30-50%。推薦：阿托伐他汀10mg-20mg瑞舒伐他汀5mg-10mg辛伐他汀20mg-40mg普伐他汀40mg-80mg；洛伐他汀40mg；氟伐他汀(緩釋) 80mg氟伐他汀40mg 一日兩次匹伐他汀2mg-4mgKeaney JF, et al., New England Journal of Medicine, Nov. 2013. DOI: 10.1056/NEJMms131

29、4569*瑞舒伐他汀40mg在中國未被批準且禁用于亞裔人群大劑量他汀與常規(guī)劑量他汀相比：臨床獲益相似，但不良反應卻大劑量他汀與常規(guī)劑量他汀相比：臨床獲益相似，但不良反應卻大大增加大大增加JAMA，November 16,2005-vol 29421. Silva M, et al. Clin Ther 2007;29:253-260.藥物相關不良藥物相關不良事件事件OROR95% CI95% CIZ ZP POR OR 和和 95% CI95% CI任何不良事件1.4371.329-1.5539.1310.001任何需停用他汀的不良事件1.2821.182-1.3906.0080.001肝功能

30、試驗異常 (AST/ALT3ULN)4.4843.265-6.1599.2680.001肌酸激酶10ULN9.9721.276-77.9192.1920.028橫紋肌溶解癥1.6610.604-4.5700.9830.326總計1.4131.337-1.49312.28710ULN；n肌電圖（EMG）示肌源性損害；n肌肉活檢為非特異性炎癥性改變；n尿中出現(xiàn)肌球蛋白。為了避免可能發(fā)生的不良反應，治療前應了解病人有無上述易患因素；慎重或避免聯(lián)合用藥；在服用他汀期間出現(xiàn)肌痛、肌無力或褐色尿等癥狀時及時就診，檢測CK。如果發(fā)生或高度懷疑肌病，應立即停止他汀治療。 若升高小于正常上限5倍，應將他汀類藥物

31、減量。 若升高大于正常上限5倍以上，應減量或停藥。 嚴密監(jiān)測CK，同時應排除可引起CK升高的藥物或其它因素，如劇烈運動、肌肉損傷等。安全有效推廣應用他汀安全有效推廣應用他汀當前我國他汀應用的問題當前我國他汀應用的問題: : 不足不足-應用面不夠廣應用面不夠廣 積極積極 不規(guī)范不規(guī)范-安全掌握不夠安全掌握不夠 謹慎謹慎指南要求嚴格注意事項治療指南要求嚴格注意事項治療: :n根據(jù)不同對象進行危險估計，設定起治水平和治療目標值根據(jù)不同對象進行危險估計，設定起治水平和治療目標值n按降脂強度和安全性合理選用藥物按降脂強度和安全性合理選用藥物n達標或降低達標或降低LDL-CLDL-C達達30-40%30-

32、40%n選擇他汀單藥或與其他藥物合并應用選擇他汀單藥或與其他藥物合并應用n起用前后檢查肌酶和肝酶起用前后檢查肌酶和肝酶, ,嚴密觀察肌肉癥狀嚴密觀察肌肉癥狀n合理安排劑量合理安排劑量, ,不宜追求高效而盲目加大劑量不宜追求高效而盲目加大劑量 1.開始藥物治療時開始藥物治療時 血脂、安全性檢查血脂、安全性檢查(肌酶、肝酶等肌酶、肝酶等)6-12月復查月復查一次一次調整劑量調整劑量或藥品種類或藥品種類或聯(lián)合用藥；或聯(lián)合用藥；4-8周復查周復查達標達標安全安全2. 48周復查周復查 6-12月復查一次月復查一次降脂治療過程中的安全性監(jiān)測降脂治療過程中的安全性監(jiān)測血脂、血脂、AST、ALT、CK達標達

33、標48周復查周復查未達標未達標注：肝臟轉氨酶丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶(AST) 肌酸激酶(CK)謝謝！謝謝！升高升高升高或正常；升高或正常；LDL-C亞型小亞型小而密而密LDL比例比例增高增高LDL-C降低降低HDL-C2. Drexel H, et al. Diabetes Care 2005;28;106-114.26項隨機研究，共170 000例患者數(shù)據(jù)，其中DM患者32210 例(19%)20%治療1年，LDL-C每 1mmol/L大血管事件風險Lancet 2010; 376: 167081NCEP ATP1 (2004)中國成人血脂異常防治指南2歐洲血脂異常防

34、治指南3（2011）ADA4 (2012)中國2型糖尿病防治指南(2010)5首要目標LDL-CLDL-CLDL-CLDL-CLDL-C1.Grundy SM,et al. Circulation. 2004;110:227-239.2.中華心血管病雜志. 2007;35(5):390-409.3. European Heart Journal 2011;32:17691814. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-635. 中國2型糖尿病防治指南（2010）：北京大學醫(yī)學出版社* 根據(jù)病史 在糖尿病患者中的前瞻性研究; 其他為亞群分析 均值 30 mg/d

35、 1或2型糖尿病44 (NS)44 (NS) 5,8045,80410,30510,30520,53620,5366,6056,6056236232,5322,5322,9122,912155155+27 (NS)+27 (NS)普伐他汀 4040PROSPER16 (NS)16 (NS)阿托伐他汀 1010ASCOT33 (p=0.0003)33 (p=0.0003)辛伐他汀 4040HPS 洛伐他汀 202040 40 AFCAPS4,0814,08113513568 (NS)68 (NS)吉非羅齊 12001200HHS2,4102,4101,9051,905 4 (NS) 4 (NS)阿托伐他汀 1010ASPEN9,7959,7957,6647,664 19 (p=0.004) 19 (p=0.004)非諾貝特 200200FIELD研究總研究總例數(shù)例數(shù)2,8382,8382,8382,838糖尿病例數(shù)糖尿病例數(shù), ,* *與安慰劑相比，事件與安