抗血管生成的昨天今天明天ppt課件(1)

1、抗血管生成治療的昨天，今天，明天1主要內(nèi)容經(jīng)歷經(jīng)歷 昨天昨天把握把握 今天今天展望展望 明天明天2主要內(nèi)容經(jīng)歷經(jīng)歷 昨天昨天把握把握 今天今天展望展望 明天明天3血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制血管生成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變 抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號(hào)逃避生長(zhǎng)抑制Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一血管生成是腫瘤惡性生長(zhǎng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一4180019711983 & 19891787最初描述血管生成by

2、Dr John Hunter里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長(zhǎng)是血管生成依賴的2一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990s血管生成理論的進(jìn)展血管生成理論的進(jìn)展歷程歷程Ferrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel.

3、 Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 16775VEGF-VEGFRVEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號(hào)是腫瘤血管生成中主要的信號(hào)通路通路lVEGFR1 主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控lVEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用首要作用。lVEGFR3 主要與淋巴

4、管的生成相關(guān)。lVEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)6VEGF/VEGFRVEGF/VEGFR的靶向治療策略的靶向治療策略抑制VEGF/VEGFR的策略包括：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號(hào)系統(tǒng) 主要藥物類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs其他方法7以以VEGF/VEGFRVEGF

5、/VEGFR通路為靶點(diǎn)的藥物通路為靶點(diǎn)的藥物阿帕替尼阿帕替尼SunitinibSunitinibsorafenibsorafenibRegorafenibRegorafenib8血管生成抑制劑血管生成抑制劑治療腸癌治療腸癌部分部分IIIIII期臨床研究期臨床研究研究研究治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)是否達(dá)到是否達(dá)到 延長(zhǎng)延長(zhǎng)PFS PFS 延長(zhǎng)延長(zhǎng)OS OS 聯(lián)合化療一線治療聯(lián)合化療一線治療AVF21071IFL+BV5FU/LV+BVIFL+安慰劑OS是是是CORRECT2瑞格菲尼安慰劑OS是是是No169663FOLFOX/XELOX+BVFOLFOX/XELOXOS是是是聯(lián)合化

6、療二線治療聯(lián)合化療二線治療 VELOUR4Aflibercept+FOLFIRIFOLFIRIOS是是是E32005FOLFOLX4+BVFOLFOLX4OS是是是1.Hurwitz, et al. NEJM 2004；2.Grothey et al., ASCO GI 2012;3.Cassidy et al. J Clin Oncol 20084.Van Cutsem et al., JCO 2012 J;5.Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44 9血管生成抑制劑血管生成抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌治療非小細(xì)胞肺癌 部分部分IIIIII期臨床研究期臨床研究

7、研究研究治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)是否達(dá)到是否達(dá)到 延長(zhǎng)延長(zhǎng)PFS PFS 延長(zhǎng)延長(zhǎng)OS OS 聯(lián)合化療一線治療聯(lián)合化療一線治療ECOG45991BV+CPCPOS是是是AVAiL2BV+GCGCPFS是是是ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否BR244Ced+CPCPOS否否否MONET15Mot+C/PC/POS否是否聯(lián)合化療二線治療聯(lián)合化療二線治療 ZODIAC6Van+DocDocPFS 是是否ZEAL7Van+PemPem PFS 否否否Afilbercept8Afil+DocDocOS否是否二線單藥治療二線單藥治療 ZEST9VanEPFS否否否BeTa10BV

8、+EEOS否是否ZEPHYR11VANBSCOS否是否1.Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 17;4. Clin. Oncol.28,4955 (2010);5.http:/ 2009, Abstract ;7.ESMO, 2009, Abstract O-9004; 8.J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7;9

9、.ESMO, 2009, Abstract O-9005; 10. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8005);11.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 10血管生成抑制劑治療其他血管生成抑制劑治療其他癌癥癌癥部分臨床研究部分臨床研究研究研究治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)是否達(dá)到是否達(dá)到 延長(zhǎng)延長(zhǎng)PFS PFS 延長(zhǎng)延長(zhǎng)OS OS 抗血管治療在卵巢癌相關(guān)臨床研究進(jìn)展GOG-02181BV+CPCP PFS是是否ICON-72BV+CPCP PFS是是否TRINOVA-13Trebananib+wPwP

10、 PFS是是-抗血管治療在腎癌相關(guān)臨床研究進(jìn)展Sunitinib4Sunitinib干擾素PFS是是-BV5BV + 干擾素干擾素OS是是是Sorafinib6Sorafinib安慰劑OS是是是1. Ann Oncol 21(suppl 8):viii307 (Abstract 978PD)；2. Lancet Oncol. 2013;14:236243 ；3. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):799-808. 4.Motzer RJ，et al. N Engl J Med 2007;356:115-124 ；5.Escudier B et al. 2007ASCO

11、annual Meeting;June1-5 ；6.Nengl Med,2007.356(2):125-13411血管生成血管生成抑制劑治療抑制劑治療乳腺癌乳腺癌部分臨床研究部分臨床研究研究研究治療組治療組對(duì)照組對(duì)照組主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)是否達(dá)到是否達(dá)到 延長(zhǎng)延長(zhǎng)PFS PFS 延長(zhǎng)延長(zhǎng)OS OS 聯(lián)合化療一線治療E21001BV+wPwP PFS是是否AVADO2BV+D (q3w) D (q3w) PFS是是否RIBBON-13BV+CT*CT* PFS是是否SOLTI-07014SO+XXPFS是是否ROSE/TRIO-0125RA+D (q3w) D (q3w) PFS是是否1.Gray

12、R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4966-4972. 2. Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247. 3. Robert NJ, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1252-1260. 4. Baselga J, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1484-1491. 5. Mackey JR, et al. 2013 SABCS S5-04. 12小結(jié)血管生成對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)而言至關(guān)重要VEGFR2信號(hào)傳導(dǎo)通路是生理性和病理性血管生成的關(guān)鍵抗血管生成治療在多個(gè)

13、腫瘤進(jìn)行嘗試，研究結(jié)果喜憂參半無腫瘤標(biāo)準(zhǔn)物對(duì)患者進(jìn)行篩選導(dǎo)致研究陰性結(jié)果？不同瘤種對(duì)抗血管生成治療敏感性不一致？二線/三線治療改變研究結(jié)果？13主要內(nèi)容經(jīng)歷經(jīng)歷 昨天昨天把握把握 今天今天展望展望 明天明天14血管生成與胃癌患者的預(yù)后血管生成與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)密切相關(guān)一項(xiàng)meta分析，納入44項(xiàng)已發(fā)表的研究，包括4794例術(shù)后患者。研究VEGF亞型對(duì)總生存率（OS）的預(yù)測(cè)，包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。研究顯示：胃癌組織VEGF高表達(dá)死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高Liu L,et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):308

14、9-97.15VEGFVEGF高表達(dá)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高高表達(dá)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)升高亞裔胃癌患者中更為明顯亞裔胃癌患者中更為明顯分析人群分析人群HRHR（95%CI95%CI）Z Z值（值（P P值）值）總體人群2.13（1.71-2.65）6.82（P0.00001）非亞裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亞裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P0.00001)Liu L,et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):3089-97. VEGF高表達(dá)的胃癌患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)較低表達(dá)者升高高表達(dá)的胃癌患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)較低表達(dá)者升高1倍多

15、倍多16胃癌組織胃癌組織VEGFR-2VEGFR-2表達(dá)高表達(dá)高與患者生存密切相關(guān)與患者生存密切相關(guān)VEGFR-2在胃癌中廣泛表達(dá)1VEGFR-2表達(dá)與患者生存期密切相關(guān)21.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104.17血管生成抑制劑血管生成抑制劑治療在胃癌治療的治療在胃癌治療的臨床研究臨床研究研究研究治療組治療組 N ORR(%)P值值PFS(m)P P值值 OS(m)P P值值A(chǔ)VAGASTFP+BVIII期774一線46.00.0326.70.003712.10.1FP+安慰劑37.4

16、5.310.1REGARDRamucirumabIII期335二線0015.20.0473安慰劑RAINBOW紫衫醇 ramucirumabIII期665二線280.00014.40.00019.630.0169紫衫醇安慰劑162.867.36阿帕替尼阿帕替尼, 850 mg, qdIII期270二線后2.80.00012.80.00017.00.0156安慰劑0.01.95.0ECOG 5203 多西他賽+順鉑+索拉非尼II期44一線41.05.813.6Bang舒尼替尼,50 mg, qdII期78二線AIO舒尼替尼,50 mg, qd

17、II期52二線Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.Jin Li, 2013 CSCO, oral presentation18小結(jié)抗血管生成治療在胃癌中取得一定成績(jī)抗血管生成治療在胃癌中取得一定成績(jī)東西方多個(gè)大型東西方多個(gè)大型IIIIII期臨床研究均證實(shí)期臨床研究均證實(shí)VEGFR2VEGFR2信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)通路在胃癌治療中的重要性通路在胃癌治療

18、中的重要性Apatinib高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Ramucirumab是一種完全人源化IgG1單克隆抗體，作用于VEGFR-2胞外區(qū)域，抑制VEGF與其受體結(jié)合19主要內(nèi)容經(jīng)歷經(jīng)歷 昨天昨天把握把握 今天今天展望展望 明天明天20統(tǒng)一臨床前和臨床研究結(jié)果l自發(fā)癌癥小鼠模型則是通過過量表達(dá)癌基因或敲除特定的抑癌基因，從而誘導(dǎo)特殊的致癌通路或擾亂血管新生因子的平衡來實(shí)現(xiàn)的。而上述反應(yīng)在癌癥患者體內(nèi)卻不會(huì)發(fā)生。l為了模擬臨床癌癥，必須建立含有人類基因的擬人化小鼠模型?；A(chǔ)研究基礎(chǔ)研究小鼠模型中的癌組織生長(zhǎng)速度快小鼠模型中的癌組織生長(zhǎng)速度快小鼠模型往往在發(fā)

19、病之初就開始接受抗血管新小鼠模型往往在發(fā)病之初就開始接受抗血管新生治療生治療實(shí)驗(yàn)室是通過測(cè)量小鼠癌組織大小來評(píng)估療效實(shí)驗(yàn)室是通過測(cè)量小鼠癌組織大小來評(píng)估療效臨床實(shí)踐臨床實(shí)踐患者癌組織生長(zhǎng)相對(duì)緩慢患者癌組織生長(zhǎng)相對(duì)緩慢患者在發(fā)生癌轉(zhuǎn)移之后才接受治療患者在發(fā)生癌轉(zhuǎn)移之后才接受治療臨床上則是觀察患者存活率臨床上則是觀察患者存活率21療程是關(guān)鍵短期治療？ 抗血管生成治療并不完全破壞癌組織血管，一旦停藥，這類血管重新生長(zhǎng)長(zhǎng)期治療？ 昂貴的治療費(fèi)用將成為推廣抗血管生成藥物的一大阻礙22探索作用機(jī)理生物標(biāo)記物生物標(biāo)記物 評(píng)估抗血管生成療效的一大阻礙就是缺乏可靠的生物標(biāo)記物。評(píng)估抗血管生成療效的一大阻礙就是缺乏可靠的生物標(biāo)記物。 尿金屬蛋白酶及其