四種碳青霉烯類藥物的比較41915

1、四種碳青霉烯類藥物的比較比較項(xiàng)目亞胺培南：西司他?。?：1）(泰能)帕尼培南：倍他米隆( 11)(克倍寧)美羅培南（美平）厄他培南（Invanz）藥理作用與青霉素結(jié)合蛋白(PBPs) 結(jié)合阻礙細(xì)胞壁粘肽合成,使細(xì)菌胞壁缺損,菌體膨脹致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌。哺乳動物無細(xì)胞壁,不受此類藥物的影響,具有對細(xì)菌的選擇性殺菌作用,對宿主毒性小， MIC與 MBC 非常接近，為濃度依賴性和時(shí)間依賴性且具有PAE,當(dāng)超過一定血藥濃度時(shí)PAE則不再延長。上市時(shí)間美國Merck 公司1979研制， 1985年首次在德國上市日本三共制藥公司1983開發(fā),1993 年首先在日本上市日本住友制藥株

2、式會社開發(fā)，1994 年首先在意大利上市美國Merck 公司研制開發(fā)，1998 年首次在美國上市結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與-內(nèi)酰胺類的區(qū)別：在青霉素類化合物的母核骨架上4 位硫原子以碳代替,2 ,3 位以雙鍵結(jié)合（二氫吡咯環(huán)較雜環(huán)穩(wěn)定，耐-內(nèi)酰胺酶），6 位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象（空間位阻增大，耐-內(nèi)酰胺酶）1，C-3：是碳青霉烯類抗生素最重要的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾部位，其氨基與抗綠膿桿菌活性相關(guān)，但其穩(wěn)定性、神經(jīng)毒性和腎毒性與其堿性強(qiáng)弱正相關(guān)。（氨基酸較氨基取代堿性降低，穩(wěn)定性提高）2，C-6位上反式羥乙基側(cè)鏈，-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫吡咯環(huán)并在一起：耐-內(nèi)酰胺酶，3，C-4 位上有-甲基：耐腎脫氫肽酶(DHP-1) 的結(jié)構(gòu)

3、，增加對DHP-1穩(wěn)定性且抗革蘭陰性菌的活性也有增強(qiáng)。（亞胺培南、帕尼培南無）4，親脂性基團(tuán)與堿性基團(tuán)：親脂性基團(tuán)-抑制革蘭陽性菌的活性堿性基團(tuán)抗革蘭陰性菌活性。（G-,G+菌的平衡）結(jié)構(gòu)區(qū)別C4，C2無取代基團(tuán)，對DHP-1不穩(wěn)定。C2 位有(乙酰亞胺吡咯3 基) 硫健取代,增加了對腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性 。但由于其單獨(dú)使用時(shí)會在腎皮質(zhì)蓄積,并導(dǎo)致腎小管壞死C4 位有-甲基,增加對DHP-1的穩(wěn)定性,第1 個(gè)不需配用酶抑制劑C-4有-甲基，SH 側(cè)鏈的2 (3 羧基苯基) 氨基 碳基吡咯烷,使該化合物有較高的蛋白結(jié)合率,半衰期延長，脫氫肽酶（質(zhì)量比11）西司他丁作為腎脫氫肽酶的抑制劑,可完全阻止

4、其在腎內(nèi)代謝提高療效并降低降解產(chǎn)物腎毒性,對DHP-1穩(wěn)定，倍他米隆為有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，減少帕尼培南在腎皮質(zhì)中的蓄積C-4有-甲基，對DHP-1穩(wěn)定，C-4有-甲基，對DHP-1穩(wěn)定中樞毒性反應(yīng)率較高（0.3-1.0%）不適用于腦膜炎的治療,且不得與阿昔洛韋聯(lián)用。機(jī)制：抑制腦內(nèi)GABA與其受體結(jié)合，導(dǎo)致肌顫、肢體抽動、驚厥、癲癇等中樞毒性反應(yīng)。發(fā)生率與劑量和速度相關(guān)，用量大（>4 g/d），滴速快，特別是老年人、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患基礎(chǔ)、腎功能不全或有癲癇史者更易發(fā)生。較少（0.1%），用于中樞感染較少（0.1%），用于中樞感染。FDA已批準(zhǔn)用于兒童化膿性腦膜炎的治療。但與疫苗合用可使疫

5、苗失敗,與丙戊酸鈉合用,導(dǎo)致癲癇發(fā)作較少，未推薦用于中樞感染 神經(jīng)和腎毒性比較C-3堿性最弱，神經(jīng)和腎毒性最小抗菌譜共性抗菌譜廣,對革蘭陽性和革蘭陰性、厭氧菌以及多重耐藥的細(xì)菌均具有很強(qiáng)的廣譜抗菌活性，對銅綠有差異，對MRSA、嗜麥芽耐藥，非典型無效，碳青霉烯類最突出的抗菌與藥理特點(diǎn)在于耐酶，對產(chǎn)ESBL穩(wěn)定，可作為首選。G+（強(qiáng)于克倍寧）+G+球菌（MSSA）+（強(qiáng)于泰能）+腸桿菌+較強(qiáng)+厭氧菌(強(qiáng)于甲、克林、氯霉素)+腸球菌耐藥銅綠（AMP-c除外）+無效嗜麥芽耐藥非典型病原體無效MRSA/MRSE對酶不穩(wěn)定，不敏感ESBLs穩(wěn)定，為產(chǎn)ESBLs 菌株的首選藥AMP-c（部分沙雷菌、脆弱擬

6、桿菌）不穩(wěn)定適應(yīng)癥腹腔內(nèi)感染；下呼吸道感染；泌尿生殖道感染；生殖系統(tǒng)感染；膿毒血癥（不宜用肌肉注射劑型）；骨關(guān)節(jié)感染；皮膚軟組織感染；心內(nèi)膜炎呼吸系統(tǒng)感，腹腔感染，泌尿、生殖系統(tǒng)感染，皮膚、軟組織感染，骨、關(guān)節(jié)感染，敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎，化膿性腦膜炎等肺炎及院內(nèi)獲得性肺炎，敗血癥、細(xì)菌性腦膜炎，尿路感染，腹腔內(nèi)感染，婦科感染，皮膚及軟組織感染。腹腔內(nèi)感染；社區(qū)獲得性肺炎；有并發(fā)癥的泌尿道感染；急性生殖系統(tǒng)感染；皮膚軟組織感染，在新的感染治療指南中厄他培南可以作為單藥經(jīng)驗(yàn)性治療的選擇。用法用量對于醫(yī)院內(nèi)感染的輕度病人，亞胺培南的用量為每6 小時(shí)250 m g，中度感染為每6 小時(shí)8 小時(shí)500

7、m g，嚴(yán)重感染為1 g，q 8 h。兒童每次12.5mg·kg- 1 。每日最高劑量4g給藥量為0.5g ,每日2 次,靜滴。重癥及難治性感染增至每次1g ,每日2 次,靜滴。每日最高劑量2g ,每次靜滴需30min 以上。兒童1020mg· kg - 1 ,每日24 次,靜滴。每次0.5g1g ,每6h8h 1次,靜滴。兒童為每6h8h 1 次,每次 10-20 mg·kg - 1該藥不僅可靜脈滴注，還可以肌注給藥每次1.0g ,每日1 次,靜滴。腎功能損傷者為每日0.5g,輸注時(shí)間為30min。不能用含葡萄糖溶液稀釋耐藥機(jī)制1. 產(chǎn)生碳青霉烯酶，水解碳青霉烯類藥物；2. 外膜孔蛋白減少或丟失3. 主動泵出系統(tǒng)過度表達(dá)4. 青霉素結(jié)合蛋白改變。n 其中碳青霉烯酶的產(chǎn)生是細(xì)菌對該類藥物的主要耐藥機(jī)制。n 銅綠假單胞菌對碳青霉烯類藥產(chǎn)生耐藥的主要是外膜孔蛋白的缺失,其次是- 內(nèi)酰胺酶的水解作用內(nèi)毒素誘導(dǎo)較弱強(qiáng)強(qiáng)強(qiáng)T1/21 h左右1 h左右1 h左右4 5 小時(shí)，Qd臨床特點(diǎn)針對產(chǎn)ESBL s菌感染的治療，臨床主要推薦使用碳青霉烯類藥物,除了針對泌尿系感染,而且對喹諾酮類敏感,一線治療首選喹諾酮類,而對菌血癥、HAP及腹腔內(nèi)感染,則首選碳青