法羅培南鈉片國(guó)評(píng)抽樣

1、LOGO抗生素室抗生素室山東省食品藥品檢驗(yàn)所山東省食品藥品檢驗(yàn)所法羅培南鈉質(zhì)量分析報(bào)告法羅培南鈉質(zhì)量分析報(bào)告內(nèi)容提要內(nèi)容提要一一. . 基本信息基本信息二二. . 標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)三三. . 探索性研究探索性研究四. 主要問題及建議主要問題及建議五五. . 總體評(píng)價(jià)總體評(píng)價(jià)一一 基本信息基本信息片片 劑：劑：0.1g0.1g；0.15g0.15g；0.2g0.2g膠囊劑：膠囊劑：0.1g0.1g顆粒劑：顆粒劑：0.1g0.1g糖漿劑：收載于糖漿劑：收載于JPJP，0.1g0.1g青霉烯類的衍生物青霉烯類的衍生物19971997年首先年首先SuntorySuntory公司公司獲準(zhǔn)獲準(zhǔn)在日本上市在

2、日本上市20062006年年，魯南貝特制藥有限公魯南貝特制藥有限公司在國(guó)內(nèi)首先取得批文司在國(guó)內(nèi)首先取得批文品品 名名查詢結(jié)果查詢結(jié)果抽樣結(jié)果抽樣結(jié)果生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)規(guī)規(guī) 格格批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)文號(hào)批批 數(shù)數(shù)法羅培南鈉片法羅培南鈉片浙江京新藥業(yè)股份有限公司浙江京新藥業(yè)股份有限公司0.1g/0.15g0.1g/0.15gH20080648/H20080796H20080648/H200807960 0海南海靈化學(xué)制藥有限公司海南海靈化學(xué)制藥有限公司0.1g0.1gH20080171H200801711 1正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司公司0.15g0.15gH20061151H20

3、0611511 1辰欣藥業(yè)股份有限公司辰欣藥業(yè)股份有限公司0.1g0.1gH20090149H200901490 0魯南貝特制藥有限公司魯南貝特制藥有限公司0.2g/0.15g0.2g/0.15gH20060977/H20133145H20060977/H201331451919 基本信息基本信息抽樣信息抽樣信息涉及涉及3 3家生產(chǎn)企業(yè)家生產(chǎn)企業(yè)，占總生產(chǎn)企業(yè)數(shù)的占總生產(chǎn)企業(yè)數(shù)的60%60%涉及涉及3 3個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，占總批準(zhǔn)文號(hào)的個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，占總批準(zhǔn)文號(hào)的43%43%樣品均樣品均100%100%確認(rèn)確認(rèn)基本信息基本信息- -抽樣分布抽樣分布二、標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)二、標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)-國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)比較國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)比較

4、浙江京新浙江京新 海南海靈海南海靈正大天晴正大天晴魯抗辰欣魯抗辰欣魯南貝特魯南貝特JP16 JP16 含量限度含量限度90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%90.0%-110.0%94.0%-106.0% 溶出度溶出度籃法；水；50RPM；30分鐘；限度為80%。籃法；水900ml；100RPM；45分鐘；限度為80%。漿法；水900ml；50RPM；45分鐘；限度為75%。漿法；水900ml；50RPM；30分鐘；限度為80%。籃法；水1000ml；100RPM；45分鐘；限度為70%。漿法；水900ml； 50RPM；30分鐘；限度

5、為85% 有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)等度洗脫；305nm；總雜質(zhì)不得過2.0等度洗脫；220nm；單一雜質(zhì)不得過2.0%；總雜質(zhì)不得過2.0。梯度洗脫；305nm；非對(duì)映異構(gòu)體不得過0.5%,總雜質(zhì)不得過1.5。等度洗脫；305nm；異構(gòu)體不得大于0.5%；總雜質(zhì)不得過1.0。等度洗脫；306nm；總雜質(zhì)不得過0.5。梯度洗脫；240nm；單個(gè)雜質(zhì)不得過1.5%, 總雜質(zhì)不得過2.0。水分水分不得過12.0%/8.0%-13.0%含量測(cè)定含量測(cè)定流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液-乙腈（80:20），波長(zhǎng)：305nm；流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液-乙腈-甲醇（75:10:15）；波長(zhǎng)：220nm；流動(dòng)相：磷酸二氫鉀緩沖液（p

6、H 6.5）-乙腈（89:11）；波長(zhǎng)：305nm.流動(dòng)相：三乙胺三氟醋酸緩沖液-甲醇（60:40）；波長(zhǎng)：305nm.流動(dòng)相：乙腈-磷酸鹽緩沖液-10%四丁基氫氧化銨水溶液（13:85:2）；波長(zhǎng)：306nm； 內(nèi)標(biāo)法；流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液-乙腈（87:13），波長(zhǎng)：305nm標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果分析結(jié)果分析總體檢驗(yàn)結(jié)果總體檢驗(yàn)結(jié)果： 21批樣品按標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，全部合格，合格率100%分項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果與分析分項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果與分析：性狀性狀 A784 Y084 41131003 41130301 41120401 41120602類白色微黃色 標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)-有關(guān)物質(zhì)結(jié)果分析有關(guān)物質(zhì)結(jié)果分析單個(gè)雜質(zhì)、雜

7、質(zhì)總和及雜質(zhì)個(gè)數(shù)隨儲(chǔ)存時(shí)間的變長(zhǎng)均有增加趨勢(shì)單個(gè)雜質(zhì)、雜質(zhì)總和及雜質(zhì)個(gè)數(shù)隨儲(chǔ)存時(shí)間的變長(zhǎng)均有增加趨勢(shì)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)-有關(guān)物質(zhì)結(jié)果分析有關(guān)物質(zhì)結(jié)果分析8 8 8 8 8 8 7 8 7 7 7 7 6 7 5 5 6 2 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 41120401411204014112040241120601411206014112060141120602411206024112060241120602411206034112060341130301411303024113030341130303411303034113100441131003雜質(zhì)個(gè)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)-有關(guān)

8、物質(zhì)結(jié)果分析有關(guān)物質(zhì)結(jié)果分析單雜總雜雜質(zhì)個(gè)數(shù)儲(chǔ)存期（月）儲(chǔ)存期（月）Pearson相關(guān)性.536*.755*.916*1顯著性（雙側(cè)）.018.000.000N19191919*. 在 0.01 水平（雙側(cè)）上顯著相關(guān)； *. 在 0.05 水平（雙側(cè)）上顯著相關(guān)min02468101214mAU 010203040506070*VWD1 A, 波長(zhǎng)=306 nm (C:CHEM321DATA00-FLPNNPNC 2013-12-05 09-26-37T557-11.D)*VWD1 A, 波長(zhǎng)=306 nm (C:CHEM321DATA00-FLPNNPNC 2013-12-05 09-26

9、-37T554-11.D)*VWD1 A, 波長(zhǎng)=306 nm (C:CHEM321DATA00-FLPNNPNC 2013-12-06 12-12-01Y757.D)411204014112060141131003標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)-重量差異結(jié)果分析重量差異結(jié)果分析2012.042012.062013.032013.10不同生產(chǎn)日期批次的平均片重差異明顯（不同生產(chǎn)日期批次的平均片重差異明顯（p p0.05)0.05)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)-含量測(cè)定含量測(cè)定2121批次：批次：96.0%96.0%100.0%100.0%之間之間平均：平均：97.9%97.9%魯南貝特魯南貝特1919批次樣品：批次樣品

10、：96.0%96.0%98.8%98.8%之間，之間，平均值為平均值為97.6%97.6%，RSDRSD為為0.9%0.9%三、探索性研究三、探索性研究安全性安全性有關(guān)物質(zhì)研究有關(guān)物質(zhì)研究殘留溶劑研究殘留溶劑研究聚合物研究聚合物研究原輔料相容性研究原輔料相容性研究金屬鈀殘留研究金屬鈀殘留研究三、探索性研究三、探索性研究有效性有效性溶出曲線研究溶出曲線研究原料藥晶型研究原料藥晶型研究近紅外快檢模型的建立近紅外快檢模型的建立Diagram探索性研究探索性研究- -有關(guān)物質(zhì)研究有關(guān)物質(zhì)研究目的目的方法方法結(jié)果結(jié)果流動(dòng)相組成；流動(dòng)相組成；洗脫方式：洗脫方式： 等度、梯度等度、梯度；檢測(cè)波長(zhǎng)；檢測(cè)波長(zhǎng)；

11、 305,306,240nm305,306,240nm質(zhì)控指標(biāo)質(zhì)控指標(biāo)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法優(yōu)化；法優(yōu)化；雜質(zhì)譜分析，明雜質(zhì)譜分析，明確雜質(zhì)來源；確雜質(zhì)來源；確定雜質(zhì)限度確定雜質(zhì)限度完善有關(guān)物質(zhì)檢完善有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法；雜質(zhì)檢測(cè)方法；雜質(zhì)檢出量顯著提高出量顯著提高建立雜質(zhì)譜，明建立雜質(zhì)譜，明確雜質(zhì)來源；確雜質(zhì)來源；探索性研究探索性研究- -有關(guān)物質(zhì)研究有關(guān)物質(zhì)研究法羅培南鈉異構(gòu)體母離子碎片離子分析結(jié)果雜質(zhì)1304260,242,224,200,182,內(nèi)酰胺開環(huán)水解產(chǎn)物雜質(zhì)2304260,242,224,200,182, 178,152內(nèi)酰胺開環(huán)水解產(chǎn)物雜質(zhì)3286200,182,164

12、,154,136異構(gòu)體雜質(zhì)4302258,240,222,204,1984位硫氧化物雜質(zhì)5332260,242,224,200,182, 178,152內(nèi)酰胺開環(huán)水解產(chǎn)物法羅培南286200,182,164,154,136法羅培南探索性研究探索性研究- -有關(guān)物質(zhì)研究有關(guān)物質(zhì)研究Diagram探索性研究探索性研究- -殘留溶劑研究殘留溶劑研究目的目的方法方法結(jié)果結(jié)果原料中殘留的有原料中殘留的有機(jī)溶劑機(jī)溶劑片劑生產(chǎn)工藝中片劑生產(chǎn)工藝中用到乙醇用到乙醇考察考察能否有效的能否有效的去除原料去除原料及制劑及制劑工藝工藝引入的引入的殘留殘留溶劑溶劑頂空氣相色譜法頂空氣相色譜法丙酮、二氯甲烷、丙酮、二氯甲

13、烷、正己烷、甲苯、乙正己烷、甲苯、乙醇、乙酸乙酯、四醇、乙酸乙酯、四氫呋喃氫呋喃是否符合限度要求是否符合限度要求均檢出丙酮均檢出丙酮正大天晴及海南海正大天晴及海南海靈未檢出乙醇，魯靈未檢出乙醇，魯南貝特各批次樣品南貝特各批次樣品中檢出乙醇中檢出乙醇均符合藥典限度要均符合藥典限度要求求探索性研究探索性研究- -殘留溶劑研究殘留溶劑研究魯南貝特不同魯南貝特不同生產(chǎn)生產(chǎn)日日期的期的樣品間，乙醇量差異顯著樣品間，乙醇量差異顯著魯南貝特生產(chǎn)工藝雖然能夠有效的去除工藝中使用到的乙醇，但存在工魯南貝特生產(chǎn)工藝雖然能夠有效的去除工藝中使用到的乙醇，但存在工藝不穩(wěn)定的情況藝不穩(wěn)定的情況0.00%0.02%0.0

14、4%0.06%0.08%0.10%0.12%0.14%0.16%0.18%0.20%41120401411204014112040241120601411206014112060141120602411206024112060241120602411206034112060341130301411303024113030341130303411303034113100441131003120328130416124A784Y0845081203101012002120511201乙醇量丙酮量探索性研究探索性研究- -聚合物研究聚合物研究目的目的方法方法結(jié)果結(jié)果抗生素臨床最常見抗生素臨床最常見的

15、不良反應(yīng)就是過的不良反應(yīng)就是過敏反應(yīng)敏反應(yīng)高分子聚合物是引高分子聚合物是引發(fā)過敏反應(yīng)的過敏發(fā)過敏反應(yīng)的過敏原原口服抗生素也常有口服抗生素也常有過敏反應(yīng)事件發(fā)生過敏反應(yīng)事件發(fā)生參照中國(guó)藥典參照中國(guó)藥典20102010年版二部相年版二部相關(guān)品種高分子聚關(guān)品種高分子聚合物方法合物方法葡聚糖凝膠葡聚糖凝膠G-10G-10色譜柱色譜柱建立聚合物測(cè)定建立聚合物測(cè)定方法方法聚合物結(jié)果在聚合物結(jié)果在0.03%0.03%0.85%0.85%聚合物的含量與聚合物的含量與儲(chǔ)存期存在明顯儲(chǔ)存期存在明顯的正相關(guān)的正相關(guān)探索性研究探索性研究- -聚合物研究聚合物研究不同生產(chǎn)日期聚合物含量差異明顯不同生產(chǎn)日期聚合物含量差異

16、明顯，含量隨儲(chǔ)存期變長(zhǎng)明顯增加，含量隨儲(chǔ)存期變長(zhǎng)明顯增加不同抽樣地點(diǎn)同一批次，聚合物含量基本一致不同抽樣地點(diǎn)同一批次，聚合物含量基本一致0.00%0.10%0.20%0.30%0.40%0.50%0.60%0.70%0.80%0.90%41120401411204014112040241120601411206014112060141120602411206024112060241120602411206034112060341130301411303024113030341130303411303034113100341131004130416124120328Y084A784聚合物聚合物探

17、索性研究探索性研究- -原輔料相容性研究原輔料相容性研究目的目的方法方法結(jié)果結(jié)果考察考察處方中的輔料處方中的輔料是是否否使使法羅培南鈉法羅培南鈉發(fā)生發(fā)生降解或產(chǎn)生新的有害降解或產(chǎn)生新的有害物質(zhì)，進(jìn)而影響藥物物質(zhì)，進(jìn)而影響藥物的安全性，出現(xiàn)輔料的安全性，出現(xiàn)輔料與主成分配伍禁忌與主成分配伍禁忌，為處方工藝的合理性為處方工藝的合理性提供依據(jù)提供依據(jù)采用采用DSCDSC法法原料、輔料及原輔原料、輔料及原輔料料（1:11:1）混合物混合物進(jìn)行進(jìn)行DSCDSC掃描掃描比較比較DSCDSC圖中峰形、圖中峰形、峰位的變化峰位的變化法羅培南鈉與乳糖法羅培南鈉與乳糖DSCDSC圖譜有吸熱峰圖譜有吸熱峰消失，進(jìn)一

18、步研究消失，進(jìn)一步研究表明，正常條件下，表明，正常條件下，乳糖不會(huì)乳糖不會(huì)影響法羅影響法羅培南鈉的雜質(zhì)變化培南鈉的雜質(zhì)變化探索性研究探索性研究- -原輔料相容性研究原輔料相容性研究片劑片劑+ +原料原料+ +各輔料各輔料原料原料+ +乳糖乳糖(1:1)(1:1)乳糖在乳糖在220220及及230230的吸的吸熱峰消失熱峰消失探索性研究探索性研究- -原輔料相容性研究原輔料相容性研究0.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5min010002000300040005000600070008000uV4024小時(shí)色譜圖法羅培南鈉：法羅培南鈉:乳糖（1:1）法羅培南鈉:

19、乳糖（10:1）0.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5min0500100015002000250030003500400045005000uV6024小時(shí)色譜圖法羅培南鈉：法羅培南鈉:乳糖（1:1）法羅培南鈉:乳糖（10:1）探索性研究探索性研究- -原輔料相容性研究原輔料相容性研究0.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5min0100002000030000400005000060000uV水溶液802小時(shí)法羅培南鈉：法羅培南鈉:乳糖（1:1）法羅培南鈉:乳糖（10:1）水溶液室溫48小時(shí)雜質(zhì)變化曲線圖探索性研究探索性研究-

20、 -原輔料相容性研究原輔料相容性研究v 考察結(jié)果表明，在藥品正常儲(chǔ)存條件下，乳糖不會(huì)影響法考察結(jié)果表明，在藥品正常儲(chǔ)存條件下，乳糖不會(huì)影響法羅培南鈉的雜質(zhì)變化羅培南鈉的雜質(zhì)變化。v 法羅培南鈉在法羅培南鈉在150150加熱加熱3030分鐘，主要降解為雜質(zhì)分鐘，主要降解為雜質(zhì)A A（2-2-四四氫呋喃基氫呋喃基- -噻吩噻吩-3-3-甲酸鈉）甲酸鈉），吸熱峰的消失可能與雜質(zhì)，吸熱峰的消失可能與雜質(zhì)A A有關(guān)有關(guān)v 高溫條件下，雜質(zhì)高溫條件下，雜質(zhì)A A與乳糖的與乳糖的相容性相容性需進(jìn)一步考察。需進(jìn)一步考察。探索性研究探索性研究- -溶出曲線研究溶出曲線研究目的目的方法方法結(jié)果結(jié)果通過溶出曲線研究

21、，通過溶出曲線研究，建立合理的溶出度建立合理的溶出度檢查方法及限度檢查方法及限度?？疾觳煌橘|(zhì)中的考察不同介質(zhì)中的釋放行為，對(duì)產(chǎn)品釋放行為，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行體外一致性評(píng)進(jìn)行體外一致性評(píng)價(jià)價(jià)參照日本橙皮參照日本橙皮書書溶溶出度評(píng)價(jià)方法出度評(píng)價(jià)方法pH1.0pH1.0溶液、溶液、pH4.5pH4.5醋酸醋酸鹽鹽緩沖液、緩沖液、pH6.8pH6.8磷酸鹽緩沖磷酸鹽緩沖液液、水、水為更好為更好的考察體內(nèi)的考察體內(nèi)釋放考察釋放考察人工胃液人工胃液溶出行為差異較溶出行為差異較大，溶出曲線與大，溶出曲線與參比制劑均不一參比制劑均不一致。致。統(tǒng)一了溶出度測(cè)統(tǒng)一了溶出度測(cè)定方法。定方法。探索性研究探索性研究- -溶出

22、曲線研究溶出曲線研究參比制劑正大天晴海南海靈魯南貝特探索性研究探索性研究- -溶出曲線研究溶出曲線研究法羅培南鈉在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定法羅培南鈉在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定，受試制劑在受試制劑在pH1.0pH1.0酸性溶出介質(zhì)中酸性溶出介質(zhì)中溶出變慢，溶出總量降低溶出變慢，溶出總量降低模擬人工胃液模擬人工胃液pHpH為為1.41.4，溶出溶出曲線曲線與與pH1.0pH1.0酸溶液相差較大，與酸溶液相差較大，與pH4.5 pH4.5 與與pH6.8pH6.8溶出曲線基本相似。提示人工胃溶出曲線基本相似。提示人工胃液中，胃蛋白酶能有效的防止法羅培液中，胃蛋白酶能有效的防止法羅培南鈉的酸降解南鈉的酸降解在水、在水

23、、pH4.5pH4.5、pH6.8pH6.8及人工胃液及人工胃液中，正大天晴中，正大天晴、海南海靈海南海靈溶出溶出顯顯著快于參比制劑。而魯南貝特著快于參比制劑。而魯南貝特部部分分溶出曲線與參比制劑相似溶出曲線與參比制劑相似考察結(jié)果顯示，水中，考察結(jié)果顯示，水中，3 3個(gè)廠家的樣個(gè)廠家的樣品均能在品均能在3030分鐘內(nèi)全部溶出，溶出分鐘內(nèi)全部溶出，溶出度度方法方法擬擬統(tǒng)一統(tǒng)一為槳法，為槳法，5050轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)/ /分鐘分鐘，3030分鐘，分鐘，限度為限度為85%85%。探索性研究探索性研究- -近紅外快檢研究近紅外快檢研究魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)的魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)的1919批共批共5757張近

24、紅外光譜參考光譜張近紅外光譜參考光譜，預(yù)處理方法選擇預(yù)處理方法選擇“一階導(dǎo)數(shù)化一階導(dǎo)數(shù)化+ +矢量歸一化矢量歸一化”，平滑點(diǎn)為，平滑點(diǎn)為1717，譜段選擇，譜段選擇9000900075007500cm-1、6900690056005600cm-1、5000500042504250cm-1，算法為，算法為standardstandard，CICI值為值為5 5，建立模型，建立模型用進(jìn)口兩批法羅培南鈉片，及正大天晴、海南海靈生產(chǎn)的法羅培南鈉片用進(jìn)口兩批法羅培南鈉片，及正大天晴、海南海靈生產(chǎn)的法羅培南鈉片的近紅外光譜作為驗(yàn)證光譜，均能通過模型的驗(yàn)證的近紅外光譜作為驗(yàn)證光譜，均能通過模型的驗(yàn)證綜合評(píng)分

25、綜合評(píng)分法定標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)法定標(biāo)準(zhǔn)+ +探索性研究探索性研究檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)項(xiàng)目權(quán)重系數(shù)權(quán)重系數(shù)檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)項(xiàng)目權(quán)重系數(shù)權(quán)重系數(shù)重量差異重量差異0.60.6重量差異重量差異0.60.6溶溶 出出 度度0.80.8溶溶 出出 度度0.80.8有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)1.01.0單個(gè)雜質(zhì)單個(gè)雜質(zhì)0.50.5含量測(cè)定含量測(cè)定1.01.0雜質(zhì)總和雜質(zhì)總和0.50.5含量測(cè)定含量測(cè)定1.01.0聚聚 合合 物物0.80.8生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)按原標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分按原標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分按擬定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分按擬定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分江蘇正大江蘇正大天晴天晴266.8266.8362.9362.9魯南貝特魯南貝特252.0252.0324.4324.4海南海靈海南海靈251.9251.9245.0245.0四四 主要問題主要問題質(zhì)質(zhì) 量量 標(biāo)標(biāo) 準(zhǔn)準(zhǔn) 水分項(xiàng)目設(shè)置缺項(xiàng)項(xiàng)目設(shè)置缺項(xiàng)： 單個(gè)雜質(zhì)/異構(gòu)體 高聚物 有關(guān)物質(zhì)：洗脫方式；檢測(cè)波長(zhǎng)檢驗(yàn)方法不完善檢驗(yàn)方法不完善： 溶出度：溶出時(shí)間 含量限度限度值偏低限度值偏低： 溶出度限度主要問