j人工合成抗菌藥

1、人工合成抗菌藥喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物 磺胺類藥物磺胺類藥物 其他合成抗菌藥其他合成抗菌藥包括：喹諾酮類磺胺類甲氧芐啶硝基呋喃類甲硝唑人工合成抗菌藥 是一類人工合成的以原核生物DNA促旋酶（G-）和拓撲異構(gòu)酶（G+）為作用靶點的抗菌藥物。XNCOOHOR2R3R4R5R112345678喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物(quinolones）DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶都是細菌生長所必需的酶，其中任一種酶受到抑制都使細胞生長被抑制，最終導(dǎo)致細胞死亡。 DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶都是細菌生長所必需的酶，其中任一種酶受到抑制都將使細胞生長被抑制，最終導(dǎo)致細胞死亡 發(fā)展階段代表藥物抗菌譜特點第一階段1962196

2、219691969抗G- ，對G+無效易產(chǎn)生耐藥性，易被代謝，作用時間短，中樞毒性大第二階段1970197019771977引入哌嗪環(huán)抗G- 、對G+亦有效，對綠膿桿菌有效，耐藥性降低，毒副作用小第三階段19781978今引入F原子廣譜抗菌藥，抗G- 、G+，對支原體、衣原體、分支桿菌也有作用，應(yīng)用范圍廣NNOCOOHCH2CH3H3CNNNOCOOHCH2CH3NHNNOCOOHFNHNCH2CH3喹諾酮類藥物一、藥物的發(fā)展概況及結(jié)構(gòu)類型第三代主要有諾氟沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等第一代主要有萘啶酸。第二代主要有吡哌酸和西諾沙星。NNCOOHOC2H5H3CNNNCOOH

3、ONHNC2H5NCOOHOFNC2H5HN喹諾酮類藥物第四代目前主要有莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等NNH2FFNCOOHOHNNCOOHFFOOCH3NNHHH強的光毒性，2001年從市場撤除喹諾酮類藥物 有的醫(yī)生在給病人開處方給藥時，特別注上喹諾酮類抗菌藥應(yīng)在飯后服用，最好與食物同服可避免對胃腸道的刺激；因而病人在服藥時與大量食物同服，雖然避免了對胃腸道的刺激，但藥效也受到影響，請分析原因。討論：喹諾酮類抗菌藥應(yīng)怎樣口服？課堂活動喹諾酮類藥物分析：因為喹諾酮類抗菌藥含有羧基顯酸性，對胃腸道有刺激性，應(yīng)飯后服用。 但由于其3，4位的羧基和酮羰基極易和金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物，降

4、低藥物的抗菌活性，所以這類藥物不宜和牛奶等含鈣、鐵等食物和藥品同時服用。但與食物同服時應(yīng)注意食物種類，最好服用食物15分鐘以后再服。 參考答案喹諾酮類藥物二、藥動學(xué)特點 大多口服吸收好，血藥濃度相對較高 血漿蛋白結(jié)合率低，組織穿透力強，體內(nèi)分布廣，可進入骨、關(guān)節(jié)、前列腺等，組織中藥物濃度常等于或大于血藥濃度（哌嗪環(huán)及F原子引入）。）。 半衰期相對較長，多為3.57h 多數(shù)藥物經(jīng)腎排泄喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物三、抗菌作用抗菌譜廣：G+菌、G-菌、厭氧菌、綠膿桿菌、衣原體、支原體等。作用機制獨特（抑制DNA回旋酶），與其他抗菌藥無明顯交叉耐藥性。機制：抑制DNA回旋酶，干擾細菌的DNA合成而致細菌

5、死亡。四、臨床應(yīng)用第三、四代喹諾酮類藥物應(yīng)用廣泛:1.敏感菌的各部位感染l諾氟沙星（氟哌酸）主要用于泌尿道、胃腸道感染。l環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）、氧氟沙星（氟嗪酸）應(yīng)用廣泛。2.傷寒、副傷寒可作首選（代替氯霉素）喹諾酮類藥物五、不良反應(yīng)1.胃腸反應(yīng)2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng):有癲癇病史者禁用。3.關(guān)節(jié)病變和影響軟骨發(fā)育:小兒和孕婦不宜使用。4.肝腎損害:大劑量或長期使用易致肝臟損害。在堿性尿液中可析出結(jié)晶而損傷腎臟。5.過敏反應(yīng):可見藥疹、瘙癢、紅斑、光敏反應(yīng)等，用藥期間應(yīng)避免陽光直射。喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物六、應(yīng)用注意 1.環(huán)丙、依諾沙星與茶堿合用時，可減慢茶堿在體內(nèi)的清除，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀甚至

6、驚厥。 2.與堿性藥物同服可堿化尿液，引起喹諾酮類藥物腎小管內(nèi)析出，增加對腎臟的損害。 3.與非甾體類抗炎藥鎮(zhèn)痛藥合用，可增加中樞的毒性反應(yīng)。u表現(xiàn)為病人皮膚被陽光（包括人工紫外線）照射部位出現(xiàn)紅斑或嚴重的大皰疹。u一般來講藥物結(jié)構(gòu)以8位氟原子取代物的光毒性最大，8位甲氧基取代物光毒性最小。氟喹諾酮類藥物的光毒性反應(yīng) 防治措施：在處方喹諾酮類藥物時，應(yīng)防治措施：在處方喹諾酮類藥物時，應(yīng)詳細詢問病史，光敏患者應(yīng)慎用此類藥詳細詢問病史，光敏患者應(yīng)慎用此類藥物。同時，應(yīng)囑咐患者用藥期間避免日物。同時，應(yīng)囑咐患者用藥期間避免日曬，提倡盡量縮短用藥時間，減少用藥曬，提倡盡量縮短用藥時間，減少用藥劑量，以

7、防不良反應(yīng)的發(fā)生。劑量，以防不良反應(yīng)的發(fā)生。 喹諾酮類藥物課堂活動討論： 某個醫(yī)院護士給病人靜脈點滴三代喹諾酮類抗菌藥時用黑色紙包裹輸液瓶，有必要嗎？ 根據(jù)我們所學(xué)的知識，對喹諾酮類抗菌藥應(yīng)采取哪些避光措施？ 喹諾酮類藥物課堂活動 喹諾酮類抗菌藥遇光照可分解，可對病人產(chǎn)生光毒性反應(yīng)，使用前后均應(yīng)避光。但靜脈點滴時由于時間短暫，沒有必要用黑色紙包裹輸液瓶。 應(yīng)采取避光措施是：使用前運輸和貯存時要避光，病人用藥后（特別是靜脈點滴該類藥物后）要避免陽光暴曬。喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系1.3位羧基和4位酮羰基是必需結(jié)構(gòu)部分。2.N1位上的取代基對抗菌活性貢獻很大，以乙基、環(huán)丙基、氟乙基取代時活性最佳。3

8、.6位引入氟原子比6-氫的類似物活性提高30倍。4.7位引入五元或六元雜環(huán)可明顯增加抗菌活性，其中以哌嗪最佳。5.8位引入取代后，光毒性減小。XNCOOHOR2R3R4R5R112345678喹諾酮類藥物七、典型藥物諾氟沙星（Norfloxacin）喹諾酮類藥物抗菌譜廣，尤其對革蘭氏陰性菌強大殺菌作用。【抗菌作用】【臨床用途】u是最早應(yīng)用于臨床的第三代喹諾酮類藥物。u是治療急、慢性骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎的本類藥物的首選。u傷寒桿菌對本類藥物高度敏感，可替代氯霉素作為治療傷寒的首選藥。喹諾酮類藥物【不良反應(yīng)】(1)胃腸反應(yīng) (2)中樞神經(jīng)毒性 (3)過敏反應(yīng) (4)在動物實驗中發(fā)現(xiàn)可能潛在的致畸作

9、用及影響幼年動物關(guān)節(jié)發(fā)育。喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星（ ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸）喹諾酮類藥物1.抗菌譜：抗菌譜最廣，對銅綠假單胞菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌、肺炎鏈球菌、嗜肺軍團菌的抗菌活性明顯高于其他同類藥物 。2.用途：常用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿生殖道、胃腸道感染。 喹諾酮類藥物【作用特點】左氧氟沙星作用是氧氟沙星的2倍。水溶性好，是氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑。毒副作用小。左氧氟沙星在喹諾酮類藥物中亦被認為安全性最好，光毒性等不良反應(yīng)在現(xiàn)有喹諾酮類藥物中最輕。氧氟沙星和左氧氟沙星洛美沙星（lomefloxacin） 口服吸收好，生物利用度高，體內(nèi)分

10、布廣，體內(nèi)抗菌活性高于諾氟沙星及氧氟沙星，但不及氟羅沙星。 光敏反應(yīng)最常見。喹諾酮類藥物人工合成抗菌藥喹諾酮類藥物喹諾酮類藥物 磺胺類藥物磺胺類藥物 其他合成抗菌藥其他合成抗菌藥磺胺類藥物1.治療全身感染的藥物u短效磺胺：短效磺胺：磺胺異噁唑(SIZ) u中效磺胺：中效磺胺：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)u長效磺胺：長效磺胺：磺胺多辛(SDM)2.治療腸道感染的藥物 柳氮磺吡啶(SASP)3.局部外用藥物 磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)、磺胺醋酰(SA)一、磺胺藥分類及常用藥（氨基，N4） （磺酰氨基，N1）SO2NHRH2N二、結(jié)構(gòu)通式 母體為對氨基苯磺酰胺，將磺酰胺基

11、的氮原子稱為N1，芳伯氨基的氮原子稱為N4?；前奉愃幬锏慕Y(jié)構(gòu)通式為：磺胺類藥物課堂活動討論:磺胺類藥物雖然易被氧化變色，但保存得好，可貯存多年而不變質(zhì)，如何保存？根據(jù)影響藥物氧化的環(huán)境因素，磺胺類藥物易被氧化變色，保存時應(yīng)采取的措施是：注意調(diào)節(jié)pH值，加抗氧劑和金屬離子絡(luò)合劑，避光、密閉和陰涼處保存。磺胺類藥物三、藥動學(xué)特點u用于全身感染的磺胺藥口服迅速吸收，在組織和體液中廣泛分布。u不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率差別較大，結(jié)合率低者如SD易透過血腦屏障，腦脊液中濃度高。u磺胺藥主要經(jīng)肝臟乙?；x而失活，且溶解度降低，尤其在酸性尿液中易析出結(jié)晶而損害腎臟。磺胺類藥物1. 抗菌譜廣2. 對大多數(shù)G+

12、和G-均有抑制作用 3. 葡萄球菌、肺炎球菌、大腸埃希菌、鼠疫耶爾森菌 4. 沙眼衣原體、放線菌 四、藥理作用葡萄球菌沙眼衣原體NH2COOHH2NSO2NHR PABA +二氫蝶啶二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫葉酸抑制抑制甲氧芐啶四氫葉酸一碳基團菌體DNA,RNA蛋白質(zhì)（微生物） 外源性葉酸 （人及哺乳動物）磺胺類藥物 呼吸系統(tǒng)及皮膚、軟組織感染選用SMZCO或配合其他藥物治療 泌尿系統(tǒng)感染選用尿中藥物濃度高的SIZ、SMZCO等 流腦首選血漿蛋白結(jié)合率低、顱內(nèi)濃度較高的SD 腸道感染五、臨床應(yīng)用六、不良反應(yīng)1.泌尿系統(tǒng)損害（腎損害）： 乙酰化產(chǎn)物溶解度低，在尿液酸性時易析出結(jié)晶。a.多飲

13、水，同服等量碳酸氫鈉（尿量1.5Ld）。b.尿檢查（有結(jié)晶、RBC停藥）避免長期應(yīng)用。c.腎功能不良、少尿、脫水禁用。 磺胺類藥物磺胺類藥物3.造血系統(tǒng)反應(yīng)：Pt WBC4.其它：消化道反應(yīng)；溶血反應(yīng)等2.過敏反應(yīng)：用藥前問藥物過敏史。交叉過敏 措施：（1）一出現(xiàn)即停藥，并用抗組胺藥或糖皮質(zhì) 激素治療；（2）問病人是否有過敏史。課堂活動討論:防治磺胺類藥物對泌尿系統(tǒng)損害的措施是什么？ 應(yīng)避免長期用藥，假若需要長期服用時，應(yīng)與NaHCO3同服，以堿化尿液，提高乙?；镌谀蛑械娜芙舛?。服藥同時應(yīng)多飲水，并定期檢查尿常規(guī)。七、應(yīng)用磺胺藥物應(yīng)注意 首劑加倍。 膿液和壞死組織含大量PABA，局部應(yīng)先清創(chuàng)

14、排濃。 人體細胞能直接攝取外源性葉酸，不受磺胺藥影響?；前奉愃幬?磺胺嘧啶(SD) 首選治療流行性腦脊髓膜炎 磺胺嘧啶銀（SD-Ag） 臨床防治燒傷、創(chuàng)傷感染。 抗菌作用不受PABA影響 磺胺類藥物復(fù)方磺胺甲噁唑(復(fù)方新諾明）l組成：磺胺甲噁唑(SMZ)+甲氧芐啶(TMP)（5：1）l應(yīng)用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腸道感染及傷寒、瘧疾等磺胺類藥物磺胺類藥物其他藥物應(yīng)用特點治療腸道感染的藥物 柳氮磺吡啶(SASP) 治療潰瘍性結(jié)腸炎、腸道術(shù)前準備局部外用藥物l 磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag) 對綠膿桿菌作用強。用于燒傷、創(chuàng)傷感染l 磺胺醋酰(SA) 治療結(jié)膜炎、角膜炎、沙眼實例

15、分析某患者診斷為流行性腦膜炎，醫(yī)生開據(jù)了下列處方：10%磺胺嘧啶鈉注射液2ml維生素C注射液 5ml i.v.10%葡萄糖液 500ml分析處方，判斷其是否合理并說明原因，如不合理需采取什么措施？ 磺胺類藥物實例分析分析：不合理，磺胺類藥物顯弱酸性，且其弱酸性小于碳酸的酸性，其鈉鹽的水溶液遇酸性藥物會析出沉淀；維生素C注射液顯酸性，兩種藥液混合會發(fā)生沉淀，所以應(yīng)將上述兩種注射液分別給藥?；前奉愃幬锘前奉愃幬锏臉?gòu)效關(guān)系 根據(jù)對大量磺胺類衍生物的結(jié)構(gòu)與藥理作用和臨床應(yīng)用實踐的研究結(jié)果，歸納總結(jié)出磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系：u對氨基苯磺酰胺是產(chǎn)生抗菌作用的必須結(jié)構(gòu)。u苯環(huán)被其它環(huán)代替或在苯環(huán)其它位置上引入

16、基團，均使其抑菌作用降低或完全失去。u磺酰氨基N1單取代化合物多可使抑菌作用增強，而以雜環(huán)取代的衍生物，抑菌作用一般均較磺胺為強，毒性也低。一般均喪失活性，即N1上保留一個氫原子是必要的。uN4 4氨基游離有活性，如被已有取代基修飾的氨基取代，但在體內(nèi)能被水解或還原為氨基時有效，其他基團取代則無效?；前奉愃幬锶斯ず铣煽咕庎Z酮類藥物喹諾酮類藥物 磺胺類藥物磺胺類藥物 其他合成抗菌藥其他合成抗菌藥其他合成抗菌藥抗菌增效劑類型 是指與抗菌藥配伍使用后，能通過不同的作用機制增強抗菌藥的抗菌活性。 目前臨床使用的抗菌增效劑不多，按增效機制不同分為三類：u本身具有抗菌活性，與其它抗菌藥合用可增強其它抗

17、菌藥的抗菌活性，如甲氧芐胺嘧啶。u本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，與其它抗菌藥合用可增強其它抗菌藥的抗菌活性，如棒酸。u本身不具有抗菌活性，與其它抗菌藥合用時通過影響其代謝可增強其它抗菌藥的抗菌活性，如丙磺舒。 抗菌增效劑又稱甲氧芐氨嘧啶。因可與多種抗菌藥物合用，增加后者抗菌效應(yīng)，故又稱抗菌增效劑。 NNNH2H2NOOO甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）其他合成抗菌藥非磺胺藥，但與磺胺藥合用可增強療效。特點：l抗菌譜:與磺胺藥相似，但稍強l機制:抑制菌體二氫葉酸還原酶，干擾四氫葉酸合成l抗藥性:單用易產(chǎn)生耐藥性l臨床應(yīng)用:常與磺胺甲噁唑(SMZ)合用治療敏感菌所致感染（半衰期與磺

18、胺甲噁唑相近）（SMZ+TMP 復(fù)方新諾明）甲氧芐啶其他合成抗菌藥TMP和SMZ體內(nèi)過程、t1/2相近，抗菌譜相似；TMP抑制二氫葉酸還原酶，SMZ抑制二氫葉酸合成酶，雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，抗菌作用大大增強，甚至呈殺菌作用。聯(lián)合用藥減少耐藥性產(chǎn)生。課堂活動TMP和SMZ合用可增效，為什么？其他合成抗菌藥 棒酸（克拉維酸）本身抗菌活性很弱，但具有抑制-內(nèi)酰胺酶的作用，可顯著增強-內(nèi)酰胺類抗生素的作用，如與頭孢霉素、羥氨芐西林合用分別可增強其抗菌活性28倍與130倍。 臨床常用抗菌增效劑的作用特點其他合成抗菌藥 丙磺舒（增加尿酸排泄藥）可抑制有機酸從哺乳動物腎臟的排泄，因而可以抑制青霉素類、頭

19、孢菌素類及對氨基水楊酸等有機酸類抗菌藥物的排泄。如與青霉素合用可降低青霉素的排泄速度，提高其在血中的濃度而增強青霉素的抗菌作用。SO2NCOOHCH2CH2CH3CH2CH2CH3其他合成抗菌藥硝基呋喃類 1923年人們確定糠醛具有殺菌作用，由此引起對呋喃類衍生物抗菌作用的研究，合成了許多類似化合物并篩選其抗菌活性。如硝基呋喃類的呋喃唑酮(Furazolidone)、呋喃妥因(Nitrofurantoin)和呋喃西林(Nitrofural)等開始在臨床上使用。其他合成抗菌藥OO2NCHNNOO2NCHNNOOOO2NCHNNHCNH2OOO2NCHNNNHOO呋喃唑酮（痢特靈）呋喃西林呋喃妥因

20、：用于敏感菌引起的泌尿道感染口服吸收少，腸道濃度高。主要用于細菌性痢疾及腸炎外用于治療創(chuàng)傷、燒傷、化膿性皮炎、中耳炎、淚囊炎、陰道炎、膀胱沖洗、褥瘡等。其他合成抗菌藥共同特點：抗菌譜廣。對金葡菌、腸球菌屬等革蘭氏陽性菌及腸桿菌科為主的革蘭氏陰性桿菌具一定的抗菌活性,但對銅綠假單胞菌無作用。主要通過干擾細菌的酶系統(tǒng)抑制乙酰輔酶A，干擾微生物的糖代謝，而起抑菌作用?？诜章实?，組織滲透性差，只適用于腸道、下尿路感染及皮膚粘膜局部感染。不良反應(yīng)相對較多，包括消化道反應(yīng)、過敏及長期用藥致周圍神經(jīng)炎。全身用藥時對肝、腎功能不全者和新生兒忌用，孕婦可致溶血反應(yīng)，故避免應(yīng)用。硝基呋喃類抗菌藥的作用特點其他

21、合成抗菌藥 小檗堿（黃連素） 抗菌譜廣，對多種革蘭陽性、陰性菌均有抑制作用。 主要用于治療菌痢、胃腸炎等。外用治療癤瘡、濕疹及慢性化膿性中耳炎等。 其他合成抗菌藥喹諾酮類藥物三、抗菌作用抗菌譜廣：G+菌、G-菌、厭氧菌、綠膿桿菌、衣原體、支原體等。作用機制獨特（抑制DNA回旋酶），與其他抗菌藥無明顯交叉耐藥性。機制：抑制DNA回旋酶，干擾細菌的DNA合成而致細菌死亡。u表現(xiàn)為病人皮膚被陽光（包括人工紫外線）照射部位出現(xiàn)紅斑或嚴重的大皰疹。u一般來講藥物結(jié)構(gòu)以8位氟原子取代物的光毒性最大，8位甲氧基取代物光毒性最小。氟喹諾酮類藥物的光毒性反應(yīng) 防治措施：在處方喹諾酮類藥物時，應(yīng)防治措施：在處方喹諾酮類藥物時，應(yīng)詳細詢問病