COPD穩(wěn)定期治療進(jìn)展

1、lCOPD是一種可以預(yù)防和治療的疾病。l氣道不完全可逆性氣流受限為其特征。l氣流受限通常進(jìn)行性加重，并與氣道對(duì)有害微粒或氣體的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。l常伴有一些明顯的肺外效應(yīng)，可對(duì)患者帶來(lái)嚴(yán)重后果。GOLD 2009：COPD定義背景資料中國(guó)COPD流行概況患病率 40歲及以上人群: 8.2% (約4300萬(wàn))男性: 12.4%女性: 5.1%城鎮(zhèn): 8.8%農(nóng)村: 7.8% 死亡率死亡人數(shù)：近128萬(wàn)(2000年)2005年呼吸系統(tǒng)疾病（主要是COPD）在城市居民主要疾病死亡構(gòu)成中占12.6%，排第4位；在農(nóng)村居民主要疾病死亡構(gòu)成中占23.5%，排第1位 。12.6%，排第4位23.5%，第一位

2、 全球死亡率 COPD的病死率在30年內(nèi)增加了一倍。 每年近3000萬(wàn)人死亡，目前居全球死亡原因第4位， 預(yù)計(jì)2020年將升至第3位 在全球的負(fù)擔(dān)將躍居第5位。中國(guó)部分城市穩(wěn)定期COPD現(xiàn)況調(diào)查 了解中國(guó)COPD患者對(duì)疾病和治療的知識(shí)、態(tài)度和行為以及COPD對(duì)患者生活質(zhì)量的影響和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。橫斷面調(diào)查（現(xiàn)況調(diào)查）橫斷面調(diào)查（現(xiàn)況調(diào)查） 覆蓋6個(gè)城市成都沈陽(yáng)西安北京廣州上海4%15%26%23%8%14%12%0%10%20%30%以自己的步伐慢走也得停下喘氣 比大多數(shù)同齡人走得慢 平地走幾分鐘必須停下喘氣休息 沒(méi)有上述癥狀 劇烈運(yùn)動(dòng)后才呼吸困難 平地快走時(shí)才會(huì)呼吸困難 呼吸太困難而無(wú)法出門(mén)患者比

3、例%主要發(fā)現(xiàn)患者病情半數(shù)以上COPD患者日常活動(dòng)受限4957465062912010203040506070癥狀分活動(dòng)分影響分總分COPD患者健康人群主要發(fā)現(xiàn)患者病情COPD患者生活質(zhì)量遠(yuǎn)差于健康人群24%24%15%8%21%21%16%25%23%24%26%13%0%20%40%60%80%咳嗽咳痰呼吸急促喘息發(fā)作一周中的絕大部分時(shí)間一周中有幾天一個(gè)月中的幾天在過(guò)去三個(gè)月內(nèi)患者比例%主要發(fā)現(xiàn)患者病情 大多數(shù)COPD患者有不同癥狀出現(xiàn)4,2007,12042411,74403,0006,0009,00012,00015,000門(mén)診費(fèi)用住院費(fèi)用自購(gòu)藥物費(fèi)用直接醫(yī)療總費(fèi)用注：直接醫(yī)療費(fèi)用包括門(mén)

4、診費(fèi)用、住院費(fèi)用以及自購(gòu)藥物費(fèi)用等注：直接醫(yī)療費(fèi)用包括門(mén)診費(fèi)用、住院費(fèi)用以及自購(gòu)藥物費(fèi)用等主要發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)1: 城鎮(zhèn)COPD患者年人均直接醫(yī)療費(fèi)用約11,744元1n城鎮(zhèn)COPD患者每年人均支出直接非醫(yī)療費(fèi)用1,570元 （包括交通費(fèi)、營(yíng)養(yǎng)費(fèi)以及護(hù)理費(fèi)等）；n間接損失主要指本人及家屬的誤工。目前工作的COPD患者36%表示過(guò)去12個(gè)月因COPD 誤工，每年平均誤工天數(shù)17天；大約17%的家屬因?yàn)樽o(hù)理COPD 病人而誤工，家屬平均誤工時(shí)間每年14天。主要發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)直接非醫(yī)療費(fèi)用和間接損失主要發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD患者隨訪效果n隨訪復(fù)診率較低n治療依從性差n控?zé)煵环e極n戒煙率低穩(wěn)定期COPD

5、患者隨訪效果不理想打破急性加重惡性循環(huán)的惟一辦法就是必須把防控COPD的主要精力用在穩(wěn)定期，在穩(wěn)定期促進(jìn)機(jī)體各項(xiàng)功能穩(wěn)定，延長(zhǎng)穩(wěn)定期，減少AECOPD發(fā)生頻率。主要發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定期COPD患者隨訪效果 AECOPD惡性循環(huán)問(wèn)題從現(xiàn)狀到未來(lái) 如何縮小中國(guó)COPD控制現(xiàn)狀 與GOLD管理目標(biāo)的差距？ 中國(guó)COPD控制現(xiàn)狀相當(dāng)多的患者存在呼吸癥狀，疾病進(jìn)展至重度及極重度的比例高近半數(shù)患者因急性加重住院治療COPD成為導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降及死亡的主要疾病 如何改善此現(xiàn)狀？ 提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí) 以炎癥為核心 以急性加重和疾病進(jìn)展為突出臨床特征 改善COPD管理現(xiàn)狀 重新審視現(xiàn)有GOLD指南推薦的治療方案，及早進(jìn)

6、行有效的抗炎治療 重點(diǎn)關(guān)注預(yù)防急性加重和延緩疾病進(jìn)展GOLD 2009: COPD管理目標(biāo) 針對(duì)多種臨床特征n緩解癥狀n預(yù)防疾病進(jìn)展n改善運(yùn)動(dòng)耐力n改善健康狀況n防治并發(fā)癥n防治急性加重n減少死亡率 COPD治療目標(biāo) 在20世紀(jì)，n改善FEV1n緩解呼吸困難n改善運(yùn)動(dòng)耐受能力即：使用支氣管舒張劑控制癥狀關(guān)注短期目標(biāo)COPDCOPD治療目標(biāo)在21世紀(jì)，減少急性加重延緩疾病進(jìn)展速度改善生活質(zhì)量延長(zhǎng)生命 即：除使用支氣管舒張劑控制癥狀外，還需要使用抗炎藥物等進(jìn)行預(yù)防性治療更多關(guān)注長(zhǎng)期目標(biāo)COPD穩(wěn)定期治療 治療目的 教育與管理 藥物治療 氧療 康復(fù)治療 外科治療治療目的1、減輕癥狀，阻止病情發(fā)展；2

7、、緩解或阻止肺功能下降；3、改善活動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量；4、降低病死率。教育與管理 教育與督促患者戒煙； 了解COPD的病理生理與基礎(chǔ)知識(shí) 掌握一般和某些特殊的治療方法； 學(xué)會(huì)自我控制病情的技巧、預(yù)防感冒、腹式呼吸及縮唇呼吸鍛煉等； 了解赴醫(yī)院就診的時(shí)機(jī)； 社區(qū)醫(yī)生定期隨訪管理。 政策干預(yù) 目前對(duì)COPD的管理尚未到位 不及高血壓、糖尿病的社會(huì)認(rèn)知度 患者生活方式的監(jiān)管 合理用藥的指導(dǎo) 社會(huì)心理學(xué)干預(yù)都存在不足政策干預(yù) 生活方式不僅是個(gè)體行為，更多的是群體意識(shí)行為。國(guó)家制定相關(guān)政策強(qiáng)制性的對(duì)公共場(chǎng)所戒煙，這種干預(yù)才能更為有效戒煙 戒煙藥物 煙堿受體激動(dòng)劑：伐尼克蘭（暢沛） 大麻1受體拮抗劑：利

8、莫那班 多巴胺D3受體拮抗劑：鹽酸安非他酮 尼古丁替代療法：尼古丁貼劑，噴鼻劑，吸入劑，咀嚼膠，舌下含片 FEV1/FVC 70% FEV1 80%預(yù)計(jì)值FEV1/FVC 70% 50% FEV1 80%預(yù)計(jì)值 FEV1/FVC 70% 30% FEV1 50%預(yù)計(jì)值FEV1/FVC 70% FEV1 30%預(yù)計(jì)值或者FEV1 50%預(yù)計(jì)值+慢性呼吸衰竭II: 中度中度IV: 極重度極重度積極減少危險(xiǎn)因素: 接種流感疫苗加上短效支氣管擴(kuò)張劑(需要時(shí))加上 用一種或多種長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行規(guī)則治療(需要時(shí)): 加上康復(fù)加上 吸入糖皮質(zhì)激素，如果有反復(fù)急性加重加上 長(zhǎng)期吸氧，如果有慢性呼吸衰竭，考

9、慮 外科手術(shù)治療GOLD2009. GOLD 2009: COPD穩(wěn)定期治療方案穩(wěn)定期治療方案基于既往臨床療效證據(jù)基于既往臨床療效證據(jù)藥物治療支氣管舒張劑糖皮質(zhì)激素其他藥物支氣管舒張劑 （1）2受體激動(dòng)劑 （2）抗膽堿藥 （3）茶堿類藥物2受體激動(dòng)劑 短效定量霧化吸入劑： 沙丁胺醇 特布他林等 妥洛特羅 (tulobuterol) 貼劑 長(zhǎng)效定量霧化吸入劑： 沙美特羅，福莫特羅 作用持續(xù)12 h以上新的 2受體激動(dòng)劑 茚達(dá)特羅（indacaterol ） 卡莫特羅 （ carmoterol） 是非常有效的人類小氣道擴(kuò)張劑，作用能持續(xù)24h以上，起效快，且沒(méi)有耐藥

10、性或明顯的不良反應(yīng)證據(jù)抗膽堿藥物異丙托溴銨 (ipratropium 愛(ài)全樂(lè))氣霧劑，氧托溴銨 可阻斷M膽堿受體，短效噻托溴銨 (tiotropium 思力華)選擇性作用于M3和M1受體，為長(zhǎng)效抗膽堿藥，作用長(zhǎng)達(dá)24 h以上，吸入劑量為18g，每天1次。新的抗膽堿藥物 長(zhǎng)效吸入性M受體拮抗劑，例如： 阿地溴銨 格隆溴銨 處于期臨床試驗(yàn)中， GSK 159797 GSK 233705 處于臨床前實(shí)驗(yàn)階段。聯(lián)合用藥 長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑和長(zhǎng)效吸入性毒蕈堿受體拮抗劑有協(xié)同作用，其聯(lián)合吸入劑 正處于研發(fā)中 具有雙重作用的二聚體分子，膽堿能拮抗-2激動(dòng)劑（MABA）GSK-961081進(jìn)入期臨床試驗(yàn)。 噻托

11、溴銨+沙美特羅+氟替卡松 格隆溴銨+茚達(dá)特羅+莫米松 三藥聯(lián)用，效果更佳介質(zhì)拮抗劑 在COPD炎癥反應(yīng)中涉及許多介質(zhì) 脂質(zhì)拮抗劑：白三烯拮抗劑 細(xì)胞因子抑制劑：腫瘤壞死因子抗體 化學(xué)因子拮抗劑：IL8阻滯性抗體對(duì)減輕COPD患者呼吸困難有一定效應(yīng)，CXC受體2拮抗劑能阻斷肺部中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的聚集，可能更有應(yīng)用前景茶堿類藥物解除氣道平滑肌痙攣，廣泛用于COPD的治療 。緩釋型或控釋型茶堿每天1次或2次口服可達(dá)穩(wěn)定的血漿濃度，對(duì)COPD有一定效果 。糖皮質(zhì)激素 長(zhǎng)期規(guī)律的吸入糖皮質(zhì)激素較適用于FEV150預(yù)計(jì)值(級(jí)和級(jí))有臨床癥狀以及反復(fù)加重的COPD患者 ，減少急性加重頻率，改善生活質(zhì)量。

12、 聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素與長(zhǎng)效2受體激動(dòng)劑在減少COPD急性加重、改善肺功能及健康狀況方面更為有效。沙美特羅氟地卡松(舒利迭）、福莫特羅布地奈德（信必可）聯(lián)合用藥 TORCH研究顯示，與安慰劑相比，沙美特羅氟地卡松(舒利迭）聯(lián)合吸入， 可延緩COPD患者FEV1下降速率(16ml/y) 減少年急性加重發(fā)生率(25%) 改善患者健康狀況；降低死亡率（所有原因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降17.5%。糖皮質(zhì)激素 針對(duì)COPD炎癥反應(yīng)對(duì)皮質(zhì)類固醇抗炎作用的耐藥性，目前研究認(rèn)為，這可能是由氧化應(yīng)激和硝化應(yīng)激所致組蛋白脫乙?；?（HDAC2）減少引起的 新的治療途徑可能是通過(guò)增加組蛋白脫乙?；?（HDAC2）的活性來(lái)逆

13、轉(zhuǎn)皮質(zhì)類固醇的耐藥性免疫治療 在COPD的發(fā)病機(jī)制中，除了公認(rèn)的炎癥學(xué)說(shuō)、氧化/抗氧化失衡學(xué)說(shuō)、蛋白酶/抗蛋白酶失衡學(xué)說(shuō)，還提出免疫機(jī)制學(xué)說(shuō)。多種新型藥物直接作用于細(xì)胞或炎癥過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)，促進(jìn)受損的氣道修復(fù)或重建氣道免疫。免疫治療 磷酸二酯酶（PDE4）抑制劑 ： 羅氟司特 西羅司特，能抑制肺部炎癥反應(yīng)和肺氣腫。臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用羅氟司特6或12m以上肺功能得到改善。 核因子（NF-B）抑制劑：PS-1145、ML120B，有吸引力的免疫靶向治療 P38有絲分裂原激化蛋白激酶（MAPK）抑制劑：SD282、SB239064，臨床前期 在慢性炎癥中有重要作用 趨化因子抑制劑：CXCR2拮抗劑SB

14、-332235 臨床試驗(yàn)免疫治療 過(guò)氧化物酶體増殖活化體受體（ PPAR）激動(dòng)劑： PPAR是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子。屬于激素受體超家族的成員。最近提出： PPAR- 、PPAR-可作為重要的免疫調(diào)節(jié)劑，與糖皮質(zhì)激素有協(xié)同作用，除了抗炎效應(yīng)，還可抑制人氣道平滑肌的増殖。馬來(lái)酸羅格列酮、吡格列酮是胰島素增敏劑，同時(shí)作為PPAR激動(dòng)劑用于慢性氣道疾病的治療，也處于實(shí)驗(yàn)探索階段?？寡趸委?氧化/抗氧化失衡是COPD重要發(fā)病機(jī)制之一。抗氧化治療也是熱點(diǎn)之一。 天然抗氧化劑：超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶、肌肽、 N-乙酰半胱氨酸、中草藥人參、何首烏等、維生素E、C，微量元素硒、鍺、鋅 合成抗

15、氧化劑：吡啶酮類、卡羅維林、依達(dá)拉奉等。他汀類藥物 是研究熱點(diǎn)之一。此類藥物不僅降脂，還有抗炎、抗氧化、抗血栓和改善血管內(nèi)皮功能的作用。其作用機(jī)制可能與他汀類藥物抑制肺部多種炎性細(xì)胞的募集和趨化，抑制炎性因子的釋放，同時(shí)可改善全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。中國(guó)、日本、加拿大、美國(guó)等均有COPD患者用藥后緩解癥狀、降低肺動(dòng)脈壓、減緩肺功能下降速率以及降低病死率的報(bào)道?；蛟S是COPD藥物治療的新曙光。他汀類藥物 陳興無(wú)等觀察到穩(wěn)定期COPD患者應(yīng)用辛伐他汀40mg/d治療4w后，除常規(guī)降低TC、LDL-C 水平外，顯著降低血漿CRP水平，并對(duì)IL-6產(chǎn)生明顯的抑制作用，對(duì)COPD患者全身持續(xù)性炎癥有阻斷作用。

16、上述效應(yīng)可能與下調(diào)IL-6合成或減弱脂肪組織IL-6衍生有關(guān)。其他藥物 祛痰藥(黏液溶解劑) ：鹽酸氨溴索、桃金娘油、愈創(chuàng)木酚甘油醚、替托司特等 疫苗：流感疫苗，可每年給予1次(秋季)或2次(秋、冬)；肺炎球菌疫苗；口鼻吸入性疫苗接種減少了局部并發(fā)癥，同時(shí)鼻接種可抑制鼻病毒繁殖 中醫(yī)治療：某些中藥具有祛痰、支氣管舒張、免疫調(diào)節(jié)等作用其他藥物非抗生素性大環(huán)內(nèi)酯類（EM-703） 能通過(guò)增加組蛋白脫乙?；?（HDAC2）的活性來(lái)逆轉(zhuǎn)氧化應(yīng)激引起的皮質(zhì)類固醇耐藥性氧療 COPD穩(wěn)定期進(jìn)行長(zhǎng)期家庭氧療對(duì)具有慢性呼吸衰竭的患者可提高生存率 氧療 具體指征是 (1)PaO255 mmHg SaO288，

17、有或沒(méi)有高碳酸血癥。 (2)PaO25560 mmHg，或SaO255)。 氧療 長(zhǎng)期家庭氧療 一般是經(jīng)鼻導(dǎo)管吸入氧氣，流量1.02.0 Lmin，吸氧持續(xù)時(shí)間15 hd。長(zhǎng)期氧療的目的是使患者在海平面水平，靜息狀態(tài)下達(dá)到PaO260 mmHg和(或)使SaO2升至90，這樣才可維持重要器官的功能，保證周?chē)M織的氧供。氦-氧混合氣吸入療法 氦氣和氧氣混合方式有兩種：氦氣-正常濃度氧氣（21%氧氣，79%氦氣）； 氦氣-高濃度氧氣（40%氧氣，60%氦氣）。用于COPD的治療，患者運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間明顯提高，靜息狀態(tài)下FEV1增加，運(yùn)動(dòng)時(shí)潮氣量、最大呼吸流速和最大通氣量明顯增加，可以改善運(yùn)動(dòng)中的肺過(guò)度

18、充氣，提高運(yùn)動(dòng)耐力和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。氦-氧混合氣吸入療法 氦促氧合的機(jī)制：1、增加肺泡有效通氣量，促進(jìn)氧合。氦氣是一種小分子量的生物惰性氣體，具有低密度、高運(yùn)動(dòng)粘性系數(shù)的特性，在相同條件下，氦氣的流速是空氣的2.68倍。因此，氦-氧混合氣可以快速通過(guò)傳導(dǎo)氣道，促進(jìn)氣體彌散，糾正通氣/血流比例失調(diào)，增加肺泡有效通氣量，提高PaO2。2、增大呼氣流速，促進(jìn)CO2排除。氦-氧混合吸入療法 3、降低呼吸功耗，吸入氦氣可促使氣流向?qū)恿鬓D(zhuǎn)變，減少湍流死腔，降低氣道阻力和呼吸功?？祻?fù)治療 呼吸生理治療：幫助患者咳嗽，清除分泌物，幫助克服急性呼吸困難 肌肉訓(xùn)練：全身性運(yùn)動(dòng)和呼吸肌鍛煉，步行、登樓梯、踏車(chē)、腹式呼吸鍛

19、煉等 通氣反饋訓(xùn)練：使用計(jì)算機(jī)輔助的通氣反饋系統(tǒng)調(diào)整患者運(yùn)動(dòng)時(shí)的呼吸方式，延長(zhǎng)呼氣時(shí)間使呼吸頻率下降，減少死腔，降低呼吸功。 營(yíng)養(yǎng)支持:避免過(guò)高碳水化合物飲食和過(guò)高熱卡攝入 精神治療與教育外科治療 肺大皰切除術(shù)：在有指征的患者，術(shù)后可減輕患者呼吸困難的程度并使肺功能得到改善 肺減容術(shù)：是通過(guò)切除部分肺組織，減少肺過(guò)度充氣，改善呼吸肌做功 肺移植術(shù)：COPD晚期患者，肺移植術(shù)可改善生活質(zhì)量，改善肺功能，但技術(shù)要求高，花費(fèi)大，很難推廣應(yīng)用干細(xì)胞移植將干細(xì)胞植入肺內(nèi)，結(jié)合刺激其在肺內(nèi)定植并增殖的藥物進(jìn)行治療。人類胚胎干細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為肺泡型上皮細(xì)胞，這種細(xì)胞有修復(fù)肺泡損傷的能力。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）有

20、使肺血管重建作用。干細(xì)胞移植間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）屬于中胚層的一類多能干細(xì)胞，具有強(qiáng)大的增殖能力和多項(xiàng)分化潛能。 MSC具有低免疫原性和較低的抗原遞呈能力，有利于自體移植和異體移植的成功。干細(xì)胞移植 有學(xué)者用MSC作為種子細(xì)胞研究其在慢性氣道疾病中的修復(fù)作用。甄國(guó)華等研究發(fā)現(xiàn)骨髓MSC移植明顯改善了木瓜蛋白酶和60CO照射誘導(dǎo)的大鼠肺氣腫。目前尚在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。其純化、長(zhǎng)期存活、安全性等問(wèn)題 呼 吁COPD的防治 任重道遠(yuǎn)對(duì)于醫(yī)生值得奮斗一生的事業(yè)對(duì)于社會(huì)回歸群體預(yù)防的事業(yè) 全球死亡率 COPD的病死率在30年內(nèi)增加了一倍。 每年近3000萬(wàn)人死亡，目前居全球死亡原因第4位， 預(yù)計(jì)2020年將

21、升至第3位 在全球的負(fù)擔(dān)將躍居第5位。橫斷面調(diào)查（現(xiàn)況調(diào)查）橫斷面調(diào)查（現(xiàn)況調(diào)查） 覆蓋6個(gè)城市成都沈陽(yáng)西安北京廣州上海從現(xiàn)狀到未來(lái) 如何縮小中國(guó)COPD控制現(xiàn)狀 與GOLD管理目標(biāo)的差距？ 中國(guó)COPD控制現(xiàn)狀相當(dāng)多的患者存在呼吸癥狀，疾病進(jìn)展至重度及極重度的比例高近半數(shù)患者因急性加重住院治療COPD成為導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降及死亡的主要疾病 如何改善此現(xiàn)狀？ 提高對(duì)疾病的認(rèn)識(shí) 以炎癥為核心 以急性加重和疾病進(jìn)展為突出臨床特征 改善COPD管理現(xiàn)狀 重新審視現(xiàn)有GOLD指南推薦的治療方案，及早進(jìn)行有效的抗炎治療 重點(diǎn)關(guān)注預(yù)防急性加重和延緩疾病進(jìn)展 COPD治療目標(biāo) 在20世紀(jì)，n改善FEV1n緩解呼吸困難n改善運(yùn)動(dòng)耐受能力即：使用支氣管舒張劑控制癥狀關(guān)注短期目標(biāo) FEV1/FVC 70% FEV1 80%預(yù)計(jì)值FEV1/FVC 70% 50% FEV1 80%預(yù)計(jì)值 FEV1/FVC 70% 30% FEV1 50%預(yù)計(jì)值FE