CMEARB在腎病治療中的應用

1、ARB 在慢性腎臟疾病中的應用在慢性腎臟疾病中的應用Scanning electron (top) and light (bottom) micrographs of a human glomerulus 影響慢性腎臟病進展的因素 對腎臟局部RAS作用的認識 ARB腎臟保護的循證醫(yī)學證據(jù) 慢性腎臟病如何應用ARB內容提要促進CKD進展的危險因素高 血 壓蛋 白 尿初步診斷的ESRD發(fā)病率* 1988-19970501001501988198919901991199219931994199519961997發(fā)病率/百萬/年USDRS 1999 Annual Report. 高血壓腎小球腎炎其它糖

2、尿病年*年齡、性別、人種已校正. Preliminary.高血壓與ESRD的關系New Eng J Med 1996; 334: 14-18降壓治療與腎病慢性進展之間的關系0 0-2-2-4-4-6-6-8-8-10-10-12-12-14-1495 98 101 104 107 110 113 116 11995 98 101 104 107 110 113 116 119R =0.69; P0.05130/85140/90GFR下降下降(mL/min/year)平均動脈壓平均動脈壓MAP(mm Hg)Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42

3、.未治療的高血壓血壓下降與蛋白尿水平下降獨立相關Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005 Feb; 45(2): 281-7P=0.026Schmitz A, Vaeth M. Diab Med 1988;5:126-134.0.00.01.05 51010確診后時間確診后時間 ( (年年) )生存率生存率尿白蛋白濃度尿白蛋白濃度 ( g/mL) 1516-4041-200微量白蛋白尿微量白蛋白尿是是2 2型糖尿病患者死亡的危險因子型糖尿病患者死亡的危險因子基線蛋白尿翻倍ESRD危險性隨之翻倍7.7%11.4%22.9%34.3%64.

4、9%達到腎病終點達到腎病終點% Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005 Feb; 45(2): 281-7蛋白尿水平下降一半ESRD危險性下降61%9.6%26.2%34.3%38.0%達到腎病終點達到腎病終點% Atikins RC, et al. Am J Kidney Dis. 2005 Feb; 45(2): 281-7蛋白尿13g/d的病人，控制MAP98（135/80）mmHg，有協(xié)同腎保護作用蛋白尿3g/d的病人、控制MAP92（125/75）mmHg，有協(xié)同腎保護作用0-0.250.25-11-3 30-5-10-158 6 9 2 9

5、 8 1 0 7 M A P(mmHg)蛋白尿蛋白尿g/dayGFR下降速率下降速率(ml/min/yr)血壓、蛋白尿與血壓、蛋白尿與GFR下降速率的關系下降速率的關系 （MDRD研究）研究） 影響慢性腎臟病進展的因素 對腎臟局部RAS作用的認識 ARB腎臟保護的循證醫(yī)學證據(jù) 慢性腎臟病如何應用ARB內容提要循環(huán)RAS：通過影響動脈的順應性和鈉代謝調節(jié)動脈壓組織RAS：參與組織（心、腎、血管）重構組織RAS是RAS系統(tǒng)的重要部分黏附因子趨化作用吞噬作用TGF-CTGF PAI-1腎小球毛細血管壓力單個腎單位、GFR巨嗜細胞浸潤機械應激氧化應激NF-kB激活腎小球硬化 &腎小管間隙纖維化

6、& 腎臟疾病腎單位喪失Adapted from Berk B. 2001 Ang II在慢性腎臟疾病中的作用腎小球系膜變化、蛋白尿Angiotensin IIAng II導致腎臟纖維化的機理 產生腎小球內“三高” 間接效應 直接效應 降低腎小球濾過膜選擇通透性 細胞外基質蓄積 蛋白尿 血壓依賴非血壓依賴非腎小球非腎小球血液動力血液動力學效應學效應腎小球血腎小球血液動力學液動力學效應效應阻斷組織RAS是ACEI、ARB的關鍵作用ARBARBAIIAT1 RTGF - 1-細胞外基質成份mRNA金屬蛋白酶金屬蛋白酶抑制劑膠原降解膠原沉積細胞外基質AII導致腎小球硬化的非血流動力學機制ARB

7、ARBARB的腎臟保護的腎臟保護 影響慢性腎臟病進展的因素 對腎臟局部RAS作用的認識 ARB腎臟保護的循證醫(yī)學證據(jù) 慢性腎臟病如何應用ARB內容提要ARB腎保護RCT研究回顧早期糖尿病腎病早期糖尿病腎病研究藥物研究藥物病人數(shù)病人數(shù)主要終點主要終點結果結果晚期糖尿病腎病晚期糖尿病腎病IRMA2厄貝沙坦厄貝沙坦590明顯蛋白尿明顯蛋白尿腎病危險腎病危險 70% UAER 38% UAE正常正常 34%IDNT厄貝沙坦厄貝沙坦1,715血肌酐翻倍血肌酐翻倍ESRD死亡死亡聯(lián)合終點危險聯(lián)合終點危險 20% (vs. placebo) 23% (vs. amlodipine)RENAALE氯沙坦氯沙坦

8、1,513血肌酐翻倍血肌酐翻倍ESRD死亡死亡聯(lián)合終點危險聯(lián)合終點危險 16% (vs. placebo)MARVAL纈沙坦纈沙坦322UAER的改變的改變UAER 44%UAE正常正常 29.9%結 論尿蛋白排出的下降，或者進行性地降低尿白蛋白排出率，或者使尿蛋白水平恢復正常，并不能證明可以延緩ESRD的進程。所以，代文沒有充分的證據(jù)證明對糖尿病腎病具有保護作用。在糖尿病腎病和2型糖尿病高血壓病人中，根據(jù)血肌酐翻倍以及ESRD的發(fā)生率，厄貝沙坦顯示可以改善腎功能的減退 FDAFROM: /foi/warning_letter/g4652d.pdfARB在慢性

9、腎臟病的應用指征q伴有蛋白尿（包括輕度蛋白尿和微量白蛋白尿）的慢性腎臟病患者，尤其是蛋白尿呈非選擇性者推薦應用ARBq伴有高血壓和蛋白尿的慢性腎臟病患者應將ARB作為控制血壓的第一線藥物ARB對高血壓的治療作用 ARB已被證明： 能延緩發(fā)展到明顯白蛋白尿的疾病進程 能顯著延緩糖尿病腎病或非糖尿病腎病患者的疾病進程 能夠減少糖尿病患者的心血管疾病和中風的危險性 影響慢性腎臟病進展的因素 對腎臟局部RAS作用的認識 ARB腎臟保護的循證醫(yī)學證據(jù) 慢性腎臟病如何應用ARB內容提要q早期q足量、長期q聯(lián)合慢性腎臟病如何應用ARB早期應用ARB治療終末性腎病RRRRRR 70% 70%RRR 23%Pa

10、rving H-H et al N Engl J Med 2001; 345: 870-878Lwis EJ et al N Engl J Med 2001; 345: 851-860厄貝沙坦發(fā)病率死亡率評價項目A PRogram for Irbesartan Mortality and Morbidity EvaluationIRMA 2 試驗設計隨訪時間：2年 厄貝沙坦 150 mg*厄貝沙坦 300 mg*對照組 * 590名高血壓、2型糖尿病和微量白蛋白尿 (白蛋白排泄率 20200 g/min)，腎功能正常的患者Parving H-H, et al. N Engl J Med 200

11、1;345:870-878.治療 (雙盲)5周初步篩選 / 入組 聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療 (不包括ACEI，AIIRA和 雙氫吡啶類CCB)以使各治療組獲得相同的目標血壓1,715名高血壓，2型糖尿病，尿蛋白 900 mg/天的患者治療 (雙盲)5周初篩 / 入選最短隨訪時間：近2年 (平均隨訪時間為2.6年)厄貝沙坦300mg*聯(lián)用其它抗高血壓藥物治療 (不包括ACEI，AIIRA，CCB)以使得各治療組獲得相同的目標血壓IDNT 試驗設計氨氯地平*對照組*厄貝沙坦治療有微量白蛋白尿的2型糖尿病高血壓的成本效果分析復旦大學藥物經濟學研究與評估中心比較三個治療方案 早期應用厄貝沙坦IRMA2

12、研究 (即對微量白蛋白尿患者進行治療) 晚期應用厄貝沙坦IDNT研究 (即對顯性腎病進行治療) 對照組ESRD的累積發(fā)生率每治療1000人避免的ESRD病人數(shù)結 論 早期服用厄貝沙坦治療糖尿病、高血壓和微量白蛋白尿的患者 減少終末期腎病的發(fā)病率(22%8%) 延長壽命(0.8生命年/人) 減少費用(18,348元) 晚期服用厄貝沙坦治療仍然有效，但在效益程度上有所降低厄貝沙坦對早期糖尿病腎病的干預劉必成，中國病理生理雜志 2004, 20 (11): 2086-2089腎小球毛細血管基底膜厚度（腎小球毛細血管基底膜厚度（nm）正常對照組正常對照組糖尿病組糖尿病組厄貝沙坦組厄貝沙坦組* 與正常組

13、相比，與正常組相比，P0.01# 與糖尿病組相比，與糖尿病組相比，P0.01足量、長期應用ARB厄貝沙坦厄貝沙坦141816121086420對照組對照組 (n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)RRR=39%P=0.08RRR=70%P0.001患者比例患者比例 (%)安博維300mg更多降低進展到明顯蛋白尿的危險性9.7%5.2%14.9%IRMA 2Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.安博維 300mg 使更多患者AER恢復正常厄厄貝沙坦貝沙坦3535454540403030252520201515

14、10105 50 0對照組對照組(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)24%34%21%P=0.006患者比例患者比例 (%)Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.IRMA 2-75-65-55-45-35-25-15-551525UAE 變化(%)厄貝沙坦150 mg安慰劑厄貝沙坦300 mg369121518212424+1月安博維 300mg 更持久降低患者尿白蛋白排泄率0IRMA 2Steen Andersen et al. Diabetes Care 26: 3296-3302, 2003聯(lián)合應

15、用ARB和ACEICOOPERATE試驗* 236236例非糖尿病腎?。ㄈ毡荆? 隨機分為三組 Losartan 100mg/日 Trandolapril 3mg/日 Losartan 100mg/日+ Trandolapril 3mg/日* 主要終點：肌酐增加1 1倍或ESRDESRDCOOPERATE試驗尿蛋白的變化尿蛋白的變化Nakao N，Lancet 2003；361：117Nakao N，Lancet 2003；361：117COOPERATE試驗到達終點的百分率到達終點的百分率ACEI與ARB聯(lián)用的腎臟保護作用10例非糖尿病腎小球疾?。–cr40106 ml/分），用福辛普利（2

16、0mg/d）和厄貝沙坦（150mg/d）治療6周-70-70-60-60-50-50-40-40-30-30-20-20-10-100 0P=0.039尿蛋白降低的百分數(shù)（尿蛋白降低的百分數(shù)（%）福辛普利福辛普利 厄貝沙坦厄貝沙坦 厄貝沙坦厄貝沙坦+福辛普利福辛普利小 結*高血壓和蛋白尿是促進慢性腎病進展的主要危險因素*阻斷RAS系統(tǒng)可以有效延緩腎病進程*PRIME 研究及其藥物經濟學分析證明：安博維 干預腎病進展，需要早期、足量、長期，必要時可聯(lián)合應用ACEI謝謝 謝謝初步診斷的ESRD發(fā)病率* 1988-1997050100150198819891990199119921993199419

17、9519961997發(fā)病率/百萬/年USDRS 1999 Annual Report. 高血壓腎小球腎炎其它糖尿病年*年齡、性別、人種已校正. Preliminary.黏附因子趨化作用吞噬作用TGF-CTGF PAI-1腎小球毛細血管壓力單個腎單位、GFR巨嗜細胞浸潤機械應激氧化應激NF-kB激活腎小球硬化 &腎小管間隙纖維化& 腎臟疾病腎單位喪失Adapted from Berk B. 2001 Ang II在慢性腎臟疾病中的作用腎小球系膜變化、蛋白尿Angiotensin IIARB對高血壓的治療作用 ARB已被證明： 能延緩發(fā)展到明顯白蛋白尿的疾病進程 能顯著延緩糖尿病腎病或非糖尿病腎病患者的疾病進程 能夠減少糖尿病患者的心血管疾病和中風的危險性每治療1000人避免的ESRD病人數(shù)厄貝沙坦對早期糖尿病腎病的干預劉必成，中國病理生理雜志 2004, 20 (11): 2086-2089腎小球毛細血管基底膜厚度（腎小球毛