慢性腎功能不全指南分析

1、慢性腎功能不全指導(dǎo)原則（主要內(nèi)容）1.治療療效標(biāo)準(zhǔn)/目標(biāo)：預(yù)防或減緩發(fā)展的最終目的是保護慢性腎病腎功能不全的腎功能、改善腎和總生存期。預(yù)防和延緩CKD是慢病管理中最主要的，主要有兩個不同的治療目標(biāo)：一級預(yù)防:在高風(fēng)險人群中（如糖尿病、原發(fā)性高血壓等）預(yù)防慢性腎臟疾病。受試者沒有明顯的慢性腎臟疾病的跡象，即沒有任何腎損害的跡象。二級預(yù)防:包括減緩慢性腎臟疾病進展，患者存在慢性腎臟疾病的跡象。不希望只有代表腎病理檢測，如不接受蛋白尿或腎小球濾過率（GFR）的微小變化作為一個獨立的指標(biāo)或構(gòu)成一個獨立的標(biāo)志的一部分。2.評估療效標(biāo)準(zhǔn)的方法腎功能的評估血清肌酐，有或沒有胱抑素C，相應(yīng)的估計腎小球濾過率（

2、GFR）（eGFR）被用于一些試驗來評估腎功能和在今后的試驗中也可以接受。然而,這些方法不夠準(zhǔn)確反映的全部真實的腎小球濾過率（GFR）。然而，這些方法并不足夠準(zhǔn)確地表示真實GFR的全部范圍。雖然使用外源物質(zhì)（碘海醇，伊馬替拉或其他有效標(biāo)記物）的清除來測量GFR（mGFR）可能更準(zhǔn)確，但是在全球發(fā)展中進行關(guān)鍵研究的常規(guī)臨床實踐中正確使用的困難也得到承認。建議在預(yù)先確定的患者亞組中使用測量的GFR作為eGFR的驗證性檢驗。由于前者更好地表征，基于肌酐的eGFR估計目前優(yōu)于基于胱抑素C的估計。不考慮用于eGFR估計的測量，需要考慮所有產(chǎn)生生物標(biāo)志物變異性的混雜因子及其對數(shù)據(jù)解釋的影響。然而在一些情況

3、下，GFR的精確測定被認為是必不可少的，例如當(dāng)GFR的預(yù)期下降非常緩慢時，導(dǎo)致試驗研究時間非常長（多年），或由于用于估計的生物標(biāo)志物的非GFR決定因素的巨大差異來估計GFR是不可靠的，因此建議將mGFR優(yōu)先于eGFR。eGFR使用驗證的方程例如腎臟疾病研究組（MDRD）或慢性腎臟疾病流行病學(xué)協(xié)作（CKD-EPI）中的飲食改變也可用于補充mGFR，特別是對于縱向觀察中的多次測量。應(yīng)考慮急性血液動力學(xué)對評估GFR下降的影響。研究設(shè)計應(yīng)證明急性作用的特定模式進行，其中描述了研究藥物的急性作用和更長久的影響。在探索性研究中要詳細描述的模式應(yīng)包括急性效應(yīng)（如血液動力學(xué)）的性質(zhì)，急性作用的最大和平穩(wěn)時間（

4、如3個月后），急性作用的量值，相稱性和可逆性，以及觀察長期有益的正確效果所需的線性和時間。蛋白尿白蛋白尿評估蛋白尿應(yīng)該評估定時（例如24小時）或隨機的尿液收集測量定量評估蛋白尿。以測量白蛋白與肌酐比（ACR）或蛋白質(zhì)-肌酸酐（PCR）。為了解決晝夜變化,應(yīng)該在第一天早晨的樣品上收集未定型的尿樣。ACR優(yōu)于PCR，特別是在較低的蛋白尿水平，除非PCR提供了代表定義腎損傷的最佳方式的合理選項，因為這可能是糖尿病腎病的情況。如果可行，應(yīng)在陽性ACR/PCR結(jié)果后進行定時尿樣,以確認結(jié)果?；蛘?，定時尿樣可以被重復(fù)ACR/PCR替代。定時尿樣是選擇用于評估研究期間治療效果的方法。研究時間的評估對于一級預(yù)

5、防，研究時間通常應(yīng)基于預(yù)測的惡化率和入選時選擇的隊列的基線GFR（另見第4節(jié)）。預(yù)計一級預(yù)防研究可能需要大量時間。對于二級預(yù)防，適用與一級預(yù)防相同的一般原則；研究期限可以根據(jù)預(yù)期的進展速度和CKD進入階段進行調(diào)整。在CKD惡化緩慢的情況下，對于初次研制可能需要關(guān)注中度或嚴(yán)重受損的腎功能的受試者。確證性實驗開發(fā)用于預(yù)防或減緩腎功能不全進展的新藥物的目標(biāo)是：與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，有或沒有安慰劑，證明其優(yōu)越性（可能包括活性比較）。與授權(quán)的活性藥物相比，證明非劣效這些可以用于初級或二級預(yù)防進展為腎功能衰竭。設(shè)計要素新藥開發(fā),目的是預(yù)防、延緩某些病因?qū)е履I損害后的腎功能喪失。其他產(chǎn)品如果用于腎損害可能需要不同

6、目的和不同的驗證性研究。大多數(shù)臨床試驗旨在與標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的治療比較新療法的有效性效和安全性。比較試驗應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品研發(fā)目的設(shè)計隨機、平行組,雙盲研究,即:a）來代替方案中的一個或多個部分，預(yù)防或延緩腎功能不全進展，從而提高療效,安全或依從性；這可能包括新的治療概念b）作為加載提高標(biāo)準(zhǔn)治療的效果，最好是在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上通過加載實驗，顯示與安慰劑相比的優(yōu)勢。如果已經(jīng)證明安全性數(shù)據(jù)應(yīng)該令人放心，以排除缺點，那么對于已建立的藥用產(chǎn)品的非劣效性就會有所不同，但是不同的安全性也可以被認為是有利的。在這種情況下，臨床相關(guān)的安全終點應(yīng)該被預(yù)先定義，并且可能取決于已建立的藥物產(chǎn)品的類型和潛在的疾病。研究期限應(yīng)足以覆蓋

7、足夠數(shù)量的有針對性的事件。終點選擇主要終點一級預(yù)防主要療效終點應(yīng)該是預(yù)防或減緩腎功能水平的下降，定義為-臨床有意義和穩(wěn)定的GFR損失率（通過斜率或時間到事件分析測量）有或沒有一個共同主要終點，或（a）預(yù)防蛋白尿/白蛋白尿或（b）發(fā)生CKD3或的時間（c）CKD3發(fā)生率或升高率或者，這些（a）至（c）終點應(yīng)被視為關(guān)鍵次要的終點。二級預(yù)防CKD二級預(yù)防的目標(biāo)是（1）減緩GFR下降，（2）減少蛋白尿/白蛋白尿。建議的主要終點是預(yù)定義并且證實GFR損失到一定程度的時間，例如50%?？梢允褂闷渌ㄝ^低）比例的量值，只要該量級適用于特定原發(fā)性疾病或特定患者群體（例如，將成人數(shù)據(jù)推廣給兒科患者）。如果發(fā)生晚

8、期或快速進展性疾病，全因死亡率應(yīng)被視為共同主要終點的一部分。應(yīng)全面報道全因死亡和腎功能衰竭綜合征（CKD5或5D，見定義）。在預(yù)期死亡率非常低的情況下，比較死亡率可能被認為是主要次要終點。由于臨床治療決定對主要終點的差異的潛在影響，例如開始透析，應(yīng)計劃敏感性分析（例如，在開始腎臟替代療法中遇到各種地理方法或“評估功效的方法”中提到的考慮因素）。根據(jù)試驗設(shè)計，應(yīng)該計劃對結(jié)局措施的額外評估，例如獨立的盲人評估者應(yīng)評估公開審判的結(jié)果，并按照預(yù)先確定的規(guī)則執(zhí)行。如果獨立審查人員之間缺乏一致性，集中的盲目審判小組應(yīng)就此類案件的結(jié)果作出決定。次要終點：應(yīng)考慮以下初級和二級預(yù)防的次要終點，取決于試驗設(shè)計的期

9、限。不同時間點的腎功能，例如6,12,24個月，3年和5年；蛋白尿發(fā)生率或惡化；達到不同CKD階段代表腎損傷進展的時間；不同時間點的腎功能保存，腎衰的原因；不同時間點患者生存，死亡原因；第一次心血管事件的發(fā)生和/或時間；生活質(zhì)量（QoL）結(jié)果。該列表不是設(shè)計為優(yōu)先級排名的列表;次要終點進入關(guān)鍵次要等級的排名仍然是特定發(fā)展計劃的對象?？赡軙貏e感興趣地報告預(yù)防CKD新發(fā)并發(fā)癥的臨床相關(guān)發(fā)展或進展的益處。這些可以通過評估第一次治療發(fā)作的開始或通過評估強化并發(fā)療法被認為是必要的時間點進行評估。這些終點用作主要或次要終點的效用目前不被認為是充分驗證的。在研究期間，CKD人群中考慮的這些探索性臨床相關(guān)終

10、點可能包括：第二次心血管事件的發(fā)生率和/或時間;首次發(fā)作/加強抗高血壓治療的發(fā)生率和/或時間;第一次發(fā)作/強化血脂異常治療的發(fā)生率和/或時間;發(fā)病和/或首次發(fā)作/加劇貧血治療的時間;發(fā)生和/或首次/加強骨骼和礦物代謝異常治療的時間;首次/強化代謝性酸中毒治療的發(fā)生率和/或時間;營養(yǎng)不良的發(fā)生和/或時間;首次/強化鈉和水限制治療的發(fā)生和/或時間;首次/強化高鉀血癥治療的發(fā)生率和/或時間。開始第一次或加強伴隨治療的所有標(biāo)準(zhǔn)都可能受不同主觀調(diào)查者的判斷的影響。為了便于對這些數(shù)據(jù)進行解釋并避免偏見，應(yīng)在協(xié)議中規(guī)定預(yù)定義的標(biāo)準(zhǔn)，并且應(yīng)該監(jiān)測這些標(biāo)準(zhǔn)的遵守情況。對照的選擇比較藥物和劑量的選擇取決于所尋求的

11、指征，腎臟疾病的類型和腎功能不全的進展風(fēng)險。如果已經(jīng)存在經(jīng)批準(zhǔn)的歐洲方案，強烈建議與該方案進行比較。在沒有給定指征的批準(zhǔn)方案或標(biāo)準(zhǔn)臨床實踐使用未經(jīng)批準(zhǔn)的方案的情況下，應(yīng)采用最佳治療標(biāo)準(zhǔn)。在可行的情況下，安慰劑是治療標(biāo)準(zhǔn)或替代研究的有價值的選擇。關(guān)于在歐洲一級選擇未經(jīng)批準(zhǔn)的比較方案，在開始確認研究之前，建議就選擇比較方尋求歐洲科學(xué)建議。安全方面：通?；谥委熗话l(fā)性不良事件，常規(guī)臨床實驗室檢查結(jié)果和與特定腎功能下降速率和正在評估的藥物類型相關(guān)的時間間隔進行生命體征測量來評估安全性。預(yù)期腎功能不全的受試者需要接受腎臟保護性藥物的長期觀察和治療。因此，從長期研究中獲得的數(shù)據(jù)至關(guān)重要。在可行的情況下，收

12、集和分析短暫急性腎損傷發(fā)作后CKD進展的數(shù)據(jù)。腎臟與原發(fā)性非腎臟疾病之間可能存在相互關(guān)系，尤其是心血管疾病。在CKD患者中應(yīng)評估對原發(fā)性疾病事件的任何傷害。應(yīng)考慮各種原發(fā)性疾病的指導(dǎo)原則。由于正在調(diào)查的藥物產(chǎn)品或伴隨的基線治療引起的腎毒性風(fēng)險應(yīng)仔細評估將特征性腎毒性事件的大小和時間，從而能夠評估耐受水平和對所要求保護的適應(yīng)癥的影響。鼓勵調(diào)查/鑒定新的和現(xiàn)有的早期安全信號的候選生物標(biāo)志物，如腎損傷分子1（KIM-1）或中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）。應(yīng)特別調(diào)查重疊的安全信號（如藥用產(chǎn)品引起的新生糖尿病，高脂血癥，腎毒性，心血管并發(fā)癥，傷口愈合并發(fā)癥或其他已知的慢性同種異體移植腎病發(fā)

13、病伴隨免疫抑制劑的不良反應(yīng)或疾病進展）將這些影響與疾病的自然原因區(qū)分開來。應(yīng)考慮相關(guān)的監(jiān)管指導(dǎo)文件，如評估藥品的心血管安全性。在特殊人群的研究老年患者研究：老年是CKD的重要危險因素，移植受者年齡越來越大。確認研究應(yīng)包括足夠數(shù)量的老年患者，而不限制上限（對特殊人群的支持：老年病學(xué)-CPMP/ICH/379/99（ICHE7）。在這個年齡組中，腎功能的準(zhǔn)確測量（使用年齡參考范圍）和伴隨疾?。ɡ缧难芗膊。悄虿?，腎臟骨病）的最佳管理都是重要的。兒科患者研究：兒科人群中的藥物開發(fā)計劃和進行臨床調(diào)查的適當(dāng)時機應(yīng)根據(jù)具體情況確定。具體臨床方面應(yīng)詳細說明兒科調(diào)查計劃中的年齡類別（另見兒科人群藥物臨床調(diào)

14、查-CPMP/ICH/2711/99ICHE11）。應(yīng)該對兒童進行藥代動力學(xué)和專門的功效/安全性研究，以解決與CKD的發(fā)展或進展相關(guān)的特定兒科問題，例如（a）治療所有全身性疾病和風(fēng)險因素（如碳水化合物代謝異常/糖尿病，高血壓），增加風(fēng)險用于腎病;和（b）預(yù)防鈉和磷酸鹽過度，代謝性酸中毒和貧血（鐵缺乏和紅細胞生成素補充），高尿酸血癥，高脂血癥和牙斑;應(yīng)使用大多數(shù)信息量估計來測量腎功能，如Schwartz修訂復(fù)合eGFR估計（2009年）。定義慢性腎臟疾?。–KD）-腎損傷或腎小球濾過率（GFR）低于60ml/min/1.73平方米，持續(xù)3個月或更長時間，無論原因如何。基于GFR和蛋白尿水平的CK

15、D分類是合理的，例如，根據(jù)腎臟疾病結(jié)果質(zhì)量計劃（K/DOQI）指南將CKD分為五個階段。簡單來說，階段1和2由腎損傷標(biāo)記物的存在定義，并通過不存在（GFR>90ml/min/1.73m2或1級）或存在（GFR60-89ml/min）彼此區(qū)分/1.73m2或階段2）輕度降低的GFR。階段3至5基于GFR的水平：30-59ml/min/1.73m2或階段3,15-29ml/min/1.73m2或階段4;和<15ml/min/1.73m2，或階段5透析階段注明為階段5D。相關(guān)的其他相關(guān)更新，如KDIGO或NICE修改。腎臟疾病的進展-（1）腎功能水平的下降，在縱向跟蹤可靠（和相當(dāng)?shù)模┠I功

16、能測定的患者中觀察到，或（2）由起始定義的腎衰竭發(fā)作的腎替代療法，無論是癥狀或腎功能下降的并發(fā)癥。腎臟替代療法包括血液透析，腹膜透析或腎移植。術(shù)后“腎功能不全”適用于正常和年齡相關(guān)的腎功能的任何惡化。術(shù)后“腎存活”適用于腎衰竭以上水平的腎功能。糖尿病腎病相關(guān)知識糖尿病腎臟?。╠iabetickidneydisease,DKD）是指臨床考慮由糖尿病引起的腎臟病變,如經(jīng)腎穿刺病理檢查證實則稱為糖尿病腎小球病變（diabeticglomerulopathy）,與既往糖尿病腎?。―N）雖僅一字之差，但更科學(xué)、嚴(yán)謹，將來逐漸由DKD取代DN這個術(shù)語。DKD是美國腎臟病基金會（NKF）2007年提出，全文

17、發(fā)表于AJKD,VOL49,NO2,SUPPL，全文中有這樣一句：“Theterm“diabeticnephropathy”shouldbereplacedbyDKD.Thetermdiabeticglomerulopathyshouldbereservedforbiopsy-provenkidneydiseasecausedbydiabetes。譯為：術(shù)語“糖尿病腎病”（DN）應(yīng)該被“糖尿病腎臟病變”（DKD）取代。術(shù)語“糖尿病腎小球病變”應(yīng)保留用于活檢證實腎臟病由糖尿病所致。2,診斷建議如下：1）糖尿病者伴有大量白蛋白尿，或2型糖尿病者伴微量白蛋白尿同時伴糖尿病視網(wǎng)膜病變或1型糖尿病10年

18、病程以上伴微量白蛋白尿存在；2）需排除其它原因?qū)е碌腃KD：缺乏糖尿病視網(wǎng)膜病變；GFR迅速降低；迅速增加的蛋白尿或腎病綜合征；頑固性高血壓；尿沉渣陽性；其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征或予ACEI或ARB后2-3月內(nèi)30%的GFR減少。糖尿病慢性腎臟疾病（CKD）與糖尿病腎臟疾?。―KD）1999年美國腎臟病基金會（NKF）公布的K/DOQI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）指南提出了新的慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）定義，指南將CKD的確定基于腎損傷的證據(jù)和腎小球率過濾（GFR），與病因無關(guān)。慢性腎臟病的標(biāo)準(zhǔn)為：1腎臟損

19、傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）23個月，可以有或無GFR下降，可表現(xiàn)為下面任何一條： 病理學(xué)檢查異常 腎損傷的指標(biāo)：包括血、尿成分異?；蛴跋駥W(xué)檢查異常。|2.GFR60mlmin-11.73m-223個月，有或無腎臟損傷證據(jù)。蛋白尿是CKD重要的臨床表現(xiàn)之一。K/DOQI指南及ADA建議使用CG、MDRD等公式評估GFR。我們比較了兩種評估公式（CG和MDRD公式）對中國社區(qū)糖尿病人群腎小球率過濾（GFR）的估測及其與微血管危險的相關(guān)性。1009名2型糖尿病患者入選，分別用兩種公式評估腎功能并按照GFR水平分為低GFR組（GFR60mlmin-11.73m-2）和對照組，比較不同組別之間微血管的危險

20、性。結(jié)果顯示，用CG公式評估的低GFR的患病率為32.7%，而用MDRD公式所得的患病率僅為5.2%.CG公式定義的低GFR對預(yù)測微血管危險性的敏感度為37.0%,特異度為71.7%；而MDRD公式的敏感度為7.9%,特異度為96.6%。由此可見，兩種公式對中國糖尿病人群的腎功能的估測差別較大,各有優(yōu)缺點。我國腎臟病學(xué)者根據(jù)我國研究結(jié)果提出了改良的MDRD：c-7GFR4(mlminT1.73m-2)=193XPcr-1.064Xage-0.161XBUN-0.197Xalbumin。.274X0.80(iffemale)；ca7GFR4(mlmin-11.73m-2)=175XPcr-1.2

21、34Xage-0.179X0.79(iffemale)。華山課題組采用CG公式估計了GFR并研究了上海市中心城區(qū)已診斷2型糖尿病患者CKD的患病率及其相關(guān)危險因素，并且初步分析了CKD和DR的關(guān)系。研究結(jié)果顯示上海市中心城區(qū)已診斷2型糖尿病患者CKD(1-5期)的患病率為63.9%,其中1期為8。8%,2期為22.3%,3-5期為32.8%。CKD患病率隨年齡增長而增加。CKD患者與非患者相比，年齡更大,糖尿病病程更長,收縮壓、尿素氮、肌酐及尿ACR更高。男性CKD3-5期比例更高，而女性CKD1-2期比例更高。Logistic回歸分析顯示,CKD的主要危險因素為糖尿病病程、高齡、收縮壓和尿素氮水平高。非CKD者糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率為15.6%，CKD者糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率為27.6%,控制相關(guān)因素后，GFR的下降與糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率為15.6%,CKD者糖尿病視網(wǎng)膜病變的患病率為27.6%，控制相關(guān)因素后，GFR的下降與糖尿