淺談癌癥患者的舒適鎮(zhèn)痛

1、會計學(xué)1淺談癌癥患者的舒適鎮(zhèn)痛淺談癌癥患者的舒適鎮(zhèn)痛 2015年最新發(fā)布全球癌癥統(tǒng)計表明癌癥已經(jīng)成為世界死亡率最高的疾病，嚴重威脅著人類的健康。癌癥的威脅CA CANCER J CLIN 2015;00:0000 我們還沒有揭開腫瘤的神秘面紗我們還沒有揭開腫瘤的神秘面紗對癌癥宣戰(zhàn)“抗癌之戰(zhàn)”于 1971 年由美國國會發(fā)起，并由美國總統(tǒng)理查德尼克松宣布，其愿景是希望借助于此來提高對這一災(zāi)難性疾病的公眾意識，從而匯集不同力量和資源抗擊癌癥。2014年柳葉刀雜志系列述評“The Cancer War”Lancet 2014; 383: 55863三篇文章從不同層面分析了抗癌之戰(zhàn)的“得與失”，正如作者

2、所說雖然我們已經(jīng)贏得了一些“戰(zhàn)斗”，但我們尚沒有完全贏得這場“抗癌之戰(zhàn)”。盡管腫瘤的治療已經(jīng)進入嶄新的時代，探索精準治療，目前仍然更多地關(guān)注“以疾病為主導(dǎo)”的治療手段，卻忽略了更有利于患者生活質(zhì)量的”以患者為主導(dǎo)“的姑息治療。手術(shù)放療化療靶向與免疫姑息與支持治療CANCEREMOTIONALPSYCHOSOCIALPHYSICALSPIRITUAL 多種因素影響下的癌癥患者癌癥患者治療模式的整合要求姑息治療的加入姑息治療：定義姑息治療強調(diào)癥狀控制、患者支持、提升生活質(zhì)量等多方面的內(nèi)涵。姑息治療指南NCCN Palliative Care guideline 2018.1姑息治療“路徑圖”篩查評

3、估干預(yù)再評估死亡居喪服務(wù) 腫瘤治療團隊的評估抗腫瘤治療獲益或負擔(dān)個人治療目標(biāo)及期望具體癥狀抗腫瘤治療獲益或負擔(dān)個人治療目標(biāo)及期望具體癥狀疼痛呼吸困難厭食癥/惡病質(zhì)惡心/嘔吐(NV) 便秘腹瀉惡性腸梗阻疲勞/軟弱無力失眠/鎮(zhèn)靜譫妄病人的目標(biāo)和期望病人的目標(biāo)和期望 推進護理計劃家庭目標(biāo)和期望重點姑息治療抗癌治療的目標(biāo)和意義 生活質(zhì)量臨終關(guān)懷特定腫瘤自然病程特定腫瘤自然病程進一步治療潛在療效潛在的治療相關(guān)的毒性目標(biāo)和抗癌治療的意義患者和家庭重要器官的損害生活質(zhì)量嚴重病態(tài)的條件確認病人的理解不能醫(yī)治的疾病癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛1 1舒適鎮(zhèn)痛的管理舒適鎮(zhèn)痛的管理3 3 2 2內(nèi)

4、容綱要癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛1癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛1關(guān)于舒適鎮(zhèn)痛您更關(guān)注的焦點是什么？A：鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)B：藥物相互作用和使用便利性C：患者依從性，滿意度及偏好D: 以上都有NCCN 成人癌痛指南（2018）指出： 鎮(zhèn)痛的治療目標(biāo)是改善舒適度、功能和安全NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version1 2015.20162016 一般而言，阿片類藥物以口服給藥途徑最常見；然而，為最大化患者的舒適度，可考慮采用其他

5、給藥途徑（靜脈、皮下、經(jīng)皮、經(jīng)黏膜、直腸）。NCCN指南（2018）指出：NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version2.2016NCCNNCCN指南指出指南指出: :為達舒適鎮(zhèn)痛，可選擇合適的給藥途徑為達舒適鎮(zhèn)痛，可選擇合適的給藥途徑 及時調(diào)整用藥劑量簡便 無創(chuàng) 便于長期用藥按時給藥,而非痛時才給藥三階梯原則給藥 個體化用藥嚴密觀察患者用藥后的變化及時處理不良反應(yīng)Watch out!Watch out!Hui D, Bruera E. J Clin Oncol. 2

6、014 Jun 1;32(16):1640-6.4.患者“舒適”作為個體化鎮(zhèn)痛目標(biāo)5.根據(jù)個體化鎮(zhèn)痛目標(biāo)，制定個體化治療方案：其中需要考慮患者的個人偏好6.在隨訪評估中確認個體化治療目標(biāo)是否達到：需要評估藥物安全性、患者依從性等癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛1舒適鎮(zhèn)痛的管理舒適鎮(zhèn)痛的管理3 2鎮(zhèn)痛療效和鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng)依從性依從性滿意度滿意度患者患者偏好偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物安藥物安全性全性藥物使用藥物使用便利性便利性醫(yī)生醫(yī)生患者患者鎮(zhèn)痛療效和鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng)依從性依從性滿意度滿意度患者患者偏好偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相藥物相互作用互作用藥物使用藥物使用便利性便利性醫(yī)生

7、醫(yī)生患者患者Yang Q, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.薈萃分析背景：既往的薈萃分析顯示，芬太尼透皮貼劑并不劣于嗎啡口服緩釋劑，在此基礎(chǔ)上，中國研究者們更新了相關(guān)數(shù)據(jù)并重新進行了針對中國人群的薈萃分析，于2010年發(fā)表；薈萃分析數(shù)據(jù)選擇：該薈萃分析通過檢索CBMdisc, CNKI, VIP, Medline, EMBASE and Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，更新芬太尼透皮貼劑（治療組）與口服緩釋嗎啡（對照組）用于癌痛治療的相關(guān)前瞻性、隊列研究分析，最終納入了32項臨床試驗，涉及2651例癌痛患者；薈萃分析終點評

8、估指標(biāo)： 薈萃分析的主要終點：癌痛緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率 薈萃分析的次要終點：患者生活質(zhì)量鎮(zhèn)痛療效Yang Q, et al. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.RR = 1.13，95% CI （0.92, 1.38），P = 0.23上述薈萃分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼與嗎啡口服緩釋劑兩者鎮(zhèn)痛緩解率無顯著差異。鎮(zhèn)痛療效RR ：relative risk，相對危險比，定義為芬太尼透皮貼劑較嗎啡口服緩釋劑兩組發(fā)生疼痛未控制或不良事件風(fēng)險的比值。前面的薈萃分析結(jié)果亦顯示，芬太尼透皮貼與嗎啡口服緩釋劑相比不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。Yang Q, et al.

9、 J Exp Clin Cancer Res. 2010 Jun 9;29:67.aRR 相對危險度，定義為芬太尼透皮貼劑較嗎啡口服緩釋劑發(fā)生疼痛未控制或不良事件風(fēng)險的比值;95%CI,95% 置信區(qū)間；b顯著性檢驗bp值 RR =1不良反應(yīng) Cochrane Meta分析納入9項隨機對照試驗，比較芬太尼透皮貼劑與安慰劑或其他鎮(zhèn)痛藥物用于成人和兒童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮貼劑，目的：評估芬太尼透皮貼劑的癌痛緩解結(jié)果及相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No

10、.: CD010270. 這是一項2013發(fā)表的由Cochrane開展的薈萃分析 數(shù)據(jù)篩選：檢索Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)、 MEDLINE (1966 -2013)、EMBASE (1974 -2013）、CANCERLIT (PubMED) (2012）、以及ClinicalT等數(shù)據(jù)庫不良反應(yīng)加拿大科克倫Cochrane Meta分析結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑相比緩釋口服嗎啡，便秘發(fā)生率更低。Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Iss

11、ue 10. Art. No.: CD010270.Cochrane 薈萃分析：芬太尼透皮貼劑較緩釋嗎啡便秘發(fā)生率更低芬太尼透皮貼劑更佳緩釋口服嗎啡更佳芬太尼透皮貼劑緩釋口服嗎啡不良反應(yīng)一項在日本開展的回顧性研究，發(fā)表于2010年，共納入413例癌痛患者，分別接受治療芬太尼透皮貼劑（n=151）、控釋羥考酮（n=196）和緩釋嗎啡（n=66）治療；評估芬太尼透皮貼劑、控釋羥考酮和用于癌痛治療惡心發(fā)生率；上述研究結(jié)果顯示，與其他兩者比較，芬太尼透皮貼劑惡心發(fā)生率更低；控釋羥考酮的惡心發(fā)生率約是芬太尼透皮貼劑的5倍。TDF=芬太尼透皮貼劑 （151例）CRO=控釋羥考酮（196例）CRM=緩釋嗎啡

12、（66例）Okamoto Y, et al. J Opioid Manag. 2010 Nov-Dec;6(6):431-4.P0.001一項日本開展的研究顯示，一項日本開展的研究顯示，芬太尼透皮貼劑惡心發(fā)生率較控釋羥考酮更低芬太尼透皮貼劑惡心發(fā)生率較控釋羥考酮更低不良反應(yīng)NCCN 指南指出：“選擇鎮(zhèn)痛治療應(yīng)盡可能達到療效最佳，同時不良反應(yīng)最少”。NCCN Clinical Practice Guideline in Oncplogy（NCCN Guideline）-Adult Cancer Pain.version2.2018.不良反應(yīng)這是一項在比利時、加拿大、丹麥、芬蘭、英國、荷蘭和南非共

13、35個醫(yī)學(xué)中心開展的臨床研究，發(fā)表于2001年，共納入256例接受阿片藥物治療的非癌痛患者；結(jié)果顯示，與嗎啡口服控釋制劑相比，芬太尼透皮貼劑可更好的改善總體功能和患者負面情緒。Allan L, et al. BMJ. 2001 May 12;322:1-7.P=0.004P0.0128.60負面情緒1. Pang DM, Deng YM. Shi Yong Zhong Liu Xue Za Zhi 2001;15:311-313.2.于世英, 等. 中華腫瘤雜志,2005; 27(6): 369-372. .P0.001報告生活質(zhì)量良好的患者比例（%）* *與治療前比較，與治療前比較，P P均

14、均0.0115為生活質(zhì)量良好， 15為生活質(zhì)量差。疼痛強度評分平均值（分）*P0.0001 vs. 治療前爆發(fā)痛頻率（總次數(shù)）#*一項在波斯尼亞和黑塞哥維那圖茲拉開展的前瞻性研究，發(fā)表于2010年，共入選33名晚期癌癥患者，給予芬太尼透皮貼劑（起始劑量25 g，根據(jù)情況調(diào)整）鎮(zhèn)痛治療共10天。評估芬太尼透皮貼劑治療爆發(fā)痛的相關(guān)指標(biāo)；結(jié)果顯示，芬太尼透皮貼劑治療第2天即可顯著減少爆發(fā)痛的強度和頻率。#P=0.0024 vs. 治療前*P75g/h研究目的：并于每周末評估芬太尼透皮貼治療癌痛的依從性依從性Chiou TJ , et al. Am J Hosp Palliat Care. 2010;

15、 27; 31-7.上述研究顯示，堅持使用芬太尼透皮貼劑治療的患者不良事件發(fā)生率低，至第4周為1.6%，第4周堅持使用芬太尼透皮貼劑治療的患者比例仍高達97.1%。P0.001(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)芬太尼透皮貼劑三天一貼，芬太尼透皮貼劑三天一貼，患者依從性高患者依從性高依從性(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)不良事件癌痛緩解鎮(zhèn)痛療效和鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng)依從性依從性滿意度滿意度患者患者偏好偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相藥物相互作用互作用藥物使用藥物使用便利性便利性醫(yī)生醫(yī)生患者患者Payne R,et al. J Clin Oncol. 1998

16、 Apr;16(4):1588-93.P=0.035注：患者滿意度評分越高，表示患者越滿意這是一項在美國開展的橫斷面研究，于1998年發(fā)表于JCO上，共納入504例癌痛患者，評估患者生活質(zhì)量；結(jié)果顯示，與嗎啡口服控釋制劑相比，芬太尼透皮貼劑具有更佳的患者滿意度。0患者滿意度鎮(zhèn)痛療效和鎮(zhèn)痛療效和不良反應(yīng)不良反應(yīng)依從性依從性滿意度滿意度患者患者偏好偏好舒適鎮(zhèn)痛藥物相藥物相互作用互作用藥物使用藥物使用便利性便利性醫(yī)生醫(yī)生患者患者Chiou TJ , et al. Am J Hosp Palliat Care. 2010; 27; 31-7.一項薈萃分析一項薈萃分析比較芬太尼透皮貼劑與緩釋口服嗎啡安全

17、性和偏好比較芬太尼透皮貼劑與緩釋口服嗎啡安全性和偏好數(shù)據(jù)檢索：通過檢索數(shù)據(jù)檢索：通過檢索MedlineMedline和和EMBASEEMBASE數(shù)據(jù)庫，篩選涉及中重度疼痛一線治數(shù)據(jù)庫，篩選涉及中重度疼痛一線治療的隨機研究或系統(tǒng)性綜述，均為比較芬太尼透皮貼劑和緩釋口服嗎啡文獻療的隨機研究或系統(tǒng)性綜述，均為比較芬太尼透皮貼劑和緩釋口服嗎啡文獻該薈萃分析共納入該薈萃分析共納入5 5項臨床試驗，其中項臨床試驗，其中3 3項為癌痛患者、項為癌痛患者、2 2項為非癌痛患者；項為非癌痛患者；癌痛患者癌痛患者373373例，芬太尼透皮貼劑組例，芬太尼透皮貼劑組188188例，緩釋口服嗎啡例，緩釋口服嗎啡185

18、185例例目的：比較芬太尼透皮貼劑與緩釋口服嗎啡用于中重度疼痛患者的目的：比較芬太尼透皮貼劑與緩釋口服嗎啡用于中重度疼痛患者的安全性及安全性及患者偏好患者偏好患者偏好上述薈萃分析顯示，與緩釋嗎啡片相比，癌痛患者更偏好選擇芬太尼透皮貼劑（P0.001）Journal of Palliative Care. 2009; 25(3): 172-1800.010.1110100更偏好芬太尼透皮貼劑更偏好緩釋嗎啡片Cancer pain Ahmedzai et al, 1997Cancer pain van Seventer et al, 2003Cancer pain Wang et al, 1997

19、Overall cancer painNon-cancer pain Allan et al, 2002Overall比值比（OR），95%CI薈萃分析顯示，薈萃分析顯示，患者更偏好使用透皮貼劑患者更偏好使用透皮貼劑患者偏好 薈萃分析結(jié)果顯示，與緩釋嗎啡片相比，癌痛患者更加偏好選擇芬太尼透皮貼劑 該分析結(jié)果提示，傳統(tǒng)的分級給藥的方式（在口服嗎啡之后給予透皮芬太尼）將可能被取代，即根據(jù)患者特征和需求選擇一線治療方法。Journal of Palliative Care. 2009; 25(3): 172-180研究結(jié)論患者偏好這是一項在英國開展的隨機、開放、兩階段、交叉研究，該研究納入對202例

20、癌痛患者；136例患者能夠表達其選擇偏好；研究結(jié)果（如下圖所示）顯示，癌痛患者更愿意選擇芬太尼透皮貼劑，主要原因是其能夠緩解疼痛、副作用更少且使用方便。Ahmedzai S, Brooks D. J Pain Symptom Manage. 1997 May;13(5):254-61.癌痛患者更傾向于選擇透皮貼劑患者偏好小 結(jié)WHOWHO和和NCCNNCCN指南均推薦癌痛的個體化治療，指南均推薦癌痛的個體化治療， 舒適、功能舒適、功能和安全是重要治療目標(biāo)和安全是重要治療目標(biāo)“經(jīng)典”三階梯鎮(zhèn)痛小小 結(jié)結(jié)“新”三階梯鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛讓癌痛治療從簡單鎮(zhèn)痛上升到一門醫(yī)學(xué)姑息治療的藝術(shù)鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛醫(yī)學(xué)是一門

21、以心靈溫暖心靈的科學(xué) 吳孟超醫(yī)學(xué)，從本質(zhì)講是一種善良人性和友愛愛情感的表達 威廉.奧斯勒威廉 奧斯勒醫(yī)師William Osler, 1849-1919歷任美國麥吉爾大學(xué)、賓夕凡尼亞大學(xué)及約翰 霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)教授（1888-1905）、牛津大學(xué)的欽定講座教授（1905-1919）。奧斯勒醫(yī)師是二十世紀醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的大師，開創(chuàng)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)新觀念與新里程，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育的始祖、臨床醫(yī)學(xué)的泰斗，尤其強調(diào)醫(yī)學(xué)的人文與教養(yǎng)。姑息治療指南NCCN Palliative Care guideline 2018.1抗腫瘤治療獲益或負擔(dān)個人治療目標(biāo)及期望具體癥狀疼痛呼吸困難厭食癥/惡病質(zhì)惡心/嘔吐(NV) 便秘腹瀉

22、惡性腸梗阻疲勞/軟弱無力失眠/鎮(zhèn)靜譫妄病人的目標(biāo)和期望病人的目標(biāo)和期望 推進護理計劃家庭目標(biāo)和期望重點姑息治療抗癌治療的目標(biāo)和意義 生活質(zhì)量臨終關(guān)懷特定腫瘤自然病程特定腫瘤自然病程進一步治療潛在療效潛在的治療相關(guān)的毒性目標(biāo)和抗癌治療的意義患者和家庭重要器官的損害生活質(zhì)量嚴重病態(tài)的條件確認病人的理解不能醫(yī)治的疾病癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛癌痛個體化治療及舒適鎮(zhèn)痛1藥物PhaseI代謝PhaseII代謝無活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物活性代謝產(chǎn)物的作用嗎啡無葡萄糖醛UGT2B7去甲嗎啡4%M3G55%M6G10%M3G：有拮抗鎮(zhèn)痛作用；容易出現(xiàn)神經(jīng)毒副作用：痛覺過敏、痛覺異常和肌陣攣M6G：腎功能不全患者

23、M6G增多與過度鎮(zhèn)靜、器質(zhì)性腦功能失調(diào)的癥狀相關(guān)；與嘔吐、呼吸相關(guān)羥考酮CYP2D6無無羥嗎啡酮(必須通過葡萄糖醛UGT2B7代謝)與CYP2D6作用，影響治療窗（此時劑量變化容易引起毒性反應(yīng)）CYP3A4去甲羥考酮神經(jīng)毒性芬太尼CYP3A4無去甲芬太尼無無代謝活性1.Coffman BL, et al. Drug Metab Dispos. 1998;26(1):73-77.2. OxyContin (oxycodone HCl controlled-release tablets) package insert.Stamford, CT: Purdue Pharma LP; 2007.3. Duragesic (fentanyl transdermal system) package insert. Titusville,NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2008. 4. Flockhart DA. Indiana University School of Medicine. Accessed March 5, 2009.5. Muijisers. Drugs, 2001; 61(51): 2289-2307. 6. Charies E,