受體阻滯劑的臨床應(yīng)用

1、受體阻滯劑的臨床應(yīng)用臨床第一個(gè)臨床第一個(gè) -受體阻滯劑受體阻滯劑Pronethalol于于1962年問世，年問世，對心絞痛有效，因在動(dòng)物體對心絞痛有效，因在動(dòng)物體表現(xiàn)的副作用而未被推廣，表現(xiàn)的副作用而未被推廣，但其發(fā)明者但其發(fā)明者James W Black 1988年因提出年因提出 -受體阻滯劑受體阻滯劑的概念而獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的概念而獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 受體阻滯劑問世40多年來，在各種心血管疾病的防治中發(fā)揮了重要作用，已成為應(yīng)用最為廣泛的心血管藥物之一。然而，在良好療效得到肯定的同時(shí)，受體阻滯劑也存在一些不良反應(yīng)和臨床應(yīng)用局限性。 流行病學(xué)調(diào)查和觀察性研究表明，我國受體阻滯劑臨床使用率偏低，劑量偏

2、小，使用很不規(guī)范。如何長期持續(xù)應(yīng)用這類藥物，并把握適當(dāng)?shù)膭┝?，已成為臨床實(shí)踐的難題。 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)組織撰寫了受體阻滯劑在心血管疾病中臨床應(yīng)用的專家共識(shí)（下簡稱專家共識(shí)），并刊登于中華心血管病雜志2009, 37（3）。 腎上腺素能受體亞型的分布與效應(yīng)腎上腺素能受體的分布和作用 1 1: :心臟心臟-產(chǎn)生變力性和變時(shí)性作用產(chǎn)生變力性和變時(shí)性作用2 2: :支氣管支氣管. .內(nèi)臟血管床內(nèi)臟血管床. .子宮子宮. .胰島細(xì)胰島細(xì)胞胞 周圍血管壁周圍血管壁 1 1: :突觸后和血管壁突觸后和血管壁 1 1, ,產(chǎn)生血管收縮產(chǎn)生血管收縮2 2 : :突觸前突觸前 2 2受體受體 二二.受體阻

3、滯劑分類受體阻滯劑分類 一.非選擇性受體阻滯劑普萘洛爾普萘洛爾. .索他洛爾索他洛爾. .塞嗎洛爾塞嗎洛爾. .納多洛爾納多洛爾 1. 1. 禁用于支氣管哮喘禁用于支氣管哮喘, ,周圍血管病周圍血管病2. 2. 長期服用長期服用:TG:TG . . LDL LDL . . HDL HDL 3. 3. 糖尿病糖尿病: : - -與胰島素合用與胰島素合用, ,易發(fā)生低血糖；易發(fā)生低血糖； - -掩蓋低血糖癥狀掩蓋低血糖癥狀; ; - -使低血糖恢復(fù)延遲使低血糖恢復(fù)延遲 二.選擇性心臟1受體阻滯劑阿替洛爾阿替洛爾. .美托洛爾美托洛爾. .比索洛爾比索洛爾. .賽利洛爾賽利洛爾. .萘必洛爾萘必洛爾

4、 1.1.主要阻滯心臟主要阻滯心臟 1 1受體受體2.2.可慎用于支氣管哮喘可慎用于支氣管哮喘, ,周圍血管病周圍血管病3.3.對血脂對血脂, ,血糖影響小血糖影響小 是目前廣泛應(yīng)用的一種是目前廣泛應(yīng)用的一種阻滯劑阻滯劑三.具有擴(kuò)血管作用的阻滯劑同時(shí)阻滯同時(shí)阻滯1 1受體受體: :阿羅洛爾阿羅洛爾( (阿爾嗎爾阿爾嗎爾) ) 卡維地洛卡維地洛( (金洛金洛) )同時(shí)激動(dòng)同時(shí)激動(dòng)2 2受體受體: :賽利洛爾賽利洛爾. .地來洛爾地來洛爾同時(shí)直接擴(kuò)張血管同時(shí)直接擴(kuò)張血管: :布新多洛布新多洛. .萘比洛爾萘比洛爾 四.具有抗心律失常作用的阻滯劑索他洛爾索他洛爾: : 1. 1. 非選擇性非選擇性阻

5、滯作用阻滯作用( (是心得安的是心得安的1/3)1/3)2. 2. 類抗心律失常作用類抗心律失常作用受體阻滯劑適應(yīng)癥 高血壓、心絞痛、心肌梗塞、肥厚梗阻性心肌病、主動(dòng)脈夾層、心律失常、甲亢、心臟神經(jīng)官能癥、門脈高壓癥、心力衰竭等。受體阻滯劑適應(yīng)癥-受體阻滯劑治療慢性心力衰竭 -受體阻滯劑治療高血壓 -受體阻滯劑治療冠心病 -受體阻滯劑治療心律失常-受體阻滯劑治療慢性心力衰竭 所有慢性收縮性心力衰竭、NYHA心功能分級為級或級伴LVEF 40者，除非有禁忌證或不能耐受，均須終身應(yīng)用受體阻滯劑。 NYHA 級患者病情穩(wěn)定后，在專科醫(yī)師指導(dǎo)下也可應(yīng)用。 此類藥亦可應(yīng)用于舒張性心力衰竭，尤其適用于伴高

6、血壓和左心室肥厚、心肌梗死，以及有快速性心房顫動(dòng)需要控制心室率的患者。 阻滯劑治療CHFESC 2004 專家共識(shí) 1. 所有的慢性收縮性心衰，NYHA II、III級患者，LVEF 40，病情穩(wěn)定，均需盡早應(yīng)用 阻滯劑，除非有禁忌證或不能耐受。 2. 癥狀改善常在治療23個(gè)月后出現(xiàn)；即使癥狀不改善，亦能防止疾病的進(jìn)展；副作用常發(fā)生在治療的早期，一般不妨礙長期用藥，應(yīng)避免突然撤藥 3 . 必須小量開始，如能耐受，可每隔24周將劑 量加倍。治療宜個(gè)體化，以達(dá)最大耐受量 4. 阻滯劑不能應(yīng)用于“ 搶救”急性心衰患者 5. NYHA IV級心衰患者需待病情穩(wěn)定（4天內(nèi)未 靜脈用藥；已無液體潴留并體重

7、衡定），在嚴(yán) 密監(jiān)護(hù)用藥 6. 應(yīng)在ACEI、和利尿劑基礎(chǔ)上加用 阻滯劑， 地高辛也可合用劑量:以小劑量開始 緩慢增加劑量，劑量加倍間期不少于緩慢增加劑量，劑量加倍間期不少于2 2周。必須周。必須 緩慢遞增，逐漸達(dá)緩慢遞增，逐漸達(dá)目標(biāo)劑量目標(biāo)劑量( (大型臨床試驗(yàn)的劑大型臨床試驗(yàn)的劑 量量) )或能耐受的或能耐受的最大耐受量最大耐受量（個(gè)體化）（個(gè)體化）受體阻滯劑適應(yīng)癥 -受體阻滯劑治療慢性心力衰竭-受體阻滯劑治療高血壓 -受體阻滯劑治療冠心病 -受體阻滯劑治療心律失常-受體阻滯劑治療高血壓 受體阻滯劑是高血壓患者初始和長期治療藥物之一，可單用或與其他降壓藥合用。此類藥降低收縮壓和舒張壓的效果

8、與其他降壓藥相仿，單用或與利尿劑合用可顯著降低高血壓患者的病殘率和死亡率，降幅與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或鈣通道阻滯劑（CCB）相似。 合并快速性心律失常、冠心病、慢性心力衰竭、交感神經(jīng)活性增高、高循環(huán)動(dòng)力狀態(tài)的高血壓患者，優(yōu)先考慮應(yīng)用受體阻滯劑。v血藥濃度平穩(wěn)、波動(dòng)小血藥濃度平穩(wěn)、波動(dòng)小 在有效治療閾范圍內(nèi)在有效治療閾范圍內(nèi) 保持理想的保持理想的選擇性選擇性 1-阻滯效應(yīng)阻滯效應(yīng)v 降壓降壓 T:P ratio 89%v 藥后藥后18h24h 的的 1阻滯作用強(qiáng)阻滯作用強(qiáng) 有利于控制血壓晨峰有利于控制血壓晨峰v 給藥次數(shù)給藥次數(shù) ，改善病人的依從性改善病人的依從性v 不良反應(yīng)不良反

9、應(yīng) 對糖代謝影響更小對糖代謝影響更小 對氣道阻力干擾更低對氣道阻力干擾更低 中樞不良中樞不良反應(yīng)更少反應(yīng)更少 疲勞感顯著降低疲勞感顯著降低倍他樂克緩釋片 療效特點(diǎn)療效特點(diǎn)v 年輕高血壓伴高動(dòng)力狀態(tài)、心率快者v老年高血壓高腎素型或腎上腺素能和老年高血壓高腎素型或腎上腺素能和AII縮血管縮血管反應(yīng)強(qiáng)烈者反應(yīng)強(qiáng)烈者v圍手術(shù)期高血壓、血壓波動(dòng)大、運(yùn)動(dòng)性高血壓圍手術(shù)期高血壓、血壓波動(dòng)大、運(yùn)動(dòng)性高血壓者，者， 阻滯劑有良好的降壓和緩解癥狀的效果阻滯劑有良好的降壓和緩解癥狀的效果v無并發(fā)癥的老年高血壓患者，無并發(fā)癥的老年高血壓患者， -阻滯劑不是首選阻滯劑不是首選v長期使用長期使用受體阻滯劑，不能突然停藥，

10、只能受體阻滯劑，不能突然停藥，只能減量，逐漸撤藥減量，逐漸撤藥 阻滯劑是聯(lián)合用藥的重要組成部分v 阻滯劑與阻滯劑與ACEI、ARB、利尿劑、利尿劑CCB都能起協(xié)同作都能起協(xié)同作用用v單藥初始劑量約單藥初始劑量約30%40%的患者即可控制血壓；為的患者即可控制血壓；為達(dá)目標(biāo)血壓，達(dá)目標(biāo)血壓，60%70%的患者須聯(lián)合用藥的患者須聯(lián)合用藥v二藥聯(lián)用：與二藥聯(lián)用：與CCB、ACEI聯(lián)合是常用的選擇聯(lián)合是常用的選擇v三藥聯(lián)用：三藥聯(lián)用：阻滯劑阻滯劑+ACEI或或ARB+噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑v四藥聯(lián)用：四藥聯(lián)用：阻滯劑阻滯劑+ACEI或或ARB+噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑+CCB受體阻滯劑適應(yīng)癥 -受體

11、阻滯劑治療慢性心力衰竭 -受體阻滯劑治療高血壓-受體阻滯劑治療冠心病 -受體阻滯劑治療心律失常-受體阻滯劑治療冠心病 穩(wěn)定性冠心病，包括穩(wěn)定性勞力型心絞痛和有（或無）癥狀的陳舊性心肌梗死，須應(yīng)用受體阻滯劑，伴陳舊性心肌梗死、心力衰竭或高血壓者應(yīng)優(yōu)先使用。 急性冠脈綜合征患者亦須使用受體阻滯劑，通常應(yīng)用口服制劑。當(dāng)急性冠脈綜合征急性期情況緊急和嚴(yán)重時(shí)，可考慮使用靜脈制劑，如當(dāng)患者出現(xiàn)ST段抬高心肌梗死伴劇烈缺血性胸痛或顯著高血壓，以及不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死伴胸痛和高血壓，且其他處理未能緩解時(shí)。 所有冠心病患者均須長期口服受體阻滯劑以降低病死率和改善預(yù)后。早期因禁忌證未能使用受體阻滯

12、劑者，出院前應(yīng)接受再評估，以便用其進(jìn)行二級預(yù)防。 冠心病患者冠心病患者神經(jīng)內(nèi)分泌激活N 硝酸酯類 D 冠脈擴(kuò)張劑冠心病冠心病心肌缺血心肌缺血交感興奮交感興奮兒茶酚胺兒茶酚胺（腎上腺素）濃度（腎上腺素）濃度 心率心率 心收縮力心收縮力 冠脈狹窄冠脈狹窄高血壓高血壓糖尿病糖尿病高血脂高血脂吸煙吸煙動(dòng)脈動(dòng)脈粥樣硬化粥樣硬化阻滯劑阻滯劑Ca惡性循環(huán)惡性循環(huán)CaNDCaN惡性循環(huán)理論惡性循環(huán)理論心理社會(huì)應(yīng)激事件防御反應(yīng)-猝死Wikstrand & Kendall. Eur Heart J 1992;13 Suppl D:111-120. blad et al. JACC 1991;17:165A

13、1. 1. 導(dǎo)致迷走抑制導(dǎo)致迷走抑制 ( (中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)) )2. 2. 增加交感張力增加交感張力 ( (心臟心臟) ) 1 降低心臟電穩(wěn)定性降低心臟電穩(wěn)定性 心率心率 收縮力收縮力 收縮壓收縮壓 缺血發(fā)生缺血發(fā)生心理社會(huì)應(yīng)激心理社會(huì)應(yīng)激血壓血壓心率心率血流改變血流改變 內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板活化，生長因子釋放血管壁通透性增加膽固醇積聚增加內(nèi)皮細(xì)胞損傷血小板活化(PDGF)脂質(zhì)運(yùn)輸平滑肌細(xì)胞和纖維組織增生膽固醇堆積泡沫細(xì)胞形成動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)展加快動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展 RB在慢性穩(wěn)定性心絞痛治療的地位 2006 2006年美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACPACP）指南 阻滯劑應(yīng)用于梗死后患者的二級預(yù)防

14、可減少心臟事件，用于高血壓患者時(shí)可降低死亡率和并發(fā)癥率有癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者應(yīng)使用 阻滯劑來預(yù)防心?；蛩劳霾p輕癥狀：包括無/ /有心梗史的患者，強(qiáng)烈建議用于穩(wěn)定性心絞痛的初始治療無癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，如果有心梗史，應(yīng)使用 阻滯劑來預(yù)防心梗或死亡阻滯劑在慢性穩(wěn)定性心絞痛治療的地位 2005年中國高血壓防治指南： 冠心病患者的降壓治療: 穩(wěn)定性心絞痛患者降壓治療首選 阻滯劑 急性冠脈綜合征時(shí)應(yīng)使用 阻滯劑 心梗后患者應(yīng)使用 阻滯劑 STEMI 住院期處理：阻滯劑治療(ACC/AHA Guidelines 2004)Class Iv 最初最初24小時(shí)內(nèi)接受小時(shí)內(nèi)接受 阻滯劑阻滯劑治療

15、且沒有明顯副治療且沒有明顯副作用的患者，應(yīng)繼續(xù)接受作用的患者，應(yīng)繼續(xù)接受 阻滯劑阻滯劑治療治療(A級證級證據(jù)據(jù))v 最初最初24小時(shí)內(nèi)未接受小時(shí)內(nèi)未接受 阻滯劑阻滯劑治療且沒有禁忌治療且沒有禁忌證的患者，應(yīng)盡早開始證的患者，應(yīng)盡早開始 阻滯劑阻滯劑治療治療(A級證據(jù)級證據(jù))v 最初最初24小時(shí)內(nèi)因?yàn)橛薪勺C而未接受小時(shí)內(nèi)因?yàn)橛薪勺C而未接受 阻滯劑阻滯劑治療的患者，應(yīng)重新評價(jià)能否接受治療的患者，應(yīng)重新評價(jià)能否接受 阻滯劑阻滯劑治治療療(C級證據(jù)級證據(jù))心肌梗死急性期處理：-阻滯劑治療（ESC 2007專家共識(shí)）v -阻滯劑限制梗死面積、減少威脅生命的心律阻滯劑限制梗死面積、減少威脅生命的心律失

16、常、緩解疼痛、降低死亡率（包括心臟猝死）失常、緩解疼痛、降低死亡率（包括心臟猝死）v心肌梗死急性期中，所有無禁忌證患者都有心肌梗死急性期中，所有無禁忌證患者都有口口服服 -阻滯劑的阻滯劑的指征指征v以下患者應(yīng)考慮給予以下患者應(yīng)考慮給予 -阻滯劑阻滯劑靜脈靜脈治療治療v 胸痛胸痛(給予嗎啡后仍未緩解給予嗎啡后仍未緩解)v 反復(fù)發(fā)作缺血反復(fù)發(fā)作缺血v 需要控制高血壓、心動(dòng)過速或心律失常需要控制高血壓、心動(dòng)過速或心律失常(持續(xù)室速或室上性心動(dòng)過速持續(xù)室速或室上性心動(dòng)過速)受體阻滯劑適應(yīng)癥 -受體阻滯劑治療慢性心力衰竭 -受體阻滯劑治療高血壓 -受體阻滯劑治療冠心病-受體阻滯劑治療心律失常 近年來，

17、受體阻滯劑在治療心律失常的作用受到極大重視。CAST試驗(yàn)結(jié)果使I 類藥物應(yīng)用受到質(zhì)疑，其亞組分析顯示了 受體阻滯劑的優(yōu)越，涌現(xiàn)出性能更佳的 受體阻滯劑。交感神經(jīng)的激活對心衰患者猝死及急診心律失常都很重要，阻斷其不利作用后，對心臟多種不利情況有治療和逆轉(zhuǎn)作用。因此，作用譜廣，致心律失常作用小的 受體阻滯劑已成為理想的一類抗心律失常藥物。 受體阻滯劑治療心律失常的機(jī)制 CAST: 類抗心律失常藥物減少早搏、增加死亡 回顧性分析基線時(shí)使用 -阻滯劑對死亡率的影響 2611例入選患者（心肌梗死后/LVEF 40%） -阻滯劑組: 718例 非 -阻滯劑組: 1893例 結(jié)果: -阻滯劑組30天、1年、

18、2年心律失常死亡/非致死心臟驟停（主要終點(diǎn)）和總死亡率均顯著降低 -阻滯劑能二級預(yù)防、并可能有抗致心律失常作用Kennedy HL,et al. Am J Cardiol 1994;74:674-680上海瑞金醫(yī)院施仲偉上海瑞金醫(yī)院施仲偉 受體阻滯劑在心律失常中的應(yīng)用 受體阻滯劑對不同心肌組織的電生理作用 受體阻滯劑治療心律失常 阻斷 受體幾乎是其唯一的抗心律失常直接機(jī)制，作用強(qiáng)弱受到心臟不同部位腎上腺素能受體分布多少的影響，因此對交感神經(jīng)末梢分布豐富的竇房結(jié)、房室結(jié)作用明顯，對心房肌、心室肌的影響較小 受體阻滯劑治療心律失常-受體阻滯劑治療心律失常 受體阻滯劑可用于下列情況：竇性心動(dòng)過速，尤其伴臨床癥狀者；室上性快速性心律失常，如房性早搏、局灶性房性心動(dòng)過速、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速等；心房撲動(dòng)