T∕CNPPA 3019-2022 上市藥品包裝變更等同性可替代性及相容性研究指南

1、犐犆犛 犆犆犛犆團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)犜犆犖犘犘犃上市藥品包裝變更等同性可替代性及相容性研究指南犌狌犻犱犪狀犮犲狅犳犲狇狌犻狏犪犾犲狀犮犲狉犲狆犾犪犮犲犪犫犻犾犻狋狔犪狊犲狊犿犲狀狋犪狀犱犮狅犿狆犪狋犻犫犻犾犻狋狔狊狋狌犱犻犲狊犳狅狉 狆狅狊狋犪狆狉狅狏犪犾犮犺犪狀犵犲狊狋狅狆犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮犪犾狆犪犮犽犪犵犲狊發(fā)布實(shí)施中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)發(fā) 布犜犆犖犘犘犃目次前言引言 范圍 規(guī)范性引用文件 術(shù)語和定義 藥包材等同性可替代性及相容性研究的基本原則 藥包材等同性可替代性及相容性研究的主要內(nèi)容 藥包材等同性可替代性及相容性研究的結(jié)果及應(yīng)用附錄 （規(guī)范性） 上市藥品包裝變更等同性可替代性及相容性研究流程圖附錄

2、（資料性） 常見的包裝變更事項(xiàng)參考文獻(xiàn)犜犆犖犘犘犃前言本文件按照標(biāo)準(zhǔn)化工作導(dǎo)則第部分：標(biāo)準(zhǔn)化文件的結(jié)構(gòu)和起草規(guī)則的規(guī)定起草。請(qǐng)注意本文件的某些內(nèi)容可能涉及專利。本文件的發(fā)布機(jī)構(gòu)不承擔(dān)識(shí)別專利的責(zé)任。 本文件由中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)提出并歸口。本文件起草單位：蘇州百特醫(yī)療用品有限公司、蘇州工業(yè)園區(qū)匯毓醫(yī)藥包裝技術(shù)研究院、浙江省食 品藥品檢驗(yàn)研究院、上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所、浙江省藥品化妝品審評(píng)中心、上海市食品藥品檢 驗(yàn)研究院、山東省醫(yī)療器械和藥品包裝檢驗(yàn)研究院、四川省藥品檢驗(yàn)研究院、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公 司、四川科倫藥業(yè)股份有限公司、沈陽興齊眼藥股份有限公司、費(fèi)森尤斯卡比華瑞制藥有限公司、齊魯制

3、 藥有限公司、煙臺(tái)派諾生物技術(shù)有限公司、蘇州大冢制藥有限公司、安萊博醫(yī)藥（蘇州）有限公司、肖特 玻管（浙江）有限公司、雷諾麗特恒迅包裝科技（北京）有限公司、江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司、江 蘇中金瑪泰醫(yī)藥包裝有限公司、山東省藥用玻璃股份有限公司、江蘇博生醫(yī)用新材料股份有限公司、山 東力諾特種玻璃股份有限公司、康寧（上海）管理有限公司、湖北華強(qiáng)科技股份有限公司、寧波正力藥品 包裝有限公司、西氏醫(yī)藥包裝（中國(guó)）有限公司。本文件主要起草人：駱紅宇、馬玉楠、蔡弘、劉涓、高用華、陳蕾、俞輝、蔡榮、金宏、賀瑞玲、王彥、 施燕平、徐俊、沈永、蘭婉玲、孫怡、徐海燕、楊煒春、王曉莉、譚鴻波、付沛林、王秋明、尹

4、常晴、林彤慧、 朱曉萍、郝鵬超、蔣瓊、王婧、朱銀華、何建忠、袁恒新、張恩波、張海翔、官子楸、楊靜、張金云、姚雪凌、 韓瀟、康笑博。犜犆犖犘犘犃引言包裝材料和容器是藥品的組成部分，包裝材料和容器的變更可能對(duì)藥品的理化性質(zhì)、雜質(zhì)譜、含量、 穩(wěn)定性等產(chǎn)生影響，其風(fēng)險(xiǎn)取決于制劑的給藥途徑、包裝材料和容器的性能以及包裝和制劑的相互作用 等?？傮w上，變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)保證藥品的質(zhì)量起到有益的作用，不應(yīng)對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn) 生不良影響。已上市藥品的藥品包裝材料或容器包裝系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱藥包材）的變更，以及藥包材生產(chǎn)企業(yè)在生 產(chǎn)過程中發(fā)生變更的研究和評(píng)價(jià)，是藥品生產(chǎn)企業(yè)和藥包材生產(chǎn)企業(yè)維護(hù)藥品全生命周期質(zhì)

5、量風(fēng)險(xiǎn)管 理的重要內(nèi)容，藥品管理法藥品注冊(cè)管理辦法藥品上市后變更管理辦法（試行）中有明確的規(guī)定。 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）要求藥品的藥包材發(fā)生中等和重大變更時(shí)，“開展變更前后包裝材料和容器相關(guān)特性的對(duì)比研究，進(jìn)行藥 包材的等同性可替代性研究”。中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)藥包材變更研究技術(shù)指 南提出“藥品上市許可持有人及藥包材登記人，根據(jù)藥包材變更研究和綜合評(píng)估的結(jié)果，共同開展藥包 材變更的等同性可替代性評(píng)價(jià)”。本指南是依據(jù)上述文件的指導(dǎo)思想，提出的一種具體工作方法。本 指南給出的方法不是唯一的。藥包材的等同性可替代性評(píng)價(jià)及相容性研究是以藥包材適用

6、性（包括保護(hù)性、功能性、安全性、相 容性）為評(píng)價(jià)對(duì)象，確定其變更前后適用性風(fēng)險(xiǎn)的可接受程度，而不是是否相同。本指南中的成對(duì)比較原則及等同性可替代性判定原則，也可為藥包材相關(guān)的其他成對(duì)比較研究提 供參考。犜犆犖犘犘犃上市藥品包裝變更等同性可替代性及相容性研究指南 范 圍本指南給出了藥包材的等同性可替代性及相容性研究的相關(guān)術(shù)語、基本原則、研究?jī)?nèi)容、結(jié)果及 應(yīng)用。本指南適用于已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究中涉及的藥包材等同性可替代性及相容性研究。其 他上市藥品（生物制劑、中藥等）涉及包裝材料變更評(píng)估時(shí)，可參照進(jìn)行。臨床研究期間發(fā)生的藥品包裝 變更，涉及等同性可替代性及相容性研究時(shí)，也可參照進(jìn)行。此外，以

7、藥品包裝材料生產(chǎn)企業(yè)為主體發(fā) 起的藥包材變更（發(fā)生的配方、原料來源、工藝等技術(shù)類變更），也可參照本指南進(jìn)行評(píng)估。 規(guī)范性引用文件下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文 件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于 本文件。 藥包材變更研究技術(shù)指南已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行） 術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。藥包材等同性可替代性 犲狇狌犻狏犪犾犲狀犮犲狉犲狆犾犪犮犲犪犫犻犾犻狋狔犳狅狉狆犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮犪犾狆犪犮犽犪犵犲已上市藥品發(fā)生包裝材料和容器（包裝系統(tǒng)）的變更或藥包材

8、生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)制造過程中發(fā)生技術(shù)類變更時(shí)，變更后藥包材適用性（保護(hù)性、功能性、安全性、相容性）可接受。注：變更前后藥包材材質(zhì)和或類型一致或類似，開展的研究可稱為等同性研究；包裝材料和容器的材質(zhì)和或類型 變更為不一致的，開展的研究可稱為可替代性研究?；瘜W(xué)等同 犮犺犲犿犻犮犪犾犲狇狌犻狏犪犾犲狀犮犲一般指藥包材的可提取物浸出物譜中未發(fā)現(xiàn)提取物浸出物的種類和含量的增加。毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 狋狅狓犻犮狅犾狅犵犻犮犪犾狉犻狊犽犪狊犲狊犿犲狀狋指藥包材可提取物浸出物的人體健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（，），是利用文獻(xiàn)或毒理學(xué)數(shù)據(jù)庫，評(píng)估人體在暴露一定量化合物后，引起的需關(guān)注的毒性終點(diǎn)，和某一風(fēng)險(xiǎn)下（例如，對(duì)于致癌性物質(zhì)，額外

9、致癌風(fēng)險(xiǎn)一般設(shè)定為或）對(duì)應(yīng)可接受的每日暴露量的評(píng)估過程。藥包材安全性評(píng)估 狊犪犳犲狋狔犪狊犲狊犿犲狀狋狅犳狆犺犪狉犿犪犮犲狌狋犻犮犪犾狆犪犮犽犪犵犲材料組件的體內(nèi)、體外生物學(xué)評(píng)價(jià)和來自藥品與包裝系統(tǒng)相容性研究中可提取物浸出物的毒理犜犆犖犘犘犃學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。先驗(yàn)知識(shí) 狆狉犻狅狉犽狀狅狑犾犲犱犵犲本文件中所指的先驗(yàn)知識(shí)主要包括由材料組件供應(yīng)商和藥品生產(chǎn)企業(yè)所積累的，與藥品和藥包材 相關(guān)的信息和數(shù)據(jù)。注：先驗(yàn)知識(shí)可能包括：組件配方（如材料組成、添加劑、工藝助劑、催化劑、抗氧劑、色素等）、材料組件的合規(guī)性， 如藥典或相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的符合性、生物反應(yīng)性試驗(yàn)、（傳播性海綿狀腦病牛海綿狀腦?。┞暶?、特殊關(guān)注物 質(zhì)無

10、添加聲明、化學(xué)兼容性、歷史提取研究數(shù)據(jù)及安全性評(píng)估數(shù)據(jù)、組件生產(chǎn)工藝或預(yù)處理工藝（如滅菌、清洗、 硅化、表面處理）、材料組件在藥品中的使用歷史（如已獲批上市制劑的處方工藝特性、臨床使用信息）、藥品處 方工藝特性等。 藥包材等同性可替代性及相容性研究的基本原則藥包材等同性可替代性及相容性研究的基本原則可包括以下內(nèi)容。 基于風(fēng)險(xiǎn)的原則對(duì)于藥包材的任何變更，首先根據(jù)制劑特性、包裝材料的特性及發(fā)生相互作用的可能性，識(shí)別擬變 更事項(xiàng)可能引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，在此基礎(chǔ)上確定需要開展的評(píng)估內(nèi)容。 成對(duì)比較的原則在符合法定標(biāo)準(zhǔn)或登記標(biāo)準(zhǔn)的前提下，進(jìn)行變更前后藥包材適用性的成對(duì)比較。成對(duì)比較需要預(yù) 先設(shè)定可接受的標(biāo)準(zhǔn)和范

11、圍。標(biāo)準(zhǔn)和范圍的設(shè)定，應(yīng)充分考慮已批準(zhǔn)的藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、生 產(chǎn)過程中重要的工藝參數(shù)，以及保證所包裝藥物質(zhì)量安全和臨床需要等。 經(jīng)濟(jì)性原則采用國(guó)內(nèi)外已達(dá)成共識(shí)并認(rèn)可的現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)和評(píng)價(jià)理念，如可提取物浸出物研究技術(shù)及其毒理 學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理念、風(fēng)險(xiǎn)管理框架下的生物學(xué)評(píng)價(jià)理念等，在科學(xué)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上，充分利用先 驗(yàn)知識(shí)，減少重復(fù)性和不必要的實(shí)驗(yàn)。 適用性原則藥包材的等同性可替代性評(píng)價(jià)及相容性研究，以藥包材適用性（保護(hù)性、功能性、安全性、相容性） 為主要內(nèi)容。 藥包材等同性可替代性及相容性研究的主要內(nèi)容 等同性可替代性等同性可替代性過程主要包括：先驗(yàn)知識(shí)的收集和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、藥包材的保護(hù)性

12、和功能性研究、化學(xué) 等同性研究、安全性評(píng)估等。根據(jù)發(fā)布的已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行），等同性可替代性評(píng)價(jià)有 兩類情形。） 變更前后藥包材材質(zhì)和或類型一致或類似，開展的研究可稱為等同性研究。等同性研究中， 化學(xué)等同性研究結(jié)果，可用于安全性評(píng)估。） 變更前后藥包材材質(zhì)和或類型不一致的，開展的研究可稱為可替代性研究?？商娲匝芯恐?，通常需參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則開展全面的安全性評(píng)估。犜犆犖犘犘犃在藥包材等同性可替代性的過程中，可充分運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理工具，選擇適宜的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，開展相 關(guān)研究工作。 先驗(yàn)知識(shí)的收集和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估收集運(yùn)用先驗(yàn)知識(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。運(yùn)用先驗(yàn)知識(shí)時(shí)，

13、應(yīng)結(jié)合變更的性質(zhì)、臨 床用藥情況、藥品的特性和藥包材自身特性綜合評(píng)估。若對(duì)所收集的先驗(yàn)知識(shí)充分評(píng)估后，可以得出藥 包材變更前后的保護(hù)性、功能性、安全性、相容性的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)可接受時(shí)，可認(rèn)為等同性可替代性評(píng)價(jià)和 相容性研究完成。若根據(jù)變更前后的先驗(yàn)知識(shí)的評(píng)估，仍存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行等同性可替代性和相容性的研究。 藥包材的保護(hù)性和功能性研究通常保護(hù)性、功能性主要內(nèi)容都已列入藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議中，對(duì)變更后藥包材的保護(hù)性和 功能性開展研究和評(píng)估時(shí)，需結(jié)合藥包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量協(xié)議，以及藥品的性能和生產(chǎn)特性，對(duì)變更后 藥包材的保護(hù)性和功能性開展研究和評(píng)估。 化學(xué)等同性研究對(duì)于變更前后藥包材材質(zhì)和或類型一

14、致或類似時(shí)，開展化學(xué)等同性研究。當(dāng)材料不一致時(shí)，無需 進(jìn)行化學(xué)等同性研究。當(dāng)組件配方信息不充分，而變更風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要時(shí)，可通過實(shí)驗(yàn)確認(rèn)藥包材配方組成。 化學(xué)等同性的判定原則如下：采用相同的實(shí)驗(yàn)條件（提取和或模擬提?。?，對(duì)變更前后的藥包材進(jìn)行可提取物譜比較，確認(rèn)是否 化學(xué)等同。） 對(duì)于有機(jī)提取物，大于分析評(píng)價(jià)閾值（）的峰，變更后樣品可提取物譜中未出現(xiàn)多余峰，且同時(shí)未出現(xiàn)峰面積增高的峰。注：化合物峰面積的輕微增高通過適宜的論述，也可以認(rèn)定為該化合物為化學(xué)等同。如一般通過對(duì)所采用半定量 分析方法變異性的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估，結(jié)合化合物峰面積輕微增高的程度進(jìn)行論述。） 對(duì)于無機(jī)元素類化合物，可參照 元素雜質(zhì)指導(dǎo)原

15、則等相關(guān)文件，未出現(xiàn)新增元素或元素溶出水平無顯著增加。除不含有機(jī)涂層的玻璃和金屬類材料藥包材外，通常情況下當(dāng)）和）同時(shí)滿足時(shí)，則化學(xué)等同。 安全性評(píng)估化學(xué)等同且體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)可接受時(shí)（玻璃等無機(jī)材料除外），則不需要進(jìn)行進(jìn)一步的安全性評(píng) 估。否則，應(yīng)進(jìn)行安全性評(píng)估。注：通常情況下，玻璃（如：鈉鈣、硼硅玻璃），不含鉛、鎳、鉻、鋯等的金屬與合金以及陶瓷類的藥包材無需進(jìn)行生物 學(xué)試驗(yàn)，從而也不需要進(jìn)行體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)。安全性評(píng)估包括材料組件的體內(nèi)、體外生物學(xué)評(píng)價(jià)和來自藥品與包裝系統(tǒng)相容性研究中可提取 物浸出物的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。） 對(duì)于變更前后藥包材材質(zhì)和或類型一致或類似時(shí)，當(dāng)可提取物譜不能判定為化學(xué)

16、等同時(shí)，則首先需對(duì)種類和含量增加且大于分析評(píng)估閾值（）的可提取物進(jìn)行定性定量分析。在此 基礎(chǔ)上，開展毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并判斷可接受性。注：當(dāng)化學(xué)不等同時(shí)，毒理學(xué)評(píng)估表明化合物可能具有局部生物學(xué)反應(yīng)，如刺激作用，根據(jù)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)或指導(dǎo)原則，結(jié)合藥包材臨床接觸性質(zhì)判定需要考察刺激反應(yīng)（如眼用制劑、破損皮膚、粘膜接觸的軟膏類制劑等），或者通過 毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需導(dǎo)出刺激性可接受限量。否則，宜進(jìn)行所需的刺激實(shí)驗(yàn)。犜犆犖犘犘犃毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，用于判定安全性是否可接受。） 對(duì)于變更包裝材料和容器的材質(zhì)和或類型時(shí)，可參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)及指導(dǎo)原則進(jìn)行變更后藥包材的生物學(xué)評(píng)價(jià)和藥物相容性研究。 相容性研究相容性研究可通過

17、提取和或浸出研究與吸附研究等，證明在藥品生產(chǎn)、放置及使用過程中包裝系 統(tǒng)與藥品之間沒有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變、或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的 過程。先驗(yàn)知識(shí)的收集和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估同樣適用于相容性研究。 變更前后藥包材材質(zhì)和或類型一致或類似采用相同的實(shí)驗(yàn)條件下的化學(xué)等同性研究和安全性評(píng)估可視為相容性研究的一部分。在此基礎(chǔ)上 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估情況判斷是否需開展進(jìn)一步的相容性研究。 變更包裝材料和容器的材質(zhì)和或類型參照已發(fā)布的相關(guān)的指導(dǎo)原則開展的全面的相容性研究，判斷變更后相容性風(fēng)險(xiǎn)的可接受性。附錄給出了上市后藥品變更的等同性可替代性及相容性研究的流程圖。 藥包材等同性可替代性及相容性研究的

18、結(jié)果及應(yīng)用藥包材等同性可替代性及相容性研究是已上市藥品包裝材料和容器發(fā)生變更時(shí)通常涉及的重要 研究工作，針對(duì)不同類型的藥包材變更可能需要研究和評(píng)價(jià)的內(nèi)容有所不同。持有人藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng) 參照已上市藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)技術(shù)要求開展藥包材的變更研究，結(jié)合變更具體情 況及藥包材等同性可替代性的研究結(jié)果，開展必要的藥包材相容性研究、包裝工藝驗(yàn)證、質(zhì)量對(duì)比研 究、穩(wěn)定性對(duì)比研究等，綜合評(píng)估已上市藥品的包裝材料和容器變更是否可以接受。犜犆犖犘犘犃附錄 犃（規(guī)范性）上市藥品包裝變更等同性可替代性及相容性研究流程圖犜犆犖犘犘犃犅 已上市藥品包裝變更犅 微小變更附錄 犅（資料性）常見的包裝變更事項(xiàng)犅

19、 變更原料藥及單劑量包裝制劑的包裝裝量，如每袋的克數(shù)、每板膠囊的粒數(shù)、每盒注射劑的支數(shù)等。犅 本附錄中等變更和重大變更中未規(guī)定的原料藥、非無菌固體制劑包裝材料和容器的材質(zhì)和或類型的變更。變更后的包裝材料和容器已在具有相同給藥途徑的已上市品中使用，并且具有或更好 適用性能。犅 本附錄中等變更和重大變更中未規(guī)定的包裝材料和容器的供應(yīng)商、尺寸和或形狀的變更。犅 中等變更犅 變更多劑量包裝制劑的包裝裝量，如，每瓶的片數(shù)、每支的克數(shù)、每瓶的毫升數(shù)等。犅 變更液體半固體制劑（吸入制劑、注射劑、眼用制劑除外）、無菌和或液體原料藥的包裝材料和容器的材質(zhì)和或類型。如，口服液體藥用聚丙烯瓶變更為口服液體藥用聚酯瓶等。犅 變更非無菌固體制劑的包裝材料和容器的材質(zhì)和或類型的下列情形：如，泡罩包裝、瓶裝、袋裝等之間的變更，雙鋁泡罩變更為鋁塑泡罩等。犅 變更注射劑的包裝材料和容器的供應(yīng)商、尺寸和或形狀。犅 重大變更犅 變更吸入制劑、注射劑、眼用制劑的包裝材料和容器的材質(zhì)和或類型。如，三層共擠輸液袋變更為五層共擠輸液袋，聚丙烯輸液瓶變更為直立式聚丙烯輸液袋，鈉鈣玻璃輸液瓶變更為五層共擠輸 液袋。犅 變更吸入制劑定量給藥裝置的供應(yīng)商、尺寸和或形狀。犅 去除對(duì)藥品提供額外保護(hù)的次級(jí)包裝（如，高阻隔性外袋）。犅 變更