生產(chǎn)過程管理與風(fēng)險(xiǎn)控制

1、王彥產(chǎn)管理模型生產(chǎn)過程人法機(jī)物環(huán)本次課題內(nèi)容n藥品的生產(chǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)控制藥品的生產(chǎn)管理風(fēng)險(xiǎn)控制n生產(chǎn)過程防止污染和交叉污染技術(shù)生產(chǎn)過程防止污染和交叉污染技術(shù)n生產(chǎn)過程中防止混淆技術(shù)生產(chǎn)過程中防止混淆技術(shù)n藥品生產(chǎn)關(guān)鍵工藝控制技術(shù)藥品生產(chǎn)關(guān)鍵工藝控制技術(shù)n藥品包裝工藝控制技術(shù)藥品包裝工藝控制技術(shù)一、藥品的生產(chǎn)管理藥品的生產(chǎn)管理內(nèi)容介紹：藥品生產(chǎn)管理的總原則批號(hào)管理藥品生產(chǎn)的時(shí)間管理收率和物料平衡“四防”原則藥品的生產(chǎn)管理法規(guī)要求第一節(jié) 原 則所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊批準(zhǔn)

2、的要求。藥品的生產(chǎn)管理藥品生產(chǎn)管理總綱：依法生產(chǎn)報(bào)批批準(zhǔn)工藝工藝規(guī)程崗位SOP批生產(chǎn)記錄工藝流程工藝流程產(chǎn)品處方產(chǎn)品處方/配方配方關(guān)鍵參數(shù)關(guān)鍵參數(shù)質(zhì)量控制點(diǎn)質(zhì)量控制點(diǎn)操作過程與工藝操作過程與工藝要求的符合性要求的符合性生產(chǎn)過程管生產(chǎn)過程管理的理的符合性符合性過程可追溯工藝驗(yàn)證藥品的生產(chǎn)管理注冊變更指導(dǎo)已上市化學(xué)藥品變更指導(dǎo)原則執(zhí)行備案、審批、重新申報(bào)等藥品的生產(chǎn)管理批號(hào)管理：第一百八十五條應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。第一百八十六條應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號(hào)和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號(hào)。除另有法定要求外，生產(chǎn)日

3、期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。n原料藥批號(hào)管理n原料藥生產(chǎn)批次的劃分原則：n（一）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。n（二）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。批號(hào)管理保證均一性批號(hào)編制唯一性藥品的生產(chǎn)管理生產(chǎn)時(shí)間管理生產(chǎn)計(jì)劃又稱生產(chǎn)大綱，它是根據(jù)銷售計(jì)劃所確定的銷售量，在充分利用生產(chǎn)能力和綜合平衡的基礎(chǔ)上，對企業(yè)所生產(chǎn)的產(chǎn)品品種、數(shù)量、質(zhì)量和生產(chǎn)進(jìn)度等方面所作的統(tǒng)籌安排，是企業(yè)生產(chǎn)管理的依據(jù)。在無菌藥品生產(chǎn)計(jì)劃管理中，不建議采用三班滿負(fù)荷生產(chǎn)，因?yàn)檫@樣

4、沒有辦法保證有效的清潔和消毒以銷定產(chǎn)，確定批量的一致性生產(chǎn)時(shí)間管理時(shí)限管理第一百九十七條（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。第五十六條 應(yīng)當(dāng)盡可能縮短包裝材料、容器和設(shè)備的清洗、干燥和滅菌的間隔時(shí)間以及滅菌至使用的間隔時(shí)間。應(yīng)當(dāng)建立規(guī)定貯存條件下的間隔時(shí)間控制標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)時(shí)間管理時(shí)限管理目的控制滅菌前后或者過濾前后微生物水平產(chǎn)品在存放過程中可能會(huì)發(fā)生降解，實(shí)際上對物料存放周期的考察藥品的生產(chǎn)管理收率與物料平衡一百七十條（二）5.預(yù)期的最終產(chǎn)量限度，必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限

5、度，以及物料平衡的計(jì)算方法和限度；一百七十五條（八）不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時(shí)的物料平衡計(jì)算；物料平衡的計(jì)算方法物料平衡的定義物料平衡的計(jì)算公式收率的計(jì)算公式物料平衡的定義物料平衡產(chǎn)品或物料實(shí)際產(chǎn)量或?qū)嶋H用量及收集到的損耗之和與理論產(chǎn)量或理論用量之間的比較，并考慮可允許的偏差范圍。計(jì)算方法物料平衡的計(jì)算公式收率的計(jì)算公式藥品的生產(chǎn)管理生產(chǎn)過程管理“四防”原則v防污染和交叉污染：生產(chǎn)過程中防止人的污染及物料之間的交叉污染；v防混淆：規(guī)定每一房間或設(shè)備、容器標(biāo)明產(chǎn)品或物料名稱、批號(hào)、數(shù)量的狀態(tài)標(biāo)志； v防差錯(cuò)：對關(guān)鍵工序采取復(fù)核的方式，防止因人為原因造成的差錯(cuò)二、生產(chǎn)過程之污染控制技術(shù)生產(chǎn)過程之

6、污染控制技術(shù)衛(wèi)生是藥品生產(chǎn)的基本保障。由于藥品的特殊性（雙重性），受污染的藥品不但不能“治病救人”，反而可能“致人死命”。衛(wèi)生對于藥品的生產(chǎn)，尤其是無菌制劑的生產(chǎn)，無論怎樣強(qiáng)調(diào)也不算過分！生產(chǎn)過程之污染控制技術(shù)法規(guī)要求第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；生產(chǎn)過程之污染控制技術(shù)（六）采用經(jīng)過

7、驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測； （七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、生產(chǎn)過程之污染控制技術(shù)易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。 第一百九十八條應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。生產(chǎn)過程之污染控制技術(shù)污染就是指當(dāng)某物與不

8、潔凈的或腐壞物接觸或混合在一起使該物變的不純凈或不適用時(shí)，即受污染。簡單的說當(dāng)一個(gè)產(chǎn)品中存在不需要的物質(zhì)時(shí)，即受到了污染。塵粒的污染就是指產(chǎn)品因混入不屬于它的塵粒而變得不純凈。（非活性污染）微生物的污染：由微生物引起的污染。（活性污染）生產(chǎn)過程之污染控制技術(shù)污染的四大媒介： 從生產(chǎn)過程的各環(huán)節(jié)可以總結(jié)出造成污染和交叉污染的四大媒介：空氣-藥品暴露的環(huán)境空氣質(zhì)量水-藥品制造過程中重要的“物料”人體-藥品制造者（潛在的最大污染源）表面-廠房、設(shè)施、設(shè)備、物料等表面生產(chǎn)過程之空氣污染控制技術(shù)防止空氣污染措施為建立潔凈廠房空氣過濾：控制引入室內(nèi)的全部空氣的潔凈度利用組織氣流排污提高房間或區(qū)域間的壓差防

9、止交叉污染綜合凈化措施生產(chǎn)過程之水污染控制技術(shù)防止水系統(tǒng)污染過濾循環(huán)保溫流速材質(zhì)清潔、消毒生產(chǎn)過程之人污染控制技術(shù)工作服材質(zhì)常規(guī)纖維：疏松、散亂，不能阻隔微粒！合成（聚脂）纖維：單根纖維、織法緊密、能有效阻隔微粒！防靜電！不產(chǎn)塵！生產(chǎn)過程之人污染控制技術(shù)工作服著裝要求： 密閉 不要形成“氣箱” 不能有破損手套：美國環(huán)境科學(xué)與技術(shù)學(xué)會(huì)在其推薦準(zhǔn)則RP-CC005中給出了潔凈室用手套需要具備的特性及對手套的測試方法。 生產(chǎn)過程之人污染控制技術(shù)洗手的重要性用流水（如自來水）洗手，能使手上的致病微生物減少80%；用皂液充分洗手，再用自來水沖洗能使致病微生物減少95%。洗手后正確使用消毒劑能使致病微生物

10、減少到99%。正確洗手的步驟生產(chǎn)過程之人污染控制技術(shù)正確洗手的步驟：手心搓手心；手心搓手背；手指交叉； 手心搓拇指；手心搓手腕。生產(chǎn)過程之人污染控制技術(shù)正第二十四條 清潔驗(yàn)證：（二）清潔操作規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。（三）清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔的對象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。該方案還應(yīng)當(dāng)說明樣品類型

11、（化學(xué)或微生物）、取樣位置、取樣方法和樣品標(biāo)識(shí)。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對不溶性和可溶性殘留物進(jìn)行檢驗(yàn)。生產(chǎn)過程之人污染控制技術(shù)（五）應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。每種分析方法的檢測限必須足夠靈敏，能檢測殘留物或污染物的限度標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)切實(shí)可行，并根據(jù)最有害的殘留物來確定，可根據(jù)原料藥的藥理、毒理或生理活性來確定，也可根據(jù)原料藥生產(chǎn)中最有害的組分來確定。（六）對需控制熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平的生產(chǎn)工藝，應(yīng)當(dāng)在設(shè)備清潔驗(yàn)證文件中有詳

12、細(xì)闡述。（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗(yàn)證后應(yīng)當(dāng)按驗(yàn)證中設(shè)定的檢驗(yàn)方法定期進(jìn)行監(jiān)測，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。三、生產(chǎn)過程之防混淆控制技術(shù)內(nèi)容介紹：定置管理標(biāo)識(shí)管理定置管理日常工作中我們經(jīng)?；赜龅剑汗ぷ鲌鏊鶖[得零零亂亂，以及工作空間有一種壓抑感；找一件東西，不很清楚他放在何處？要花較長時(shí)間才找到他；車間有用和無用的物品同時(shí)存放，活動(dòng)場所變得很小； 作業(yè)場所車道被堵塞，行人、搬運(yùn)無法通過；定置管理“定置”是定置管理中的一個(gè)專業(yè)術(shù)語。是根據(jù)安全、質(zhì)量、效率和物品自身的特殊要求，科學(xué)地規(guī)定物品擺放的特定位置?！岸ㄖ霉芾怼笔茄芯抗ぷ鳜F(xiàn)場活動(dòng)中的人、物、場所三者的關(guān)系，并科學(xué)地將物品放在場所（空間）的特定位

13、置的一門管理科學(xué)。說它是科學(xué)，是因?yàn)樗茄芯课锲返奶囟ㄎ恢?，從人、物、場所相互關(guān)系的內(nèi)在聯(lián)系上尋找解決生產(chǎn)現(xiàn)場各工序存在問題的方法，從而達(dá)到優(yōu)化企業(yè)物流系統(tǒng)，改善現(xiàn)場管理，建立文明生產(chǎn)程序的目的。定置管理是避免混淆的需要，是現(xiàn)場美觀的需要。定置管理定置管理內(nèi)容 1、生產(chǎn)廠區(qū)的定置內(nèi)容 2、車間定置內(nèi)容 3、庫房定置內(nèi)容 4、辦公室定置內(nèi)容定置管理現(xiàn)場定置步驟1進(jìn)行工藝研究 2對人物結(jié)合的狀態(tài)分析 3開展對信息流的分析 4定置管理設(shè)計(jì) 5定置實(shí)施6. 定置檢查與考核定置管理工藝研究工藝研究是對生產(chǎn)現(xiàn)場現(xiàn)有的加工方法、機(jī)器設(shè)備、工藝流程進(jìn)行詳細(xì)研究，分析是否需要和可能用更先進(jìn)的工藝手段及加工方法，

14、從而確定生產(chǎn)現(xiàn)場產(chǎn)品制造的工藝路線和搬運(yùn)路線。 依物的流程去向，一般可分為預(yù)處理、搬運(yùn)、檢查、停滯、儲(chǔ)存等幾個(gè)環(huán)節(jié)。同時(shí)分析工序的加工條件、經(jīng)過時(shí)間、移動(dòng)距離，從而確定合理的工藝路線，運(yùn)輸路線，使改進(jìn)后的現(xiàn)場達(dá)到人、物、場所一體化。定置管理作業(yè)研究：分析操作者與設(shè)備、設(shè)施的位置，從而確定哪些用具、物品、產(chǎn)品需進(jìn)行定置。分析操作者的操作動(dòng)作，去掉作業(yè)中不合理狀態(tài)，清除人和物結(jié)合的不緊密狀態(tài)，消除生產(chǎn)、工作現(xiàn)場無秩序狀態(tài)。定置管理對人、物結(jié)合的狀態(tài)分析定置管理要在生產(chǎn)現(xiàn)場實(shí)現(xiàn)人、物、場所三者最佳結(jié)合，首先應(yīng)解決人與物的有效結(jié)合問題，這就必須對人、物結(jié)合狀態(tài)進(jìn)行分析。人與物的結(jié)合間接結(jié)合直接結(jié)合標(biāo)識(shí)

15、管理標(biāo)識(shí)的基本要求簡約簡約統(tǒng)一統(tǒng)一嚴(yán)格嚴(yán)格鮮明鮮明實(shí)用實(shí)用標(biāo)識(shí)管理質(zhì)量管理實(shí)施要點(diǎn)1：防止因“人的失誤”導(dǎo)致的品質(zhì)問題。 方法：合格品與不合格品分開放置，用顏色加以區(qū)分。質(zhì)量管理實(shí)施要點(diǎn)2：防止未校驗(yàn)的計(jì)量器具被使用。 方法：對不合格的計(jì)量器具隔離，用顏色標(biāo)識(shí)，防止被誤用。質(zhì)量管理實(shí)施要點(diǎn)3：能正確地實(shí)施點(diǎn)檢。 方法：計(jì)量儀器按點(diǎn)檢表逐項(xiàng)實(shí)施定期點(diǎn)檢。四、藥品生產(chǎn)關(guān)鍵工藝控制技術(shù)藥品生產(chǎn)關(guān)鍵工藝控制技術(shù)雜質(zhì)第三十九條 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括對雜質(zhì)的控制（如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑）。原料藥有微生物或細(xì)菌內(nèi)毒素控制要求的，還應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。第四十條 按受控的常規(guī)生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的每種原料

16、藥應(yīng)當(dāng)有雜質(zhì)檔案。雜質(zhì)檔案應(yīng)當(dāng)描述產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或定性分析指標(biāo)（如保留時(shí)間）、雜質(zhì)含量范圍，以及已確認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，從植物或動(dòng)物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。第四十一條 應(yīng)當(dāng)定期將產(chǎn)品的雜質(zhì)分析資料與注冊申報(bào)資料中的雜質(zhì)檔案，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的變更所致原料藥質(zhì)量的變化。稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制技術(shù)稱量稱量法規(guī)要求第五十二條 制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行第五十三條 產(chǎn)塵操作間（

17、如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。第二十八條 生產(chǎn)操作：（一）原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。（三）關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實(shí)所用物料正確無誤。稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制技術(shù)稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制技術(shù)稱量的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：稱量環(huán)境依據(jù)指令 (按照指令的品名與數(shù)量)核對物料 (品名規(guī)格、批號(hào)效期、狀態(tài))選擇計(jì)量器具 (選擇與物料重量與精度要求相一致的計(jì)量器具，經(jīng)校準(zhǔn)和調(diào)零)準(zhǔn)確稱量 復(fù)核 及時(shí)記錄與標(biāo)志 稱配及物料轉(zhuǎn)移

18、工藝控制技術(shù)物料轉(zhuǎn)移物料轉(zhuǎn)移是指在從一個(gè)崗位轉(zhuǎn)移到下一個(gè)崗位。v轉(zhuǎn)移路線v轉(zhuǎn)移過程中污染防護(hù)泄漏不密閉物料轉(zhuǎn)移分為直接轉(zhuǎn)移和間接轉(zhuǎn)移稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制技術(shù)間接物料轉(zhuǎn)移使用敞開的容器或者有蓋子的容器進(jìn)行配料和傳送優(yōu)點(diǎn)：靈活、清潔程序簡單缺點(diǎn)：泄漏風(fēng)險(xiǎn)不密閉污染風(fēng)險(xiǎn)不均一風(fēng)險(xiǎn)稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制技術(shù)直接物料轉(zhuǎn)移通過固定的連接，如管道、軟管等設(shè)備，產(chǎn)品通過這些連接從一個(gè)設(shè)備傳送到另一個(gè)設(shè)備，中間不需要物料桶運(yùn)輸優(yōu)點(diǎn)：v密閉系統(tǒng)，防止污染v自動(dòng)化生產(chǎn)v生產(chǎn)順序清晰，不易混淆稱配及物料轉(zhuǎn)移工藝控制技術(shù)直接物料轉(zhuǎn)移缺點(diǎn)v衛(wèi)生區(qū)域很大v技術(shù)復(fù)雜v清潔程序復(fù)雜v不能進(jìn)行牧師檢查v驗(yàn)證增加混合工藝控制技術(shù)混合工藝目的是保證配方均一性，確保一批中每份樣品具有相同的成分v容器旋轉(zhuǎn)型混合方式v容器固定型混合方式機(jī)械攪拌磁力攪拌氣動(dòng)攪拌混合工藝控制技術(shù)n混合工藝關(guān)鍵點(diǎn)如何使其均一？n混合nA+1.80S=15混合工藝控制技術(shù)原料藥或中間產(chǎn)品的混合工藝要求：（一）本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（