生物化學(xué)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞途徑

1、2.2.1 DAGDAG的生成的生成 CAs 1R Gq PLC EGF EGFR(RTPKRTPK) PLC DAGCH2-OOC-R1 CH2-OOC-R1 CH2-00C-R1CH OOC-R2 CH-OOC-R2 CH-OOC-R2 CH2-O-P-o-CH2CH2-N+-(CH3)3 CH2-O-P CH2OHPP PC-PLDP磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(PC) 磷脂酸磷脂酸(PL) DAG (參與長期應(yīng)答參與長期應(yīng)答) PIP22.2 DAG-PKC信號傳遞途徑信號傳遞途徑(參與短期應(yīng)答參與短期應(yīng)答)2.2.2 DAG 2.2.2 DAG 激活蛋白激酶激活蛋白激酶C C PKC PKC

2、 的種類與結(jié)構(gòu)的種類與結(jié)構(gòu) 單鏈多肽，單鏈多肽，586 586 737aa, 67 737aa, 67 83KD, 1283KD, 12種亞型分為三大組：種亞型分為三大組： 典型典型PKC 新型新型PKC 非典型非典型PKC 絞鏈區(qū)絞鏈區(qū)PKCPKC從功能上分：從功能上分： 4 4個保守區(qū)個保守區(qū)（C C1 1 C C4 4）被被5 5個可變區(qū)個可變區(qū)(V(V1 1 V V5 5) )間隔開間隔開C C1 1區(qū)區(qū)：富含：富含CysCys，是，是DAGDAG和和PSPS的結(jié)合部位，的結(jié)合部位，同時含有同時含有假底物序列假底物序列；C C2 2區(qū)區(qū)：是：是CaCa2+2+結(jié)合部位；結(jié)合部位；C C

3、3 3區(qū)區(qū)：是：是ATPATP結(jié)合部位；結(jié)合部位；C C4 4區(qū)區(qū)：是底物結(jié)合部位及酶活性區(qū)，可催化底物發(fā)生磷酸化：是底物結(jié)合部位及酶活性區(qū)，可催化底物發(fā)生磷酸化 由于各類由于各類PKCPKC肽鏈肽鏈N N端調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)構(gòu)差異大，因而具有不同端調(diào)節(jié)區(qū)結(jié)構(gòu)差異大，因而具有不同 的活化機制。的活化機制。（2） PKC 的活化過程 cPKCcPKC cPKC cPKC-CacPKC cPKC-Ca2+2+ cPKC-Ca cPKC-Ca2+2+-DAG -DAG 活性酶活性酶 nPKCnPKC nPKC nPKCnPKC nPKCDAG DAG 活性酶活性酶 aPKCaPKC aPKC aPKCPS P

4、S 活性酶活性酶 Ca2+DAG絞鏈區(qū)斷裂絞鏈區(qū)斷裂 DAG誘導(dǎo)誘導(dǎo)PS輔助輔助 蛋白酶蛋白酶 DAG 絞鏈區(qū)斷裂絞鏈區(qū)斷裂 PS輔助輔助 蛋白酶蛋白酶 絞鏈區(qū)斷裂絞鏈區(qū)斷裂 蛋白酶蛋白酶 “引爆復(fù)合物引爆復(fù)合物”2.2.3 PKC2.2.3 PKC的調(diào)節(jié)作用的調(diào)節(jié)作用（1 1） 參與代謝的調(diào)節(jié)參與代謝的調(diào)節(jié) 糖原合酶磷酸化而失活糖原合酶磷酸化而失活糖原合成；糖原合成； HMG-CoAHMG-CoA還原酶磷酸化而失活還原酶磷酸化而失活膽固醇合成。膽固醇合成。（2） 參與參與Ca2+穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié) PKC使質(zhì)膜上的鈣泵磷酸化而活化使質(zhì)膜上的鈣泵磷酸化而活化CaCa2+2+外流外流（3 3）

5、參與膜受體功能的調(diào)節(jié)）參與膜受體功能的調(diào)節(jié) PKCPKC使使RTPKRTPK胞內(nèi)側(cè)胞內(nèi)側(cè)Ser/ThrSer/Thr發(fā)生磷酸化修飾，使受體鈍化發(fā)生磷酸化修飾，使受體鈍化（4 4） 調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄TPA反應(yīng)元件反應(yīng)元件(TRE)NF- B轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子血清反應(yīng)因子血清反應(yīng)因子(SRF) TPA TPA反應(yīng)元件（反應(yīng)元件（TRETRE）途徑）途徑 受受DAG-PKCDAG-PKC調(diào)控的一段調(diào)控的一段DNADNA堿基序列堿基序列TGAGTCATGAGTCA被稱為被稱為TPATPA反應(yīng)元件。反應(yīng)元件。 TPATPA佛波醇酯佛波醇酯，具有與，具有與DAGDAG相似的性質(zhì)，可以代替相似的性

6、質(zhì)，可以代替DAGDAG激活激活PKC,PKC,作用于作用于TGAGTCATGAGTCA，影響基因表達(dá)。，影響基因表達(dá)。 在在DAG-PKCDAG-PKC途徑中，途徑中， 生長因子生長因子RTPKPLCRTPKPLC DAGDAGPKCPKC進(jìn)入核進(jìn)入核使核內(nèi)使核內(nèi)蛋白蛋白磷磷酸酶（酸酶（PPPP）磷酸化而活化磷酸化而活化活化活化PPPP可可使核內(nèi)激活蛋白使核內(nèi)激活蛋白1 1（AP-1AP-1）脫磷酸而活化脫磷酸而活化活化活化AP-1AP-1與與TPATPA反應(yīng)元件（反應(yīng)元件（TRETRE）結(jié)合）結(jié)合 基因表基因表達(dá)達(dá)促進(jìn)促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖、遷移。細(xì)胞生長、增殖、遷移。TPA(CDK2、Rb、

7、P21、P27、膜蛋白、膜蛋白) NF- NF- B B 反應(yīng)途徑反應(yīng)途徑 在細(xì)胞內(nèi)保持低水平的持續(xù)在細(xì)胞內(nèi)保持低水平的持續(xù) 活性。這對于維持免疫細(xì)胞的生長、發(fā)育，調(diào)活性。這對于維持免疫細(xì)胞的生長、發(fā)育，調(diào) 節(jié)細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子、生長因子、節(jié)細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子、生長因子、 氧化應(yīng)激相關(guān)酶蛋白、急性時相蛋白等基因的表氧化應(yīng)激相關(guān)酶蛋白、急性時相蛋白等基因的表 達(dá)，免疫功能的正常發(fā)揮具有重要生理意義。達(dá)，免疫功能的正常發(fā)揮具有重要生理意義。 在機體受到創(chuàng)傷性、感染性在機體受到創(chuàng)傷性、感染性 等刺激后，可使等刺激后，可使NF- B 活性異常增高，導(dǎo)致大量活性異常增高，導(dǎo)致大量 慢

8、性炎癥因子（如慢性炎癥因子（如IL-6、IL-8、GM-CSF、IL-1 、 TNF- 等）過度釋放，引起系統(tǒng)性反應(yīng)綜合癥，等）過度釋放，引起系統(tǒng)性反應(yīng)綜合癥， 嚴(yán)重時，全身多器官功能衰竭。嚴(yán)重時，全身多器官功能衰竭。NF- B組成型轉(zhuǎn)錄因子組成型轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)型轉(zhuǎn)錄因子 急性肺損傷、急慢性炎癥反應(yīng)、腫瘤形成與發(fā)急性肺損傷、急慢性炎癥反應(yīng)、腫瘤形成與發(fā)展、心血管疾病的發(fā)病、動脈粥樣硬化的形成、艾展、心血管疾病的發(fā)病、動脈粥樣硬化的形成、艾滋病病毒基因的活化等都與滋病病毒基因的活化等都與NF- B 的的過度活化過度活化有關(guān)。有關(guān)。 在病理狀態(tài)下，如果能抑制在病理狀態(tài)下，如果能抑制NF

9、- B 的的過度活化過度活化，則有可能緩解甚至治愈這些疾病，這已成為當(dāng)前臨則有可能緩解甚至治愈這些疾病，這已成為當(dāng)前臨床治療學(xué)研究的熱點課題。床治療學(xué)研究的熱點課題。 NF- B家族中，由家族中，由P50、P65兩個亞基構(gòu)成的異二兩個亞基構(gòu)成的異二聚體，稱為聚體，稱為NF- B（p50-p65）。 P65亞基亞基: N端端-核移位信號序列核移位信號序列（NLS） 含有含有DNA結(jié)合域結(jié)合域 基礎(chǔ)狀態(tài)下，基礎(chǔ)狀態(tài)下， NF- B異二聚體與異二聚體與I- B結(jié)合形成無活性結(jié)合形成無活性的異三聚體的異三聚體 , 使分子中的使分子中的NLS被被I- B掩蓋掩蓋，只能停留在胞質(zhì)中。只能停留在胞質(zhì)中。 N

10、F- B I- B 當(dāng)細(xì)胞受到當(dāng)細(xì)胞受到LPSLPS、 IL-1IL-1、 TNF-TNF- 、TPATPA等刺激時，等刺激時，可使可使I- I- B B磷酸化激酶（磷酸化激酶（IKKIKK）迅速激活，）迅速激活， IKKIKK使使I- I- B B發(fā)生發(fā)生磷酸化磷酸化修飾（修飾（ I- I- B BSerSer-P-P ），）， I- I- B BSerSer-P-P 被被泛素化泛素化（ubiquitinubiquitin）, ,進(jìn)而受到蛋白酶小體作用，進(jìn)而受到蛋白酶小體作用，使使I- I- B B降解降解而與而與NF-NF- B B分離，分離， NF-NF- B B由此而活化，進(jìn)由此而活化

11、，進(jìn)入核，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。入核，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 IKKIKK可以受到多種激酶活化，如可以受到多種激酶活化，如MAPKKMAPKK、PKCPKC等，等，還受還受PP-2APP-2A抑制。抑制。 細(xì)胞因子（細(xì)胞因子（TNF-TNF- ） 膜受體（膜受體（RTPKRTPK） PLC DAG PKCPKC IKK-P IKK-P NF-BI- B-PubiquitinNF-BI- B-P- ubiquitin 蛋白酶蛋白酶NF- B游離而活化游離而活化 使使I- B降解降解活化活化NF- B進(jìn)入核進(jìn)入核與與靶基因靶基因 B序列序列“GGGACTTTCC-”特異結(jié)合特異結(jié)合上調(diào)多種炎癥相關(guān)因子的基因表達(dá)上

12、調(diào)多種炎癥相關(guān)因子的基因表達(dá)引起多種急慢性炎癥反應(yīng)引起多種急慢性炎癥反應(yīng) 活化活化NF-NF- B B還可激活還可激活BclBcl2 2家族成員家族成員A A1 1/BF/BF1-11-1抑制抑制TNFTNF 引引起的細(xì)胞凋亡起的細(xì)胞凋亡使腫瘤細(xì)胞成活。使腫瘤細(xì)胞成活。 NF- B在一系列由細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)引起的疾病發(fā)生過在一系列由細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)引起的疾病發(fā)生過程中起著非常重要的作用；除此外，程中起著非常重要的作用；除此外， NF- B的激活還參與了心的激活還參與了心血管病、腫瘤及多種病毒感染的發(fā)病過程。血管病、腫瘤及多種病毒感染的發(fā)病過程。 目前，人們試圖從目前，人們試圖從NF- B激

13、活通路的多個環(huán)節(jié)激活通路的多個環(huán)節(jié) 抑制抑制 I- B的降解、減少的降解、減少NF- B的合成、產(chǎn)生的合成、產(chǎn)生I- B突變體以抵抗蛋白突變體以抵抗蛋白酶的降解、酶的降解、P65的反義的反義RNA等，設(shè)法阻斷等，設(shè)法阻斷NF- B從靜息態(tài)向激從靜息態(tài)向激活態(tài)轉(zhuǎn)變?；顟B(tài)轉(zhuǎn)變。 SRF SRF反應(yīng)途徑反應(yīng)途徑 細(xì)胞接受細(xì)胞接受EGFEGF信號刺激后信號刺激后 RTPKRTPK活化活化PLCPLC DAG PKC SRF-P DAG PKC SRF-P而活化而活化活化活化SRFSRF進(jìn)入核進(jìn)入核 作用于作用于DNADNA中的中的SRFSRF反應(yīng)元件反應(yīng)元件“CCATCCAT6 6GG”GG”促進(jìn)促進(jìn)

14、 基因轉(zhuǎn)錄?；蜣D(zhuǎn)錄。 其他受其他受PKCPKC磷酸化的蛋白磷酸化的蛋白 肌鈣蛋白、微管蛋白、肌鈣蛋白、微管蛋白、CDKCDK2 2、RbRb蛋白、蛋白、p21p21、p27p27等等 膜受體酪氨酸蛋白激酶途徑膜受體酪氨酸蛋白激酶途徑 Grb2 Ras-MAPK途徑途徑 PLC DAG-PKC途徑途徑 insulin-IR-PI3K-PKB途徑途徑 FasL-Fas/CD95 細(xì)胞凋亡途徑細(xì)胞凋亡途徑 TGF -Smad途徑途徑 GFRTPK 3.1 Ras-MAPK途徑途徑 Ras蛋白是癌基因蛋白是癌基因ras表達(dá)產(chǎn)物，包括一大族小表達(dá)產(chǎn)物，包括一大族小G蛋白。蛋白。 與前述的與前述的異三聚

15、體異三聚體G蛋白蛋白比較，比較，小小G蛋白有下列特性：蛋白有下列特性： 1）單體）單體 2）分子量小，）分子量小，20 30KD 3）其活性以結(jié)合）其活性以結(jié)合GDP或或GTP兩種形式變換，兩種形式變換， Ras-GTP(有活性有活性) Ras-GDP(無活性無活性) 4）兩種形式轉(zhuǎn)換受）兩種形式轉(zhuǎn)換受GAP、GEF和和GDI的調(diào)節(jié)的調(diào)節(jié) 5）不直接與膜受體（）不直接與膜受體（RTPK）連接。）連接。 Ras-GDP Ras-GTP GEF GDI內(nèi)源性內(nèi)源性GTP酶酶 GAPGTPGDP+ - （無活性）（無活性）（有活性）（有活性） 在在GEFGEF和和GAPGAP的交替作用下，使的交替作

16、用下，使RasRas蛋白活性受蛋白活性受到激活或失活的調(diào)節(jié)。到激活或失活的調(diào)節(jié)。Pi將信號下傳將信號下傳 基礎(chǔ)狀態(tài)的基礎(chǔ)狀態(tài)的Ras-GDP需要需要Grb2與與GEF（SOS）形成的復(fù)）形成的復(fù)合物（合物（ Grb2GEF ）作為銜接蛋白（接頭分子），）作為銜接蛋白（接頭分子），才能與膜才能與膜受體受體RTPK相連接。相連接。 RTPK - CH2 - Grb2 - CH3 GEF Ras-GDP Ras-GTP有絲分裂原激活蛋白激酶（有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）系統(tǒng)）系統(tǒng) 將信號傳入將信號傳入核核 調(diào)節(jié)基因表達(dá)。調(diào)節(jié)基因表達(dá)。MAPK系統(tǒng)：存在于胞質(zhì)的一組蛋白系統(tǒng)：存在于胞質(zhì)的一組蛋白

17、Ser/Thr激酶兼底物分子。激酶兼底物分子。MAPK（ mitogen activated protein kinase） ，又稱，又稱ERK， 有絲分裂原蛋白激酶，或稱胞外信號調(diào)節(jié)激酶，有絲分裂原蛋白激酶，或稱胞外信號調(diào)節(jié)激酶， 是將信號從胞質(zhì)傳入胞核的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)蛋白是將信號從胞質(zhì)傳入胞核的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)蛋白MAPKK: MAPK激酶，又稱激酶，又稱MEK, 催化催化MAPK磷酸化修飾磷酸化修飾MAPKKK: MAPKK激酶，又稱激酶，又稱Raf, 催化催化MAPKK磷酸化，磷酸化， 而其活性又受上游而其活性又受上游Ras-GTP激活激活 Ras-GTPMPKKKMPKKKMAPKKMAPKK

18、MAPKMAPK進(jìn)入核進(jìn)入核催化多種催化多種轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子（TFTF）發(fā)生磷酸化修飾）發(fā)生磷酸化修飾調(diào)控基因表達(dá)調(diào)控基因表達(dá) Ras-MAPK途徑途徑 MAPK-p可以激活可以激活一大類轉(zhuǎn)錄因子，一大類轉(zhuǎn)錄因子， 如如Jun、Fos、CBP 等核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子等核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子Rsk: 核糖體核糖體S6激酶，激酶， 在核內(nèi)催化在核內(nèi)催化TF磷酸化磷酸化 ；MKP: MAPK磷酸酶，使磷酸酶，使MAPK-P去磷酸而失活。去磷酸而失活。 許多生長因子許多生長因子，如，如EGF、PDGF、FGF、NGF等可等可以通過以通過Ras-MAPK途徑傳遞信息，以促進(jìn)細(xì)胞的生長、途徑傳遞信息，以促進(jìn)細(xì)胞的生長、增殖

19、。增殖。 該途徑是維持細(xì)胞正常生長必不可少的。但當(dāng)該該途徑是維持細(xì)胞正常生長必不可少的。但當(dāng)該途徑被異常激活時，可導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖，是腫瘤途徑被異常激活時，可導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的一個重要原因。發(fā)生、發(fā)展的一個重要原因。 ras家族包括家族包括H-ras、K-ras和和N-ras 3個成員。許個成員。許多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)有這多人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)有這3個基因的突變。其中個基因的突變。其中K-ras的的突變最普遍。突變最普遍。ras基因突變基因突變 Ras蛋白活性被永久性激活蛋白活性被永久性激活，可引發(fā)，可引發(fā)多種腫瘤。多種腫瘤。 如如肺癌、結(jié)腸直腸癌及膀胱癌肺癌、結(jié)腸直腸癌及膀胱癌r

20、as突變檢測率為突變檢測率為30 66； 胰腺癌為胰腺癌為75 100； 侵襲性人類腫瘤可達(dá)侵襲性人類腫瘤可達(dá)90。3.2 PLC3.2 PLC -DAG-PKC-DAG-PKC傳遞途徑傳遞途徑胰島素胰島素IR IRS-1PI3K PIP3PDKPKB/AktPKB/AktGlc-T4 肌肉、脂肪細(xì)胞攝取肌肉、脂肪細(xì)胞攝取G GSK-3- GS 糖原合成糖原合成 血糖血糖 PKB PFK2 FBP2 PFK2 FBP2 促進(jìn)葡萄糖分解促進(jìn)葡萄糖分解P敲除敲除PTP-1B基因小鼠基因小鼠高脂飲食高脂飲食胰島素抵抗胰島素抵抗3.3 胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑3.4 FasL-Fas/CD

21、95細(xì)胞凋亡通路細(xì)胞凋亡通路細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡（Apoptosis）：）： 又稱為又稱為細(xì)胞程序性死亡細(xì)胞程序性死亡（PCD） 是指細(xì)胞為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制是指細(xì)胞為了維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序死亡。的細(xì)胞自主的有序死亡。 從從2020世紀(jì)世紀(jì)6060年代初期，開始探索程序性細(xì)胞死亡年代初期，開始探索程序性細(xì)胞死亡的奧秘。的奧秘。 布雷內(nèi)：布雷內(nèi)： 選擇線蟲作為對象研究基因與細(xì)胞分裂、分化、選擇線蟲作為對象研究基因與細(xì)胞分裂、分化、器官發(fā)育的關(guān)系；器官發(fā)育的關(guān)系； 霍維茨：霍維茨： 發(fā)現(xiàn)了線蟲中控制細(xì)胞死亡的關(guān)鍵基因及其作用；發(fā)現(xiàn)了線蟲中控制細(xì)胞死亡的關(guān)鍵基因及其作用；

22、并且證實了相應(yīng)的基因也存在于人體中。并且證實了相應(yīng)的基因也存在于人體中。 蘇爾斯頓：蘇爾斯頓： 則描述了基因在程序性細(xì)胞死亡過程中的變化。則描述了基因在程序性細(xì)胞死亡過程中的變化。 Sydney Brenner H. Robert Horvitz John E. Sulston 悉尼悉尼布雷內(nèi)布雷內(nèi) 羅伯特羅伯特霍維茨霍維茨 約翰約翰蘇爾斯頓蘇爾斯頓 榮獲榮獲20022002年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎成就：成就：發(fā)現(xiàn)了在器官發(fā)育和程序性細(xì)胞死亡發(fā)現(xiàn)了在器官發(fā)育和程序性細(xì)胞死亡 過程中的基因規(guī)則過程中的基因規(guī)則 細(xì)胞凋亡的主要特征：細(xì)胞凋亡的主要特征：（1 1）形態(tài)學(xué)變化：）形態(tài)學(xué)變化

23、： 凋亡小體凋亡小體（2 2）生物化學(xué)變化：）生物化學(xué)變化：DNADNA片段化（片段化（180180 200bp200bp長度長度） 細(xì)胞凋亡的基本過程：細(xì)胞凋亡的基本過程： 接受凋亡接受凋亡信號信號凋亡調(diào)控分子的相互作用凋亡調(diào)控分子的相互作用蛋蛋白水解酶（白水解酶（CaspaseCaspase）的活化）的活化進(jìn)入連續(xù)反應(yīng)過程。進(jìn)入連續(xù)反應(yīng)過程。 參與細(xì)胞凋亡的主要成員：參與細(xì)胞凋亡的主要成員： 死亡受體途徑：死亡受體途徑：FasL-Fas/CD95 , TNF-TNFR 2. 蛋白水解酶蛋白水解酶（Caspase 1-14，30 50KD酶原形式酶原形式） caspase：cysteine

24、aspartate-specific protease 天冬氨酸特異性半胱氨酸天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶蛋白酶 線粒體途徑：線粒體途徑：Cyt.c， Bcl-2蛋白家族蛋白家族, Apaf-1,1. DNA內(nèi)切核酸酶內(nèi)切核酸酶 CaspaseCaspase分兩大類分兩大類（人類有（人類有1111種）種）：（一）（一） 參與炎癥反應(yīng)參與炎癥反應(yīng) 包括：包括：Caspase-1Caspase-1、4 4、5 5、1111、1212和和1414；（二）（二） 參與細(xì)胞凋亡參與細(xì)胞凋亡 凋亡起動酶凋亡起動酶Caspase-8Caspase-8和和9 9； 凋亡效應(yīng)酶凋亡效應(yīng)酶Caspase-3Cas

25、pase-3、6 6和和7.7. Bcl-2Bcl-2蛋白家族蛋白家族（分以下三類）：（分以下三類）：抗凋亡抗凋亡促凋亡促凋亡細(xì)胞凋亡的主要途徑：細(xì)胞凋亡的主要途徑：（一）死亡受體途徑（一）死亡受體途徑 FasL-Fas/CD95-Caspase-8 或或TNF-TNFR-Caspase-8 （二）線粒體途徑（二）線粒體途徑 由由Bax-Cyt.C-Apaf-1 -Caspase-9死亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑死亡受體介導(dǎo)的凋亡途徑線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑PI3KPKBPKB使使BadBad和和Caspase-9Caspase-9發(fā)生磷酸化而失活發(fā)生磷酸化而失活使細(xì)胞存活使細(xì)胞存活死

26、亡受體途徑：死亡受體途徑： FasL-CD95 連接連接FADD 激活激活Caspase-8 Caspase-8 激活激活Caspase-3Caspase-3、6 6、7 7 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 線粒體途徑：線粒體途徑： Bax或或Bak 線粒體釋放線粒體釋放Cyt.cCyt.c 與與Apaf-1Apaf-1形成凋亡體形成凋亡體 激活激活Caspase-9Caspase-9 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡與醫(yī)學(xué)細(xì)胞凋亡與醫(yī)學(xué) 1 1）參與調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞的成熟；）參與調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞的成熟；2 2）HIVHIV感染后，使感染后，使CD4+CD4+細(xì)胞遭到特異性破壞，導(dǎo)致細(xì)胞遭到特異性破壞，導(dǎo)致 免疫功能缺陷

27、；免疫功能缺陷；3 3）腫瘤細(xì)胞的凋亡受抑，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；）腫瘤細(xì)胞的凋亡受抑，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生；4 4）識別自身抗原的免疫活性細(xì)胞凋亡受抑，引起淋巴細(xì)胞識別自身抗原的免疫活性細(xì)胞凋亡受抑，引起淋巴細(xì)胞 增殖性的自身免疫性疾??；增殖性的自身免疫性疾?。? 5）神經(jīng)細(xì)胞凋亡過度，導(dǎo)致）神經(jīng)細(xì)胞凋亡過度，導(dǎo)致ADAD的發(fā)病的發(fā)病3.53.5 TGFTGF-Smad-Smad傳遞途徑傳遞途徑 該途徑主要有兩大類成員：該途徑主要有兩大類成員：TGF受體受體-Smad家族家族 TGF受體受體是橫跨細(xì)胞膜是橫跨細(xì)胞膜1次的次的Ser/Thr激酶型受體，主要激酶型受體，主要有兩個亞型有兩個亞型 ： TGFR

28、 R（479aa479aa）和和TGFR(565aa)， 人類人類SmadSmad蛋白家族蛋白家族主要有主要有Smad1Smad1 Smad8Smad8個成員，個成員， SmadSmad蛋白家族分為三類：蛋白家族分為三類： 受體調(diào)節(jié)受體調(diào)節(jié)SmadSmadR-SmadR-Smad 共配體共配體SmadSmadCo-SmadCo-Smad 抑制性抑制性SmadSmadI-Smad I-Smad R-Smad: (Smad1、2、3、5、8)Co-Smad: （Smad4）I-Smad: (Smad6、7)TGF-Smad傳遞途徑傳遞途徑 TGF 是一種多功能細(xì)胞因子，在免疫調(diào)節(jié)、造血調(diào)控、是一種多功能細(xì)胞因子，在免疫調(diào)節(jié)、造血調(diào)控、炎癥反應(yīng)等多個領(lǐng)域都起著十分重要的作用。炎癥反應(yīng)等多個領(lǐng)域都起著十分重要的作用。 TGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤發(fā)生中呈多功能性：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在腫瘤發(fā)生中呈多功能性： 癌癥早期：癌癥早期： T