中重度感染的經(jīng)驗性抗生素治療為何對第三代頭孢菌素說不

1、中重度感染的經(jīng)驗性抗生素治療為何中重度感染的經(jīng)驗性抗生素治療為何對第三代頭孢菌素說不對第三代頭孢菌素說不內(nèi)內(nèi)容容抗生素耐藥的現(xiàn)狀1抗生素耐藥與抗生素治療的關(guān)系2經(jīng)驗性抗生素治療34限制第三代頭孢菌素的使用內(nèi)內(nèi)容容抗生素耐藥的現(xiàn)狀1抗生素耐藥與抗生素治療的關(guān)系2經(jīng)驗性抗生素治療34限制第三代頭孢菌素的使用不同病房中革蘭陰性桿菌的耐藥性024681012141989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997YearPercent Resistance0246810121416181989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1

2、997YearPercent Resistance0246810121416181989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997YearPercent Resistance肺炎克氏菌對三代頭孢菌素的耐藥性ICU PatientsNon-ICU Patients銅綠假單胞菌對喹諾酮的耐藥性Source: NNIS, 1989-1997銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥性醫(yī)院獲得性感染中腸球菌對萬古霉素耐藥性的變化0510152025308990919293949596979899年份年份萬古霉素耐藥率萬古霉素耐藥率(%)*國家醫(yī)院獲得性感染監(jiān)測系統(tǒng) (NNIS)

3、 資料, 1989-1999.醫(yī)院獲得性肺炎致病菌醫(yī)院獲得性肺炎致病菌早發(fā)性肺炎與遲發(fā)性肺炎早發(fā)性肺炎與遲發(fā)性肺炎ProdhomGeorge早發(fā)遲發(fā)早發(fā)遲發(fā)金黃色葡萄球菌25%16%5%15%肺炎鏈球菌20%0%15%0%流感嗜血桿菌10%0%銅綠假單胞菌0%28%0%29%Prodhom et al. AIM 1994; 120: 653George et al. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1839醫(yī)院獲得性肺炎致病菌醫(yī)院獲得性肺炎致病菌早發(fā)性肺炎與遲發(fā)性肺炎早發(fā)性肺炎與遲發(fā)性肺炎25.117.917.910.27.238.410.821.11

4、0.311.40510152025303540PAMSSAMRSAESSMPathogenNosocomial pneumonia (%)P = 0.003P = 0.043P = 0.408P = 0.985P = 0.144Early onset NPLate onset NPPA = P aeruginosaMSSA = Methicillin-sensitive S. aureusMRSA = Methicillin-resistant S. aureusES = Enterobacter speciesSM = S. maltophiliaIbrahim, et al. Chest

5、2000; 117: 1434-1442抗生素耐藥性抗生素耐藥性: ICU與非與非ICU致病菌致病菌抗生素耐藥性抗生素耐藥性RR (95%CI)凝固酶陰性葡萄球菌甲氧西林1.22 (1.21 1.24)金黃色葡萄球菌甲氧西林1.09 (1.07 1.16)腸球菌萬古霉素1.16 (1.13 1.20)腸桿菌屬三代頭孢菌素1.11 (1.09 1.13)肺炎克氏菌三代頭孢菌素1.24 (1.20 1.30)銅綠假單胞菌亞胺培南1.16 (1.13 1.21)三代頭孢菌素1.13 (1.11 1.16)環(huán)丙沙星 / 氧氟沙星1.03 (1.00 1.05)ICU (NNIS, 1989-99):

6、呼吸機相關(guān)性肺炎呼吸機相關(guān)性肺炎Fridkin SK. Crit Care Med 2001;29:N67白色白色 7天以內(nèi)的感染天以內(nèi)的感染陰影陰影 7天以后的感染天以后的感染ICU (NNIS, 1989-99): 原發(fā)性血行性感染原發(fā)性血行性感染白色白色 7天以內(nèi)的感染天以內(nèi)的感染陰影陰影 7天以后的感染天以后的感染抗生素耐藥性抗生素耐藥性: 中國與美國中國與美國耐藥菌耐藥菌NNIS (1996 2000)北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院ICU(1995 2000)平均耐藥率平均耐藥率 (%)10%百分百分位數(shù)位數(shù)90%百分百分位數(shù)位數(shù)MRSA46.515.466.787MRSE74.956.9

7、86.795亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌16.70.031.327頭孢他啶耐藥的銅綠假單胞菌11.70.025.028哌拉西林耐藥的銅綠假單胞菌15.00.031.638三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌25.910.050.954亞胺培南耐藥的腸桿菌0.90.04.05三代頭孢菌素耐藥的肺炎克氏菌5.40.018.522三代頭孢菌素耐藥的大腸桿菌0.90.06.517氟喹諾酮耐藥的大腸桿菌4.20.011.167抗生素耐藥與病死率抗生素耐藥與病死率87名呼吸機相關(guān)性肺炎患者(機械通氣超過5天)發(fā)生率病死率高危致病菌20/87 (23%)65%n銅綠假單胞菌n不動桿菌屬.n嗜麥芽窄食單胞菌其他致病菌67/

8、87 (77%)31%抗生素耐藥與臨床預(yù)后抗生素耐藥與臨床預(yù)后病例對照分析46名耐藥*病例與113名敏感*病例相匹配根據(jù)感染部位和感染發(fā)生前的住院日相匹配耐藥 vs. 敏感細(xì)菌感染: $79,300 vs. $40,40005101520253035病死率(%)住院日百分比耐藥敏感P 0.001P = 0.06 *Third-generation cephalosporin-resistant Enterobacter isolates in subsequent cultures*Third-generation cephalosporin-susceptible Enterobacter

9、isolates in subsequent culturesCosgrove SE et al. Arch Intern Med 2002;162:185-190.抗生素耐藥與臨床預(yù)后抗生素耐藥與臨床預(yù)后住院日和醫(yī)療費用住院日和醫(yī)療費用010000200003000040000500006000070000病例對照住院費用 (USD)024681012病例對照住院日 (天)病例組患者治療感染的費用比對照組高2.9倍 (95% CI, 1.76-4.78; P 7天天 / 既往抗生素治療既往抗生素治療百分比百分比(%)銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌MRSA變量變量ORP既往機

10、械通既往機械通氣氣 7 天天60.009既往抗生素既往抗生素13 0.001廣譜抗生素廣譜抗生素40.025Trouillet JL, et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539抗生素是細(xì)菌耐藥性的危險因素抗生素是細(xì)菌耐藥性的危險因素既往使用抗生素既往未使用抗生素Fagon J-Y, et al銅綠假單胞菌或不動桿菌屬65%19%銅綠假單胞菌或不動桿菌屬71%41%Rello J, et al銅綠假單胞菌40%5%革蘭陽性球菌或流感嗜血桿菌19%77%歸因死亡率28%4%抗生素是細(xì)菌耐藥性的危險因素抗生素是細(xì)菌耐藥性的危險因素MSSA (

11、n = 38)MRSA (n = 11)既往使用抗生素既往使用抗生素21%100%歸因死亡率歸因死亡率3%55%菌血癥菌血癥11%36%感染性休克感染性休克8%27%并發(fā)菌血癥的肺炎并發(fā)菌血癥的肺炎變量MRSA(n = 32)MSSA(n = 54)P 值年齡(歲)69 1857 23.01既往抗生素治療38%7%.01中心靜脈插管88%63%.01醫(yī)院獲得性94%70%.01發(fā)生肺炎前住院日*24 227 10.01Gonzalez, et al. Clin Infect Dis 1999; 29: 1171抗生素是細(xì)菌耐藥性的危險因素抗生素是細(xì)菌耐藥性的危險因素既往抗生素治療與細(xì)菌定植腸道

12、革蘭陰性桿菌或銅綠假單胞菌OR 6.10肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，或金黃色葡萄球菌OR 0.20Ewig S, Torres A, El-Ebiary M, et al. Bacterial colonization patterns in mechanically ventilated patients with traumatic and medical head injury incidence, risk factors, and association with ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 19

13、99; 159: 188-189抗生素與細(xì)菌耐藥性抗生素與細(xì)菌耐藥性 AmpC多重耐藥腸桿菌多重耐藥腸桿菌P值值n/N (%)任何抗生素任何抗生素是是36/103 (35)否否1/26 (4)0.002三代頭孢菌素三代頭孢菌素是是22/32 (69)否否14/71 (20)0.001Chow JW, et al. Enterobacter Bacteremia: Clinical Features and Emergence of Antibiotic Resistance during Therapy. Ann Intern Med 1991; 115: 585-90Bin Du, Yun

14、Long, Hongzhong Liu, Dechang Chen, Dawei Liu, Yingchun Xu, Xiuli Xie. Extended-spectrum beta-lactamase-producing-Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: risk factors and clinical outcome. Intensive Care Med 2002; 28(12): 1718-23 抗生素與細(xì)菌耐藥性抗生素與細(xì)菌耐藥性ESBL314817190102030405060任何

15、抗生素任何抗生素三代頭孢菌素三代頭孢菌素ESBL率率 (%)是是否否ESBL陽性菌菌血癥的獨立危險因素n既往應(yīng)用三代頭孢菌素治療nOR 4.146n95% CI 1.448-11.875nP = 0.008MRSA危險因素危險因素有創(chuàng)裝置 (1, 2, 3)時間 (2, 3, 4, 5)ICU住院日 (2, 5)昏迷 (2)手術(shù) (3, 5)抗生素 (1, 2, 5)References: (1) Law. Epidemiol Infect 1988. (2) Ascensio ICHE 1996. (3) Crowcroft. JHI 1996. (4) Crossley. JID 1979

16、. (5) Peacock. Ann Intern Med 1980抗生素是抗生素是MRSA感染的危險因素感染的危險因素應(yīng)用抗生素 (1, 2, 3, 4)頭孢菌素治療 (2, 3)萬古霉素治療 (2)喹諾酮治療 (2, 5)References: (1) Law. Epidemiol Infect 1988. (2) Ascensio. ICHE 1996. (3) Peacock. Ann Intern Med 1980. (4) Hershow. ICHE 1992. (5) Harbaogh. Clin Infect Dis 2000內(nèi)內(nèi)容容抗生素耐藥的現(xiàn)狀1抗生素耐藥與抗生素治療的關(guān)

17、系2經(jīng)驗性抗生素治療34限制第三代頭孢菌素的使用0%20%40%60%80%100 %Luna, 1997Ibrahim, 2000Kollef, 1998Kollef, 1999Rello, 1997Alvarez-Lerma,1996最初充分治療最初不充分治療*病死率指總病死率或感染相關(guān)病死率Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al. Chest 1999; 115:46

18、2-474Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.病死率病死率*ICU中重度感染的危重病患者最初不中重度感染的危重病患者最初不充分抗生素治療的病死率充分抗生素治療的病死率*020406080100充分不充分BAL前病死率BAL后病死率*P0.01*在得到細(xì)菌學(xué)資料前進(jìn)行早期充分治療，可以改善病死率。適當(dāng)?shù)目股刂委熞坏┭诱`，不能改善預(yù)后即使BAL得到準(zhǔn)確的資料，但仍不能影響預(yù)后Adapted fro

19、m Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.病死率%早期充分治療的重要性早期充分治療的重要性適當(dāng)?shù)目股刂委熆梢越档透锾m陰性菌適當(dāng)?shù)目股刂委熆梢越档透锾m陰性菌感染的病死率感染的病死率0.00149%(47-51%)28%(22-32%)總計總計0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死性非致死性0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最終致死性最終致死性NS85%(71-100%)84%(80-86%)迅速致死性迅速致死性Bochud P-Y et al. Intensive Care Med 2001;27:S33-S48.

20、腸桿菌菌血癥腸桿菌菌血癥使用三代頭孢菌素多重耐藥腸桿菌病死率發(fā)生耐藥性是22/32 (69%)12/37 (32%)6/31 (19%)否14/71 (20%)14/92 (15%)1/89 (1%)p 0.001p = 0.03p = 0.001Chow JW, et al. Enterobacter Bacteremia: Clinical Features and Emergence of Antibiotic Resistance during Therapy. Ann Intern Med 1991; 115: 585-90Patterson et al. 37th ICAAC, 1

21、997, Abstr J-210抗生素耐藥性與病死率抗生素耐藥性與病死率32名ESBL+肺炎克氏菌菌血癥患者的經(jīng)驗性抗生素治療病死率P 值敏感性敏感28%0.02耐藥75%使用的抗生素IMP23%0.07其他42%ESBL陽性菌感染陽性菌感染不適當(dāng)抗生素治療與病死率不適當(dāng)抗生素治療與病死率0%10%20%30%40%50%60%不適當(dāng)不適當(dāng)適當(dāng)適當(dāng)病死率病死率OR = 4.701P = 0.016Bin Du, Yun Long, Hongzhong Liu, Dechang Chen, Dawei Liu, Yingchun Xu, Xiuli Xie. Extended-spectrum

22、beta-lactamase-producing-Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae bloodstream infection: risk factors and clinical outcome. Intensive Care Med 2002; 28(12): 1718-23 7/1414/71中重度感染的定義中重度感染的定義基礎(chǔ)疾病感染的臨床表現(xiàn)n發(fā)熱n白細(xì)胞增多器官功能障礙菌血癥的預(yù)測指標(biāo)菌血癥的預(yù)測指標(biāo)菌血癥與非菌血癥患者的血流動力學(xué)、臨床和實驗室指標(biāo)變量均值P 值非菌血癥(n = 268)菌血癥(n = 197)體溫, F100.

23、7 (2.9)101.1 (3.1)0.22呼吸頻率呼吸頻率, bpm31 (10)29 (9)0.047PaCO2, mmHg33 (11)31 (9)0.051脈搏, bpm118 (17)118 (19)0.64收縮壓收縮壓, mmHg104 (30)95 (31)0.002白細(xì)胞計數(shù), x 10918 (16)17 (10)0.42中性粒細(xì)胞, %67 (22)65 (22)0.30未成熟中性粒細(xì)胞未成熟中性粒細(xì)胞, %17 (17)21 (16)0.02血小板計數(shù)血小板計數(shù), x 103279 (186)219 (145)0.0001Peduzzi P, et al. Predict

24、ors of bacteremia and Gram-negative bacteremia in patients with sepsis. Arch Intern Med 1992; 152: 529-535菌血癥的預(yù)測指標(biāo)菌血癥的預(yù)測指標(biāo)Peduzzi P, et al. Predictors of bacteremia and Gram-negative bacteremia in patients with sepsis. Arch Intern Med 1992; 152: 529-535邏輯回歸分析結(jié)果預(yù)測因素系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤2P 值體溫體溫, 線性線性-3.6831.1844.020

25、.045體溫體溫, 二次二次0.0190.0094.160.041呼吸頻率-0.0210.0113.410.065PaCO2-0.0170.0102.620.105脈搏0.0030.0060.240.625收縮壓收縮壓-0.0100.0039.260.002白細(xì)胞計數(shù)-0.0010.0070.010.942中性粒細(xì)胞計數(shù)0.0040.0050.490.484未成熟中性粒細(xì)胞計數(shù)0.0130.0073.400.065血小板計數(shù)血小板計數(shù)-0.0020.0018.350.004適當(dāng)?shù)目股刂委熆梢越档透锾m陰性菌適當(dāng)?shù)目股刂委熆梢越档透锾m陰性菌感染的病死率感染的病死率0.00149%(47-51%

26、)28%(22-32%)總計總計0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死性非致死性 35% O2 以維持SaO2 90%影像學(xué)迅速進(jìn)展，多葉肺炎或肺部浸潤形成空洞嚴(yán)重全身性感染合并低血壓和（或）器官功能障礙n休克 (收縮壓 90 mmHg 或舒張壓 4 hn尿量 20 ml/h 或4 h總尿量 80 ml (除非有其他病因)n需要進(jìn)行透析的急性腎功能衰竭經(jīng)驗性抗生素治療經(jīng)驗性抗生素治療充分的經(jīng)驗性抗生素對中重度感染的治療至關(guān)重要我們使用不充分抗生素治療的可能性我們?yōu)槭裁磿鞒鲥e誤的選擇Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.Luna C

27、M et al. Chest 1997;111:676-685.Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200.% 接受早期不充分治療患者接受早期不充分治療患者02040Rello, 1997Alvarez-Lerma, 1996Luna, 1997Kollef, 1999*Includes patients with HAP and VAP.呼吸機相關(guān)性肺炎的早期不充分治療呼吸機相關(guān)性肺炎的早期不充分治療Kolle

28、f MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138.如果致病菌對抗生素耐藥，則更容易應(yīng)用不充分治療如果致病菌對抗生素耐藥，則更容易應(yīng)用不充分治療(adapted from Kollef) 不充分抗生素治療不充分抗生素治療 抗生素耐藥的后果抗生素耐藥的后果 ?0%5%10%15%20%25%30%35%40%銅綠假單胞菌金黃色葡萄球菌不動桿菌其他肺炎克氏菌%呼吸機相關(guān)性肺炎的不充分抗生素治療為什么充分的經(jīng)驗性抗生素如此困難為什么充分的經(jīng)驗性抗生素如此困難43.7% (214/490)的患者需要調(diào)整經(jīng)驗性抗生素主要原因n抗生素對分離的致病菌無效(n =

29、 133, 62.1%)n盡管體外敏感但臨床治療失敗(n = 77, 36%)n治療過程中發(fā)生耐藥(n = 14, 6.6%)調(diào)整經(jīng)驗性抗生素的獨立危險因素RR95%CIp 值分離耐藥細(xì)菌22.0211.54-42.60 0.0001抗生素聯(lián)合治療1.291.02-1.650.021既往抗生素治療1.221.08-1.390.0018Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Ac

30、quired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med 1996; 22: 387-94耐藥致病菌可能是抗生素治療不充分耐藥致病菌可能是抗生素治療不充分的原因的原因1997 to 1999教學(xué)醫(yī)院的ICU492名菌血癥患者不充分經(jīng)驗性抗生素n29.9% (147/492)Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the

31、ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55血行性感染患者不充分的經(jīng)驗性抗生素治療致病菌No.不充分 (%)萬古霉素耐藥腸球菌17100念珠菌4195.1MRSA4632.6凝固酶陰性葡萄球菌9621.9銅綠假單胞菌2210耐藥致病菌可能是抗生素治療不充分耐藥致病菌可能是抗生素治療不充分的原因的原因不充分抗生素治療的獨立危險因素念珠菌血癥nRR 51.8695%CI 24.57 - 109.49p 0.001住院期間曾使用抗生素nRR 2.0895%CI 1.58 2.74p = 0.008低白蛋白血癥nRR 1.3795%CI 1.21 1.56p = 0.014

32、長期使用中心靜脈插管nRR 1.0395%CI 1.02 1.04p = 0.008Ibrahim EH, Sherman G, Ward S, et al. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55內(nèi)內(nèi)容容抗生素耐藥的現(xiàn)狀1抗生素耐藥與抗生素治療的關(guān)系2經(jīng)驗性抗生素治療34限制第三代頭孢菌素的使用經(jīng)驗性抗生素應(yīng)該如何選擇經(jīng)驗性抗生素應(yīng)該如何選擇 ?要求廣

33、譜對-內(nèi)酰胺酶的水解作用穩(wěn)定對-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)能力低可供選擇的抗生素碳青霉烯-內(nèi)酰胺/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑四代頭孢菌素 - -內(nèi)酰胺對內(nèi)酰胺對 - -內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)能力內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)能力頭霉素類和碳青霉烯類頭霉素類和碳青霉烯類氨基青霉素類氨基青霉素類替卡西林替卡西林脲基青霉素脲基青霉素第一、二、三代頭孢菌素第一、二、三代頭孢菌素 -內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素單胺類單胺類強弱穩(wěn)定性和誘導(dǎo)能力的區(qū)別穩(wěn)定性和誘導(dǎo)能力的區(qū)別對-內(nèi)酰胺酶水解作用的穩(wěn)定性對-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)能力強弱不穩(wěn)定一代頭孢菌素，氨芐青霉素，頭孢西丁二代與三代頭孢菌素，脲基青霉素，單胺類穩(wěn) 定亞胺培南Tem

34、ocillin, 四代頭孢菌素紐約醫(yī)院ICU革蘭陰性桿菌抗生素耐藥性的發(fā)生和控制抗生素處方的改變抗生素處方的改變: -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/ -內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶抑制劑胺酶抑制劑抗生素的月用量 (g/mth)抗生素前后p 值頭孢噻肟1,432 283164 78.001克林霉素594 167108 62.001萬古霉素588 136313 98.001頭孢唑林724 187531 209.002頭孢他啶677 197229 117.001亞胺培南136 5789 47.004慶大霉素43.8 14.130.6 6.9.001氨芐青霉素 / 舒巴坦3,326 853哌拉西林 / 他唑巴坦1,898 761La

35、ndman D, Chockalingam M, and Quale JM. Reduction in the Incidence of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus and Ceftazidime-Resistant Klebsiella pneumoniae Following Changes in a Hospital Antibiotic Formulary. Clinical Infectious Diseases 1999; 28: 10626抗生素處方的改變抗生素處方的改變: -內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/ -內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶抑制劑胺酶抑制劑經(jīng)驗性抗生素經(jīng)驗性抗生素: 四代頭孢菌素四代頭孢菌素050100150200Year 2000Year 2001每月抗生素用量三代頭孢菌素三代頭孢菌素四代頭孢菌素四代頭孢菌素Bin Du, Dechang Chen, Dawei Liu, Yun Long, et al. Restriction of third-generation cephalosporin use decreases infection-related mortality. Crit Care Med 200