心肌損傷標(biāo)志物的臨床應(yīng)用

1、v心絞痛心絞痛 穩(wěn)定性心絞痛 不穩(wěn)定性心絞痛v心肌梗死心肌梗死 急性冠脈綜合癥急性冠脈綜合癥 無Q波心肌梗死 (ACS) Q波心肌梗死 指由急性冠狀動脈缺血引起的臨床綜合征。指由急性冠狀動脈缺血引起的臨床綜合征。臨床病理變化包括動脈粥樣斑塊脫落、血小板臨床病理變化包括動脈粥樣斑塊脫落、血小板聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌壞死等；臨聚集、血栓形成、心肌缺血、心肌壞死等；臨床可表現(xiàn)為癥狀不明顯的隱性心絞痛、不穩(wěn)定床可表現(xiàn)為癥狀不明顯的隱性心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死（心絞痛、急性心肌梗死（AMI）、甚至心律失常）、甚至心律失常導(dǎo)致死亡。由于可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥甚至心律失導(dǎo)致死亡。由于可導(dǎo)致嚴(yán)重并

2、發(fā)癥甚至心律失常、猝死，具有高度的危險性，因此常、猝死，具有高度的危險性，因此必須從非必須從非損傷性胸痛急診患者中識別出損傷性胸痛急診患者中識別出ACS患者?；颊?。急性冠狀動脈綜合征急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS ）Atherothrombosis: Thrombus Superimposed on Atherosclerotic PlaqueAdapted from Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.動脈硬化癥斑塊形成斑塊破裂缺血壞死心肌功能紊亂CholesterolLipidsProinfla

3、mmatoryCytokinesIL-6TNF-alphaCell adhesionMoleculesICAMVCAMCD40LPAPP-A急性反應(yīng)期CRPIMAcTnTcTnIBNPNT-proBNPApple et al Clin Chem 51:5充血性心衰AccuTnIBNP問題：如何從非損傷性胸痛急診患者中識別出問題：如何從非損傷性胸痛急診患者中識別出ACS患者？患者？THE CONTINUUM OF ISCHEMIC HEART DISEASEAdapted from Katus, H. and Kbler, W. in Unstable Angina (W. Bleifeld,

4、C. W. Hamm, and E. Braunwald, Eds.)Springer-Verlag (Berlin, Heidelberg, 1990) p. 92-100. MYOCARDIAL ISCHEMIAStable AnginaUnstable AnginaNon Q-Wave AMIQ-Wave AMICurrently Undetected non Q-wave AMI Up to 1/3 of UAP patients may actually have small non Q-wave MIs (microinfarcts) Current diagnostic tool

5、s are unable to detect minor myocardial damageISCHEMIC CELL DAMAGEReversiblesmall areaIrreversiblelarge areaWHO在在1979年制定的診斷年制定的診斷急性心肌梗死（急性心肌梗死（AMI）的標(biāo)準(zhǔn)）的標(biāo)準(zhǔn)2/3診斷法診斷法 符合以下三條標(biāo)準(zhǔn)中的兩條即可診斷為AMI：典型的胸痛病史；心電圖異常改變，出現(xiàn)Q波或QS波，持續(xù)1天以上；1.持續(xù)的心肌酶測定值的異常或先升高后降低，這種變化與酶的特性以及發(fā)病時間相符合。 大量的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)：約25%33%AMI病人發(fā)病早期沒有典型的臨床癥狀。 約40%

6、50%AMI病人缺乏ECG的特異改變。 約有2%8%的AMI患者在急診科被漏診或誤診。WHOWHO標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的的局限性局限性問題：問題： 若單獨(dú)依靠心電圖改變和臨床癥狀，若單獨(dú)依靠心電圖改變和臨床癥狀，AMI的診斷符合率僅為的診斷符合率僅為75%。 急癥室診斷的困難臨床癥狀不典型肺部疾病心血管疾病外部條件引起靜脈疾病胃腸道疾病組織疾病骨骼肌疾病胸痛胸痛呼吸困難呼吸困難疲勞疲勞心電圖心電圖 (ECG)的局限性的局限性診斷AMI的靈敏度: 63-82%診斷AMI的特異性: 100%“ACC/AHA ACP-ASIM Guidelines for the Management of Patients

7、with Chronic Stable Angina.”JAAC, 1999; 33:2092-2197 傳統(tǒng)的心肌酶譜傳統(tǒng)的心肌酶譜n肌酸激酶（肌酸激酶（CKCK）n-羥丁酸脫氫酶（羥丁酸脫氫酶（HBDHHBDH）n門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/ /谷草轉(zhuǎn)氨酶（谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST/GOTAST/GOT）n乳酸脫氫酶（乳酸脫氫酶（LDLD）n乳酸脫氫酶同工酶乳酸脫氫酶同工酶n肌酸激酶同工酶肌酸激酶同工酶總CK、AST、- HBDH、LD不應(yīng)作為診斷MI的標(biāo)志物。NACB Laboratory Medicine Practice Guidelines：Charcteristics Uti

8、lization of Biochemical Markers in ACS and Heart Failure CLINICAL：ACUTE CORONARY SYNDROMESChapter 1 Version Date：DRAFT April 8，2004 2000年兩個著名學(xué)術(shù)團(tuán)體即歐洲心臟病學(xué)會(ESC)和美國心臟病學(xué)會(ACC)建議在診斷MI時采用以肌鈣蛋白為基礎(chǔ)的金標(biāo)準(zhǔn)，并聯(lián)席會議寫成了一份共同性文件提出在臨床缺血背景下,肌鈣蛋白升高說明有一定量的心肌壞死就能確立為心肌梗死。 從前曾被診斷為嚴(yán)重的、穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心絞痛的患者現(xiàn)在可視為小范圍MI。因此心肌損傷標(biāo)志物（如cTn）在

9、診斷AMI時的重要性逐漸被提高，逐漸成為診斷AMI的“金標(biāo)準(zhǔn)”，相較其他診斷標(biāo)準(zhǔn)，心肌損傷標(biāo)志物（如cTn）可以定量檢測，微小數(shù)值的變化也可以提示疾病程度，對于臨床調(diào)整治療方案提供更準(zhǔn)確的參考價值。 2000年EAC和和ACC發(fā)表聯(lián)合聲明，宣布新的發(fā)表聯(lián)合聲明，宣布新的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn),著重根據(jù)生化標(biāo)志，具體指著重根據(jù)生化標(biāo)志，具體指肌鈣蛋白肌鈣蛋白 （cTn）。它最突出的建議是。它最突出的建議是:凡缺血造成的壞凡缺血造成的壞死，即使壞死面積極少，死，即使壞死面積極少， cTn也能將其檢出。也能將其檢出。 新標(biāo)準(zhǔn)：新標(biāo)準(zhǔn)：心肌損傷引起的生化標(biāo)志物典型的升高隨后降低心肌損傷引起的生化標(biāo)志物典型的升高隨后

10、降低（cTn）或快速升高后降低（）或快速升高后降低（CK-MB），并有如下表現(xiàn)之一：），并有如下表現(xiàn)之一： （1）缺血癥狀；）缺血癥狀； （2）ECG出現(xiàn)病理出現(xiàn)病理Q波；波； （3）ECG呈缺血改變（呈缺血改變（ST段抬高或壓低）；段抬高或壓低）； （4）冠狀動脈檢查有異常。）冠狀動脈檢查有異常。JACC 2000；36：959-967 and Eur .Heart J 2000；21：1502-1513 1+x理想的心肌損傷標(biāo)志物理想的心肌損傷標(biāo)志物應(yīng)具有的特性應(yīng)具有的特性主要或僅存在于心肌組織，在心肌中有較高含量；在正常血液中不存在，可反映小范圍的損傷；能檢測早期心肌損傷，且窗口期長；能

11、估計梗死范圍大小，判斷預(yù)后；能評估溶栓效果；容易檢測并能快速得到結(jié)果，診斷價值已為臨床所接受。心臟標(biāo)志物的分類心臟損傷早期標(biāo)志物在胸痛出現(xiàn)在胸痛出現(xiàn)6小時內(nèi)血中濃度升高，雖然其心肌特異小時內(nèi)血中濃度升高，雖然其心肌特異性相對都不高，但早期標(biāo)志物的應(yīng)用有助于早期診性相對都不高，但早期標(biāo)志物的應(yīng)用有助于早期診斷，進(jìn)而有助于早期治療，如肌紅蛋白、斷，進(jìn)而有助于早期治療，如肌紅蛋白、CK-MB、 C-反應(yīng)蛋白等。反應(yīng)蛋白等。心臟損傷確定標(biāo)志物心肌肌鈣蛋白，對心肌損傷有很高的特異性和靈敏心肌肌鈣蛋白，對心肌損傷有很高的特異性和靈敏度，發(fā)病后持續(xù)升高幾天乃至兩周。度，發(fā)病后持續(xù)升高幾天乃至兩周。vCK 是

12、心肌代謝的酶2 種活性亞單位 (mw 40,000)vM 肌肉vB 腦3 種異構(gòu)體vCKBB 存在于腦中vCKMM 存在于骨骼肌中vCKMB 占總 CK的 20%, 主要存在于心肌, 但也能在前列腺、脾臟和骨骼肌中發(fā)現(xiàn)CK-MBCK及同工酶及同工酶 CK-BB存在于腦組織中，主要對腦卒中、腦炎等腦損害有一定參考價值，對心肌心血管疾病診斷無臨床意義。CK-MM在心肌病變時也明顯升高，但特異性較MB型低。CK-MB占心肌總CK的1525%。CK-MB對AMI的敏感性和特異性均較高，是診斷AMI的最佳血清酶指標(biāo)。 CK-MBCK-MB作為作為AMI標(biāo)志物的優(yōu)、缺點(diǎn)標(biāo)志物的優(yōu)、缺點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)： 其濃

13、度與梗死面積有一定相關(guān)，可大致判其濃度與梗死面積有一定相關(guān)，可大致判斷梗死范圍斷梗死范圍 。能測定心肌再梗死能測定心肌再梗死 。 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)： 特異性差，難與骨骼肌損傷相區(qū)別特異性差，難與骨骼肌損傷相區(qū)別 。早期診斷陽性率不高早期診斷陽性率不高 。診斷時間窗較短。診斷時間窗較短。1.對心肌微小損傷不敏感。對心肌微小損傷不敏感。 肌紅蛋白肌紅蛋白v存在于所有橫紋肌中v當(dāng)肌肉受損時釋放到血液中比酶和其他標(biāo)志物更快擴(kuò)散被腎快速地消除心肌心肌梗死以外，過度體育鍛煉、骨骼肌創(chuàng)傷、休克、梗死以外，過度體育鍛煉、骨骼肌創(chuàng)傷、休克、1.1.優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：1 1）在急性心梗發(fā)作）在急性心梗發(fā)作12h12h內(nèi)診斷敏

14、感性很高，有利于早期診斷，內(nèi)診斷敏感性很高，有利于早期診斷，是至今出現(xiàn)最早的心梗標(biāo)志物。是至今出現(xiàn)最早的心梗標(biāo)志物。2 2）能用于判斷再灌注是否成功。）能用于判斷再灌注是否成功。3 3）能用于判斷再梗死。）能用于判斷再梗死。4 4）在胸痛發(fā)作）在胸痛發(fā)作2 212h12h內(nèi)，肌紅蛋白陰性可內(nèi)，肌紅蛋白陰性可排除急性心梗診斷排除急性心梗診斷。2.2.缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：1 1）特異性較差。）特異性較差。2 2）窗口期太短，回降到正常范圍太快，峰值在）窗口期太短，回降到正常范圍太快，峰值在12h,12h,急性心梗發(fā)急性心梗發(fā)作后作后16h16h后測定易見假陰性。后測定易見假陰性。肌紅蛋白的評價肌紅蛋白的評

15、價 肌鈣蛋白肌鈣蛋白(Tn)的特性：的特性：Tn復(fù)合體存在于各種復(fù)合體存在于各種骨骼肌胞漿的細(xì)絲中，由鈣介導(dǎo)調(diào)節(jié)肌肉收縮。骨骼肌胞漿的細(xì)絲中，由鈣介導(dǎo)調(diào)節(jié)肌肉收縮。1965年首次發(fā)現(xiàn)年首次發(fā)現(xiàn)Tn，當(dāng)時稱為新的蛋白因子。，當(dāng)時稱為新的蛋白因子。1971年年Tn電泳分離出三個組分，電泳分離出三個組分，1973年將與鈣結(jié)年將與鈣結(jié)合的部分稱肌鈣蛋白合的部分稱肌鈣蛋白C（TnC）,含抑制因子部分含抑制因子部分稱為肌鈣蛋白稱為肌鈣蛋白I（TnI）,和原肌球蛋白結(jié)合部分稱和原肌球蛋白結(jié)合部分稱為肌鈣蛋白為肌鈣蛋白T(TnT)。 肌鈣蛋白肌鈣蛋白心肌鈣蛋白復(fù)合物 1.1.。肌鈣蛋白的優(yōu)點(diǎn)肌鈣蛋白的優(yōu)點(diǎn)肌鈣

16、蛋白（cTnI） vcTnI的優(yōu)點(diǎn)： 特異性高特異性高：cTnI只存在心肌細(xì)胞中，cTnI在骨骼肌受損時無交叉反應(yīng)。 靈敏度高，在發(fā)病1272h內(nèi)，cTnI敏感度達(dá)100%。而發(fā)病12h，肌紅蛋白敏感度開始下降，到24h已不能用于診斷。CK-MB的敏感度在48h開始下降，7275h內(nèi)僅為18%。 “窗口期”長：AMI發(fā)生后的12周內(nèi)在血液中都能檢測出。 cTnI被認(rèn)為是目前最好的確定標(biāo)志物，取代CK-MB成為AMI的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。 肌鈣蛋白（cTnI） vcTnI的局限性： 在心梗早期（06h）內(nèi)，其敏感度僅25%，不及肌紅蛋白，后者敏感度為50%。 由于cTnI 較長的半衰期，不適合用于診

17、斷再梗塞(CK-MB mass)。 cTNIcTNI在臨床診斷中的在臨床診斷中的應(yīng)用應(yīng)用cTnI臨床應(yīng)用 AMI的診斷：Tn超過參考范圍第99百分位 值，至少升高1倍以上。2.心肌梗死面積估計：與7296小時的Tn水平相關(guān)性最高 。3. PCI后AMI ： 基線Tn正常時，PCI后較參考值上限升高3倍以上。 基線Tn高但較穩(wěn)定，采用再梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)（6小時內(nèi)Tn升高20%以上) 。 基線Tn高還有變化，尚無標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分心臟病變所致抑或與 PCI有關(guān)。 4.CABG后AMI:Tn升高5倍，有其它臨床證據(jù)（如ECG或其他影像學(xué)資料）。 5.腎功能衰竭患者：Tn升高有重要的預(yù)后意義，已有心臟病患者，應(yīng)動態(tài)

18、觀察Tn變化。 6.長期與腎功能衰竭無關(guān)的升高：所有Tn升高都有重要的預(yù)后意義，已有心臟病患者，應(yīng)動態(tài)觀察Tn變化。 cTnI臨床應(yīng)用 有研究發(fā)現(xiàn)，在有研究發(fā)現(xiàn)，在CKMB正常的嚴(yán)重急性冠狀正常的嚴(yán)重急性冠狀動脈綜合征患者，有動脈綜合征患者，有30%40%的患者肌鈣蛋白增的患者肌鈣蛋白增高，這些患者被認(rèn)為發(fā)生了微小心肌梗死，可能高，這些患者被認(rèn)為發(fā)生了微小心肌梗死，可能是斑塊破裂后碎裂的粥樣斑塊物質(zhì)或者血栓栓塞是斑塊破裂后碎裂的粥樣斑塊物質(zhì)或者血栓栓塞末梢血管（微栓塞）的結(jié)果，這些患者將來心臟末梢血管（微栓塞）的結(jié)果，這些患者將來心臟事件的危險性增加事件的危險性增加510倍，強(qiáng)化抗栓療法（低分

19、倍，強(qiáng)化抗栓療法（低分子肝素或者血小板膜糖蛋白子肝素或者血小板膜糖蛋白b/a受體拮抗劑）受體拮抗劑）的獲益也最大。的獲益也最大。-危險分層的好處危險分層的好處 醫(yī)學(xué)決醫(yī)學(xué)決 發(fā)病后出現(xiàn)升發(fā)病后出現(xiàn)升 峰時間峰時間 恢復(fù)時間恢復(fù)時間 定水平定水平 高的時間（高的時間（hr） （hr） （ hr） Mb 17.8 男男105.7 13 67 1830 女女65.8 CK-MB mass 78.585 6.3 38 930 4872 cTnI 22.5 0.5 58 1448 410d 心肌標(biāo)記物心肌標(biāo)記物 分子量（分子量（KD） 急性冠狀動脈綜合征時心臟標(biāo)急性冠狀動脈綜合征時心臟標(biāo)志物臨床應(yīng)用準(zhǔn)則

20、志物臨床應(yīng)用準(zhǔn)則近十年來，心臟疾病的診斷方法近十年來，心臟疾病的診斷方法有了很大的改進(jìn)，涌現(xiàn)了許多新標(biāo)志，有了很大的改進(jìn)，涌現(xiàn)了許多新標(biāo)志，敏感性和特異性大大提高。但是由于敏感性和特異性大大提高。但是由于這些標(biāo)志出現(xiàn)不久，在理解和應(yīng)用上這些標(biāo)志出現(xiàn)不久，在理解和應(yīng)用上都不統(tǒng)一。為了規(guī)范心臟標(biāo)志的檢測都不統(tǒng)一。為了規(guī)范心臟標(biāo)志的檢測和應(yīng)用，國家標(biāo)準(zhǔn)化委員會檢驗(yàn)分會和應(yīng)用，國家標(biāo)準(zhǔn)化委員會檢驗(yàn)分會多次召開會議，出臺了心臟標(biāo)志物的多次召開會議，出臺了心臟標(biāo)志物的應(yīng)用準(zhǔn)則。應(yīng)用準(zhǔn)則。I級，建議級，建議6 臨床表現(xiàn)提示臨床表現(xiàn)提示ACS時，下列心肌損傷標(biāo)志物檢測結(jié)時，下列心肌損傷標(biāo)志物檢測結(jié)果可診斷果可

21、診斷ACS： (1)發(fā)病后發(fā)病后24 h內(nèi)內(nèi)cTn檢測值至少有檢測值至少有一次超過一次超過參考范參考范圍上限值（第圍上限值（第99百分位點(diǎn)）百分位點(diǎn)）,且此值的且此值的CV應(yīng)小于或等應(yīng)小于或等于于10%； (2)CK-MB質(zhì)量法檢測值至少有質(zhì)量法檢測值至少有兩次超過兩次超過特定的參特定的參考范圍上限（第考范圍上限（第99百分位值），且此值的百分位值），且此值的CV應(yīng)小于應(yīng)小于或等于或等于10%。并伴有一個上升后下降的變化過程；。并伴有一個上升后下降的變化過程； (3)若不能檢測若不能檢測cTn或或CK-MB(質(zhì)量法質(zhì)量法)，則總，則總CK檢測檢測值應(yīng)超過特定的參考范圍上限值值應(yīng)超過特定的參考范

22、圍上限值兩倍以上。兩倍以上。I級，級，建議建議7 要觀察了解要觀察了解AMI后有無再梗死或梗死后有無再梗死或梗死區(qū)域有無擴(kuò)大時，總區(qū)域有無擴(kuò)大時，總CK、CK-MB、或、或肌紅蛋白是較好的標(biāo)志物。肌紅蛋白是較好的標(biāo)志物。建議建議8，IIa 診斷診斷ACS時若已經(jīng)檢測時若已經(jīng)檢測cTn或或CK-MB mass時時,不應(yīng)再同時應(yīng)用不應(yīng)再同時應(yīng)用AST（GOT）、）、LD及及LD同工酶、同工酶、-HBD。建議建議9， IIa 發(fā)病發(fā)病6 h以內(nèi)的心肌損傷標(biāo)志物中，以內(nèi)的心肌損傷標(biāo)志物中，肌紅蛋白是目前較好的早期標(biāo)志物，但肌紅蛋白是目前較好的早期標(biāo)志物，但診斷特異性不高。肌紅蛋白檢測陰性結(jié)診斷特異性不高。肌紅蛋白檢測陰性結(jié)果特別有助于早期除外果特別有助于早期除外AMI的診斷。的診斷。 I級，級，建議建議13 應(yīng)在綜合癥狀、物理檢查、心電圖應(yīng)在綜合癥狀、物理檢查、