已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則1

1、已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則（討論稿）已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則目錄一、概述 3二、基本原則及要求 4三、變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格6四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 8五、變更生產(chǎn)工藝10六、變更藥品有效期和或貯藏條件13七、變更藥品的包裝材料和容器14八、變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地19參考文獻(xiàn)著者 已上市中藥變更研究指導(dǎo)原則一、概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)申請(qǐng)人開展已上市中藥（指中成藥，下同）的變更研究。變更是指對(duì)已獲準(zhǔn)上市中藥在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來(lái)源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化是否影響藥品的安全性、有效性及其質(zhì)量可控性，需要針對(duì)擬發(fā)生的變化開展相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作

2、。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)評(píng)估其變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作，在完成相關(guān)工作后，向藥品監(jiān)管部門提出補(bǔ)充申請(qǐng)。本指導(dǎo)原則目前主要涉及以下項(xiàng)目：變更藥品規(guī)格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝、變更藥品有效期和或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器、變更藥品生產(chǎn)場(chǎng)地等。對(duì)于其他情況，宜根據(jù)變更的具體情況，按照本指導(dǎo)原則的基本原則進(jìn)行相應(yīng)工作。由于中藥注射劑的特殊性，中藥注射劑的變更研究指導(dǎo)原則另行制定。本指導(dǎo)原則根據(jù)變更對(duì)藥物物質(zhì)基礎(chǔ)或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的

3、吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，不會(huì)引起安全性、有效性的明顯改變；II類變更屬于中度變更，其變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響；III類變更屬于重大變更，其變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響。類別劃分的目的是為了幫助申請(qǐng)人理清研究思路和技術(shù)要求，有效地開展變更研究，進(jìn)行評(píng)估和申報(bào)。但在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據(jù)具體情況及其研究結(jié)果，必要時(shí)應(yīng)該按照較高的要求確定類別。對(duì)于處方中含有毒性藥材品種的變更，應(yīng)考慮變更對(duì)藥品安全性的影響，并按照相關(guān)規(guī)定進(jìn)行研究。本指導(dǎo)原則僅從技術(shù)評(píng)價(jià)角度闡述對(duì)已上市中藥進(jìn)行變更時(shí)，應(yīng)考

4、慮進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。由于變更情況的復(fù)雜性，申請(qǐng)人需根據(jù)本指導(dǎo)原則的基本要求，以及藥品注冊(cè)管理的相關(guān)規(guī)定，根據(jù)產(chǎn)品的特性開展研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則。二、已上市中藥變更研究的基本原則及要求（一）“必要、科學(xué)、合理”原則已上市中藥變更應(yīng)體現(xiàn)其變更的必要性、科學(xué)性、合理性。變更的提出與研究是基于對(duì)擬變更產(chǎn)品的了解，是以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)的。注冊(cè)階段及其前期的研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。因此，變更申請(qǐng)的研究結(jié)果應(yīng)是基于對(duì)擬變更產(chǎn)品的了解，并與變更內(nèi)容相比較

5、而作出的科學(xué)合理判斷。由于變更研究工作的主體是申請(qǐng)人，申請(qǐng)人對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，對(duì)變更的原因、變更的程度、變更的必要性應(yīng)當(dāng)清楚，并對(duì)變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)性質(zhì)等方面進(jìn)行全面的研究，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的分析，對(duì)變更對(duì)藥品安全性、有效性及其質(zhì)量可控性的影響進(jìn)行全面評(píng)估，通過(guò)提供的研究資料說(shuō)明變更的必要性、科學(xué)性和合理性。（二）“安全、有效及質(zhì)量可控”原則已上市中藥變更應(yīng)保證其安全、有效及質(zhì)量可控。申請(qǐng)人需要通過(guò)一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性及質(zhì)量可控性的影響，包括對(duì)藥品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性及穩(wěn)定性等方面的評(píng)估。研

6、究工作宜根據(jù)變更的具體情況和變更的類別、藥物的性質(zhì)，變更對(duì)藥品影響程度等綜合考慮確定。對(duì)已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，加強(qiáng)研究、評(píng)估和系統(tǒng)管理。某個(gè)環(huán)節(jié)的管理疏漏或缺失，可能對(duì)藥品的安全、有效及質(zhì)量控制產(chǎn)生負(fù)面影響。如果變更對(duì)藥品的影響僅通過(guò)體外研究尚無(wú)法準(zhǔn)確判定，需要進(jìn)行生物學(xué)方面研究，以保證藥品的安全、有效及質(zhì)量可控。（三）研究用樣品已上市中藥變更發(fā)生在藥品獲準(zhǔn)上市后，其研究驗(yàn)證應(yīng)采用中試以上規(guī)模樣品。變更前后藥品質(zhì)量比較研究一般采用變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后 3批樣品進(jìn)行。變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用 3批樣品進(jìn)行 6個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前 3批生產(chǎn)規(guī)模

7、樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。（四）關(guān)聯(lián)變更變更申請(qǐng)可能只涉及某一種情況的變更，也可能涉及多種情況的變更。如，藥品規(guī)格的變更可能伴隨輔料的變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。為了敘述的方便，本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作應(yīng)按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工作的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品質(zhì)量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。三、變更藥品規(guī)格和/或包裝規(guī)格規(guī)格是指單位制劑中或單一包裝容器中藥物的重量、體積或濃度等。一般地，對(duì)片劑、膠囊劑、栓劑、丸劑等的規(guī)格分別以每片、每粒、每丸的重量表示；而對(duì)顆粒劑、軟膏劑

8、、糖漿劑等的規(guī)格以單一包裝容器中藥物重量或體積表示。變更藥品規(guī)格除上述不同劑型藥品規(guī)格變更外，還可能涉及藥品包裝中多劑量包裝、單劑量包裝等包裝規(guī)格的變更。變更規(guī)格應(yīng)有科學(xué)、合理、必要的依據(jù)，應(yīng)遵循方便臨床用藥的原則，其規(guī)格需根據(jù)藥品用法用量合理確定，一般應(yīng)在其臨床使用的用法用量范圍內(nèi)，不得小于單次最小用量，或大于單次最大用量。研究工作需關(guān)注變更藥品規(guī)格與原規(guī)格藥品處方、制備工藝、日服/用藥量等方面的一致性。（一）I 類變更此類變更不會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，主要包括以下兩種情形：第一種情形是指藥品包裝規(guī)格的變更，即只涉及藥品包裝中最小包裝藥品裝量的改變，如顆

9、粒劑、煎膏劑、糖漿劑、丸劑等包裝規(guī)格的變更；第二種情形一般包括片劑的片重大小，膠囊劑的裝量規(guī)格等。研究工作主要依據(jù)變更后規(guī)格與原規(guī)格藥品制劑處方、工藝、日服/用藥量等的一致性情況進(jìn)行。宜重點(diǎn)根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目對(duì)變更規(guī)格后藥品與原規(guī)格藥品進(jìn)行比較性研究。第一種情形一般需要提供以下資料：1、變更的原因，說(shuō)明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2、如有必要，提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其研究資料。3、變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。4、如涉及包裝容器空間大小等影響藥品穩(wěn)定性的因素，應(yīng)提供穩(wěn)定性研究資料。第二種情形一般需提供穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。如涉及輔料變

10、更的，需按照關(guān)聯(lián)變更進(jìn)行。（二）類變更此類藥品規(guī)格變更對(duì)藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響。此類藥品規(guī)格變更需要進(jìn)行以下工作或提供相關(guān)資料：1、變更的原因，說(shuō)明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2、必要時(shí)，提供制劑處方研究資料。3、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。4、變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。5、穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。6、必要時(shí)，需提供制劑臨床前安全性研究資料。7、臨床試驗(yàn)比較研究資料。（三）類變更此類藥品規(guī)格變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，包括緩釋、控釋制劑的規(guī)格變更，脂質(zhì)體、氣霧劑

11、、透皮貼劑等特殊制劑的規(guī)格變更，也包括普通制劑因規(guī)格變更可能引起藥物溶出或釋放行為，或藥物在體內(nèi)的吸收、利用發(fā)生顯著變化的情形。此類藥品規(guī)格變更需要進(jìn)行全面的研究工作，除上述類變更相關(guān)工作外，尚需進(jìn)行相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究。四、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料變更藥品處方中已有藥用要求的輔料一般包括變更輔料種類、用量、來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別等。此類變更應(yīng)結(jié)合變更的具體情況，變更對(duì)藥品的影響程度，制劑的特性等進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，重點(diǎn)考察以下方面：第一，輔料的性質(zhì)。變更涉及的輔料是否是影響制劑藥物溶出或釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度的關(guān)鍵性輔料。第二，制劑的特性。對(duì)于不同特性制劑，輔料變更可

12、能對(duì)藥品質(zhì)量、療效和安全性造成的影響是不同的。對(duì)于使用新輔料的，應(yīng)按新輔料相關(guān)要求進(jìn)行申報(bào)批準(zhǔn)后方可使用。 （一）類變更如變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別；普通口服制劑增加或減少輔料的用量；固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料或糖衣改為薄膜衣；刪除、增加或變更著色劑、芳香劑、矯味劑的種類；或使用同樣功能特性的輔料替代另一種輔料，包括植物源性、動(dòng)物源性輔料等的相互替代，如用植物源性硬脂酸鎂替代動(dòng)物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素PH200 替代微晶纖維素PH101。但對(duì)于特性及功能顯著不同的輔料替代，不屬于此類范疇。如

13、果輔料變更涉及防腐劑改變，研究工作需注意防腐作用的考察，穩(wěn)定性試驗(yàn)一般需對(duì)有效期內(nèi)藥品進(jìn)行微生物檢查，對(duì)防腐劑用量的合理性進(jìn)行考察。此類變更一般應(yīng)符合以下要求：不屬于緩控釋等特殊制劑。變更的輔料為常用輔料，具有法定標(biāo)準(zhǔn)，符合輔料管理要求，且輔料變更幅度應(yīng)符合各輔料允許使用范圍，應(yīng)盡量減少輔料用量，篩選最佳輔料用量。如變更輔料來(lái)源、型號(hào)或級(jí)別，其質(zhì)量控制要求不應(yīng)低于原質(zhì)量控制要求。此類變更應(yīng)對(duì)變更前后藥品進(jìn)行比較研究。輔料變更可能引起流動(dòng)性、含量均勻度或重量差異、藥物溶出等方面發(fā)生變化，需進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作。不論何種變更，如果對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，應(yīng)按照類變更要求。一般應(yīng)進(jìn)行以

14、下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1、變更的原因，說(shuō)明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2、變更前后輔料相關(guān)情況及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3、制劑處方研究資料。4、變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料。4、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。5、變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。6、穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。（二）類變更此類變更對(duì)藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如特性及功能顯著不同的輔料替代；緩釋/控釋制劑中緩釋材料種類或用量變更；經(jīng)皮給藥制劑中滲透促進(jìn)劑種類或用量改變；使用新輔料，等。這些變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，包括通過(guò)藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作證明變更對(duì)藥品質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生負(fù)

15、面影響。除上述類變更相關(guān)工作外，一般還應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作或提供相關(guān)資料：1、相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究資料。2、生物等效性研究或臨床試驗(yàn)比較研究資料。五、變更生產(chǎn)工藝變更生產(chǎn)工藝包括變更生產(chǎn)設(shè)備，變更生產(chǎn)工藝路線、方法、參數(shù)等。生產(chǎn)工藝的變更可能涉及中藥生產(chǎn)中前處理、提取、分離純化、濃縮、干燥或制劑工藝的變更。其變更可能只涉及上述某一環(huán)節(jié)，也可能涉及多個(gè)環(huán)節(jié)。涉及多個(gè)環(huán)節(jié)的變更，應(yīng)按較高的變更類別要求，并分別進(jìn)行相應(yīng)的研究。總體上，變更生產(chǎn)工藝不應(yīng)對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。在生產(chǎn)工藝中增加或刪除工序或環(huán)節(jié)的，也屬于生產(chǎn)工藝的變更。生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需要全面分析變更對(duì)藥物

16、物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的變化，以及此種變化對(duì)藥物有效性、安全性方面的影響。理想的狀況是工藝變更前后，藥物的物質(zhì)基礎(chǔ)能夠得到充分的分析闡明，并據(jù)此做出評(píng)估。然而，由于中藥成分的復(fù)雜性，多數(shù)的物質(zhì)基礎(chǔ)難以通過(guò)分析闡明，因此工藝改變對(duì)藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化是難以預(yù)計(jì)的，也難以評(píng)估其改變對(duì)藥品有效性、安全性的影響，宜通過(guò)分析產(chǎn)品特性，如處方組成、適應(yīng)癥、臨床使用等情況，既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和積累的數(shù)據(jù)，全面、慎重分析和評(píng)估，并按照要求較高的類別進(jìn)行相關(guān)工作。對(duì)于一般口服制劑，研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后藥物物質(zhì)基礎(chǔ)是否一致（必要時(shí)需考慮對(duì)其吸收利用的影響），對(duì)于特殊制劑尚需考慮是否

17、影響其制劑特性，是否影響藥物的吸收利用等。無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。生產(chǎn)設(shè)備的變更，主要通過(guò)設(shè)備變更前后的比較，評(píng)估設(shè)備變更是否導(dǎo)致生產(chǎn)工藝路線、方法或參數(shù)等的變更，是否會(huì)導(dǎo)致藥物物質(zhì)基礎(chǔ)的變化或影響藥物的吸收、利用。（一）I 類變更如變更無(wú)揮發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）；在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等；制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒(méi)有改變的普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、大小變更，等。此類變更一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作（或提供相關(guān)資料）：1、變更的原因，說(shuō)明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2

18、、涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變的，需提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。3、變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。4、穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。（二）類變更此類變更對(duì)其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對(duì)藥物的吸收、利用不會(huì)產(chǎn)生明顯影響。包括工藝過(guò)程中一些工藝參數(shù)的改變，也包括某些工藝方法的變化，如揮發(fā)性成分直接加入改為包合工藝；濕法制粒改為一步制粒，等。此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對(duì)變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作（或提供相關(guān)資料）：1、變更的原因，說(shuō)明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2、變更所涉及的生產(chǎn)工藝研究與驗(yàn)證資料，必要時(shí)

19、，需包括變更前后的物質(zhì)基礎(chǔ)的研究資料及相關(guān)圖譜等。3、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料。4、變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。5、穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性情況的比較。6、臨床試驗(yàn)比較研究資料。（三）類變更此類變更會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝方法的改變，包括藥材合并提取改變?yōu)榉珠_提?。ɑ蚍珠_提取改變?yōu)楹喜⑻崛。?；揮發(fā)性成分提取工藝的改變；純化工藝中澄清劑的變化；醇沉工藝中乙醇濃度的變化；緩/控釋制劑等特殊制劑成型工藝的變化，等。此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，除上述類變更相關(guān)

20、工作外，尚需進(jìn)行相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究。六、變更藥品有效期和或貯藏條件變更藥品有效期和/或貯藏條件可能包含以下幾種情況：（1）延長(zhǎng)有效期；（2）縮短有效期；（3）嚴(yán)格貯藏條件；（4）放寬貯藏條件。變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。此種情況下，需注意進(jìn)行各自相應(yīng)的研究工作。申報(bào)的藥品有效期應(yīng)不超過(guò)所進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察時(shí)間，一般為18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月。變更藥品有效期和或貯藏條件一般屬于類變更。如果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案與原產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)不一致，質(zhì)量控制項(xiàng)目和實(shí)驗(yàn)方法發(fā)生改變，或者生產(chǎn)工藝或制劑處方發(fā)生變更等，需根據(jù)變更情況進(jìn)行相應(yīng)的研究工作。（一）延長(zhǎng)藥品有效

21、期這種變更是指產(chǎn)品生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)質(zhì)控方法、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、直接接觸藥品的包裝材料和容器、貯藏條件等藥學(xué)方面情況沒(méi)有發(fā)生任何變化，且穩(wěn)定性試驗(yàn)是按照產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行的。對(duì)于因產(chǎn)品生產(chǎn)工藝或處方發(fā)生變更而延長(zhǎng)產(chǎn)品有效期不屬于此類變更的范圍；對(duì)于因質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中質(zhì)量控制項(xiàng)目或方法發(fā)生變更，使產(chǎn)品上市注冊(cè)時(shí)批準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案發(fā)生變化的有效期改變也不屬于此類變更的范圍。（二）縮短產(chǎn)品有效期和/或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件這種變更不包括因生產(chǎn)中的意外事件或穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)問(wèn)題而要求縮短產(chǎn)品有效期和/或嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件。一般而言，通過(guò)縮短產(chǎn)品有效期和嚴(yán)格產(chǎn)品貯藏條件，可以更好地保證產(chǎn)品質(zhì)量。此類有

22、效期變更主要依據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果，一般需進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作（或提供相關(guān)資料）：1、變更的原因，說(shuō)明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2、穩(wěn)定性研究資料，包括與變更前條件的穩(wěn)定性情況的比較。七、變更藥品的包裝材料和容器藥品的包裝材料和容器是藥品的組成部分，分為直接接觸藥品的包裝材料和容器，外包裝及附屬物（如給藥器具，藥棉、干燥劑等）。變更藥品的包裝材料和容器一般有以下情況，即變更包裝材料和容器的生產(chǎn)廠或供貨商，變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀），變更包裝系統(tǒng)中的附屬物，變更外包裝。此類變更一般屬于類變更。變更藥品的包裝材料和容器應(yīng)能對(duì)保證產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到

23、有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用，藥物和包裝材料與容器之間不得發(fā)生不良相互作用。變更藥品的包裝材料和容器需注意使用符合藥用要求，并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的材料。變更藥品的包裝材料和容器對(duì)藥品的質(zhì)量、安全性及有效性的影響一般與下述因素有關(guān)，即藥品的給藥途徑，藥品包裝容器系統(tǒng)的特性，以及包裝材料與藥品發(fā)生相互作用的可能性等。某些情況下，變更藥品的包裝材料和容器后，藥品可能仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求，但實(shí)際上對(duì)藥品內(nèi)在質(zhì)量可能產(chǎn)生了一定的影響，因此，變更藥品的包裝材料和容器與變更藥品處方、生產(chǎn)工藝等所進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作的側(cè)重點(diǎn)不完全一致。 研究工作需根據(jù)藥品包裝材料的適用范圍、包裝容器系統(tǒng)的

24、特性、劑型的特點(diǎn)、藥品的給藥途徑等綜合進(jìn)行。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注變更前后產(chǎn)品的穩(wěn)定性是否受到影響，藥物和包裝材料、容器之間是否發(fā)生相互作用。對(duì)于以下（一）（四）類情形，如果符合其前提條件的限制（如半固體和液體制劑中不得含有有機(jī)溶劑等），一般藥物和包裝材料、容器之間發(fā)生相互作用的可能性不大，穩(wěn)定性研究中可以不再考察藥物和包裝材料、容器之間的相容性問(wèn)題。而（五）類情形一般可能對(duì)藥品產(chǎn)生較顯著的影響，穩(wěn)定性研究中尚需關(guān)注藥物和包裝材料、容器之間的相互作用。（一）變更非無(wú)菌包裝容器或包裝材料的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商、變更非無(wú)菌固體制劑/原料藥包裝容器的大小和/或形狀，其前提條件是包裝材料的類型和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生改

25、變或更嚴(yán)格。此類變更需要說(shuō)明變更原因，變更的具體情況，說(shuō)明變更的必要性和合理性。（二）變更直接接觸藥品的包裝材料和容器這類變更只涉及非無(wú)菌固體制劑（如片劑、膠囊、栓劑等），非無(wú)菌半固體制劑及液體制劑（如軟膏、乳膏、洗劑、口服溶液等）。其他制劑變更不屬于此類變更的范疇。此類變更應(yīng)不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性，不改變?cè)b系統(tǒng)的特性（例如原包裝系統(tǒng)具有防止兒童誤打開的作用）。此類變更需要根據(jù)變更的具體情況，進(jìn)行相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作，需重點(diǎn)關(guān)注變更后包裝材料與變更前包裝材料相比，是否具有一致或更好的防水/氧氣滲透能力，或者具有較好的避光功能。（三）變更非無(wú)菌液體或半固體制劑包裝容器的大小和/或形狀由于此項(xiàng)

26、變更可能引起包裝容器上部空間或表面積/體積比例的變化，可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，研究驗(yàn)證工作需注意對(duì)變更前后產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行比較。以上三類情形，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗(yàn)證工作（或提供相關(guān)資料）：1、變更的原因，說(shuō)明變更的具體情況、變更的必要性和合理性。2、變更前后包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)。變更前后包裝材料相關(guān)特性的對(duì)比數(shù)據(jù)，如對(duì)水蒸氣的滲透能力、包裝容器情況等。3、變更后連續(xù)3批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書。4、穩(wěn)定性研究資料，包括與原包裝藥品穩(wěn)定性情況的比較。（四）變更固體制劑包裝系統(tǒng)中的干燥劑和惰性填充物此類變更包括在包裝瓶中增加干燥劑，但不是由于原藥品包裝系統(tǒng)中

27、產(chǎn)品穩(wěn)定性存在問(wèn)題所致。需注意所用的干燥劑應(yīng)和產(chǎn)品可以明顯區(qū)分，以避免誤服用，并在包裝標(biāo)簽中明確注明。此類變更還包括在包裝容器中增加或去除藥棉等惰性填充物，但需注意變更后產(chǎn)品在運(yùn)輸和貯藏期間，其脆碎度以及其他相關(guān)物理性質(zhì)不受影響。此類變更需說(shuō)明變更的原因、變更的具體情況，說(shuō)明變更的必要性、合理性。說(shuō)明所用干燥劑的組成。說(shuō)明產(chǎn)品在貯藏和運(yùn)輸期間，脆碎度及相關(guān)物理性質(zhì)是否發(fā)生變化。在包裝標(biāo)簽中明確注明產(chǎn)品使用了干燥劑。（五）此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響。具體情況如：1、除（二）中提及的直接接觸藥品的包裝材料改變，如口服制劑由瓶裝改為泡罩包裝等，大輸液由玻璃瓶包裝改為聚乙烯輸液瓶/輸液袋。2、對(duì)于無(wú)菌制劑，任何可能影響到產(chǎn)品無(wú)菌性能的改變及其他質(zhì)控指標(biāo)的改變，例如：將玻璃安瓿變更為帶有丁基膠塞的玻璃瓶；從其他包裝系統(tǒng)變更為預(yù)填充系統(tǒng)；從單劑量包裝變更為多劑量包裝；包裝容器的大小和形狀發(fā)生改變。3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包裝。4、包裝系統(tǒng)中附帶的給藥裝置或者給藥系統(tǒng)中可能影響到產(chǎn)品給藥劑量準(zhǔn)確性的裝置部分發(fā)生變化，例如吸入劑、氣霧劑中的閥門系統(tǒng)。5、變更后包裝材料在已上市的同劑型、同給藥途徑產(chǎn)品中未曾使用過(guò)，如新批準(zhǔn)的包裝材料，以及外用軟膏制劑已批準(zhǔn)的聚合物材料，在眼用軟膏制劑中未曾使用過(guò)等。此類變更一般對(duì)藥品可能產(chǎn)生較顯著的影響，需進(jìn)行較系統(tǒng)的研究驗(yàn)證工作：1、變