降低ASCVD事件的循證之路

1、以證據(jù)來思考-降低ASCVD事件的循證之路及安全性解析RCT是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的主要來源他汀二十年循證探索帶來了什么？一、提升了人們對(duì)他汀治療價(jià)值的認(rèn)識(shí)NCEP ATP I 啟動(dòng)藥物治療的最低閾值： LDL-C 160 mg/dL最低LDL-C目標(biāo) 130 mg/dLFramingham 心臟研究, MRFIT, f非他汀類藥物臨床終點(diǎn)研究循證探索使LDL-C目標(biāo)值越來越低16015014013012011010090807060504AHA/ASH 卒中一級(jí)預(yù)防指南 (2006)目標(biāo)值的降低持續(xù)推動(dòng)指南更新1601501401301201101009080706050AHA/ACC冠心病和其他動(dòng)

2、脈粥樣硬化性血管疾病二級(jí)預(yù)防指南 (2006)ESC 穩(wěn)定性心絞痛管理指南 (2006)歐洲心血管病預(yù)防臨床實(shí)踐指南 (2007)ESC NSTE-ACS診斷和治療指南 (2007)ESC/EASD 糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南 (2007) 加拿大心血管協(xié)會(huì)/加拿大成人脂質(zhì)異常診斷和治療與心血管疾病預(yù)防指南 (2009)ADA 糖尿病醫(yī)療管理標(biāo)準(zhǔn)的立場聲明 (2010)5他汀循證探索的思考：LDL-C目標(biāo)值究竟降到多低？他汀治療僅僅是降低LDL-C達(dá)標(biāo)嗎？Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F. 血小板活化 血凝 內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目

3、膠原的作用 金屬基質(zhì)蛋白酶 AT1 受體 血管平滑肌細(xì)胞增殖 內(nèi)皮素 巨噬細(xì)胞 炎癥 免疫調(diào)節(jié) 內(nèi)皮功能 活性氧 NO 生物活性降低LDL-C，并非他汀獲益的唯一途徑他汀尚通過多種多效性作用影響動(dòng)粥進(jìn)程他汀類臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對(duì)臨床終點(diǎn)的影響Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action, the pr

4、imary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes. 雖然以替代終點(diǎn)為評(píng)估指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機(jī)制提供有價(jià)值的信息，但是，我們做臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對(duì)真正的臨床終點(diǎn)的療效和安全性。Fleming, T. R. et. al. Ann Intern Med 1996;125:605-613Surrogate End Points in Clinical Trial

5、s: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 Thomas R. Fleming美國華盛頓大學(xué)2013 ACC/AHA膽固醇治療指南同樣強(qiáng)調(diào)：他汀治療的目標(biāo)是降低ASCVD事件指南明確了他汀治療的目標(biāo)：目的是降低ASCVD事件，而不是降低LDL-C達(dá)到某個(gè)目標(biāo)值或減少動(dòng)脈粥樣硬化。Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.Stone NJ, et al. Journal of the American College o

6、f Cardiology (2013), doi:10.1016/j.jacc.2013.11.0022013ACC/AHA指南以患者為中心，定義“ASCVD”臨床確診的ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。┒x為：急性冠脈綜合征心肌梗死的病史穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛冠狀動(dòng)脈或其它動(dòng)脈的血管重建術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化源性的卒中或TIA（新增）動(dòng)脈粥樣硬化源性周圍動(dòng)脈疾病（新增）Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.TIA-短暫性腦缺血發(fā)作ACC/AHA針對(duì)4類人群直接推薦合適的治療方案1）臨床確診ASCVD者（如無禁忌癥且年齡

7、75歲，啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀治療）2）原發(fā)性LDLC 190 mg/dL者（如無禁忌癥，啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀治療）3）糖尿病，年齡40-75歲，LDL-C70-189 mg/dL者 （如無禁忌癥，啟動(dòng)中等強(qiáng)度他汀治療；如果患者10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)7.5%，如無禁忌癥，則啟動(dòng)高強(qiáng)度他汀治療）4）無ASCVD或糖尿病，年齡40-75歲，LDL-C 70- 189 mg/dL，10年ASCVD風(fēng)險(xiǎn)7.5%者（如無禁忌癥，啟動(dòng)中等-高強(qiáng)度他汀治療）Stone NJ, et al. JACC. 2013, doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2014 AHA/ASA缺血性卒中/TIA二級(jí)預(yù)

8、防指南更新ASCVD指南的延伸u有或無其它ASCVD疾病、LDL-C100mg/dL的動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，推薦用強(qiáng)效降脂效應(yīng)(intensive lipid-lowering effects)的他汀治療，以降低卒中及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，B 2014AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南血脂管理u無其它ASCVD臨床證據(jù)、LDL-C100mg/dL的動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，推薦用強(qiáng)效降脂效應(yīng)的他汀治療，以降低卒中及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)I，Cu缺血性卒中/TIA合并其它ASCVD的患者，參考2013ACC/AHA膽固醇指南管理血脂異常，包括生活方式、飲食及藥物治療I，AStr

9、oke. 2014 Jul;45(7):2160-236二十年循證,強(qiáng)化對(duì)他汀治療價(jià)值的認(rèn)知降膽固醇穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊降低ASCVD單核細(xì)胞LDL-C粘附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP他汀二十年循證探索帶來了什么？二、提供了被高質(zhì)量循證證實(shí)的他汀治療“妥方案”立足證據(jù)，制定妥方案David Sackett教授循證醫(yī)學(xué)創(chuàng)始人之一循證醫(yī)學(xué)創(chuàng)始人之一David David SackettSackett教授定義循證醫(yī)學(xué)教授定義循證醫(yī)學(xué) 慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好的能獲得的最好的研究依據(jù)研究依據(jù)，同時(shí)，同時(shí)結(jié)合醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年結(jié)

10、合醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的價(jià)值和愿臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的價(jià)值和愿望，望，將三者完美地結(jié)合制定出病將三者完美地結(jié)合制定出病人的治療方案人的治療方案 。對(duì)于不同類型的ASCVD患者，他汀被證實(shí)廣泛獲益他汀ACSCHD卒中糖尿病高血壓阿托伐他汀MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+）RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）SPARCL（+）CARDS（+）ASCOT（+）瑞舒伐他汀無無無無無辛伐他汀A to Z （-）4S（+）無 HPS（+）無普伐他汀PACT（-）LIPID（+）

11、 CARE（+）ALLHAT-LLT（-）無無氟伐他汀FLORIDA（-）LIPS（+）無無無*瑞舒伐他汀對(duì)與脂質(zhì)異常有關(guān)的并發(fā)癥（如冠心病的預(yù)防）尚未被證實(shí)（可定說明書）SPARCL是目前唯一證實(shí)他汀減少缺血性卒中復(fù)發(fā)的研究他汀針對(duì)卒中患者的臨床研究阿托伐他汀SPARCL瑞舒伐他汀辛伐他汀氟伐他汀普伐他汀1.Pierre Amarenco, et al. N Engl J Med 2006;355:549-59.2.Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2004; 363: 757767 SPARCL：首次專門針對(duì)卒中患者：首次

12、專門針對(duì)卒中患者 評(píng)估他汀能否預(yù)防卒中再發(fā)評(píng)估他汀能否預(yù)防卒中再發(fā)23%P0.00135%P=0.003Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559.16%P=0.03立普妥立普妥80mg/日治療日治療5年年顯著降低卒中患者的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低卒中患者的心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)卒中卒中卒中卒中/TIA主要冠脈事件主要冠脈事件在廣泛的卒中高危人群中阿托伐他汀被證實(shí)有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)冠心病伴高膽固醇血癥225%P=0.002急性冠脈綜合征(ACS) 450%P=0.04527%P=0.0236高血壓合并多種危險(xiǎn)因素伴高膽固醇血癥148%P=0.01

13、6糖尿病伴高膽固醇血癥31.Sever PS et al., Lancet, 2003;361: 1149-11582.LaRosa JC et al., N Eng J Med. 2005;352: 1425-353.Colhoun et al., Lancet, 2004;364: 685-964.Schwartz GG et al., JAMA, 2001;285: 1711-18獲益與安全性兼顧平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)是選擇用藥的首要原則肝臟安全性孤立性肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高 肝臟損害Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美國脂質(zhì)學(xué)會(huì)(NLA)他汀安全性評(píng)估工作組： “只有轉(zhuǎn)

14、氨酶升高，而無膽紅素升高時(shí)，不代表患者有急慢性肝損傷的證據(jù)或組織學(xué)證據(jù)。某些患者使用他汀治療引起轉(zhuǎn)氨酶升高原因不明，可能為肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平降低的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)?！备蚊干卟皇歉闻K功能受損的指標(biāo)，膽紅素升高更有意義，臨床中更應(yīng)關(guān)注膽紅素水平FDA: 最新修改調(diào)脂藥說明書 (2012,2,28)包括全部上市調(diào)脂藥: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitavast

15、atin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (simvastatin/ezetimibe).1,取消定期檢查肝功規(guī)定,改為開始用藥前和有肝功不良癥狀時(shí);2,強(qiáng)調(diào)用藥期間關(guān)注可能發(fā)生記憶力下降/健忘/思維混亂/智力障

16、礙等,應(yīng)咨詢醫(yī)師;3,關(guān)注可能升高血糖水平而誤診為2型糖尿病(RR1.091.13);4, 禁止與CYP3A4抑制劑 、HIV蛋白酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌劑、抗真菌藥等與洛伐他汀并用。否則發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)增加20倍;他汀的肝臟安全性臨床無需過多顧慮!/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm2012年2月FDA聲明：他汀治療者無需常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶 產(chǎn)品說明書中取消“他汀治療者常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶” 現(xiàn)在的產(chǎn)品說明書推薦：在開始他汀治療前或臨床出現(xiàn)肝損傷指征時(shí)檢測(cè)肝酶 FDA得出結(jié)論：他汀引起的嚴(yán)重肝損傷罕見且不可預(yù)測(cè)，常規(guī)周期性檢測(cè)肝酶

17、對(duì)于發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷沒有意義Labels have been revised to remove the need for routine periodic monitoring of liver enzymes in patients taking statins. The labels now recommend that liver enzyme tests should be performed before starting statin therapy and as clinically indicated thereafter. FDA has concluded that

18、serious liver injury with statins is rare and unpredictable in individual patients, and that routine periodic monitoring of liver enzymes does not appear to be effective in detecting or preventing serious liver injury.他汀引起肝酶升高的特點(diǎn)-孤立的一過性的升高，長期預(yù)后良好他汀相關(guān)肝酶異常減量/停藥,肝酶多能恢復(fù)正常即使不調(diào)整劑量，70%可自行下降(一過性肝酶異常)繼續(xù)使用他汀,

19、至今尚無引起肝衰竭的報(bào)道無證據(jù)表明他汀與肝損傷及肝衰竭有關(guān) 中華心血管病雜志2007年6月35卷第6期 常見于開始服用或增加劑量后12周以內(nèi)肌肉安全性2011 FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)他汀肌肉安全性存在差異PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124 瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān) 辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān) 阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低 與舒降之不同，立普妥的肌肉安全性更好立普妥立普妥肌肉安全性良好肌肉安全性良好舒降之舒降之肌肉安

20、全性受到警告肌肉安全性受到警告SFDA提醒警惕提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀與胺碘酮與胺碘酮聯(lián)合使用或高劑量使用聯(lián)合使用或高劑量使用增加橫紋增加橫紋肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)肌溶解發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 2010年年11月月16日發(fā)布日發(fā)布Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676Newman CB, et al. Am J Cardiol 2006;97:61672項(xiàng)回顧性分析，分別對(duì)項(xiàng)回顧性分析，分別對(duì)44項(xiàng)和項(xiàng)和49項(xiàng)立普妥項(xiàng)立普妥相關(guān)研究進(jìn)行分析相關(guān)研究進(jìn)行分析 肌酶升高發(fā)生率肌酶升高發(fā)生率低低 無無肌溶解病例肌溶解病例 肌肉癥狀肌肉癥狀無無劑量相關(guān)劑量相關(guān)骨骼肌骨骼肌

21、阿托伐他汀80mg肌肉安全性與10mg相當(dāng)入選49項(xiàng)阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟、腎臟方面的安全性Am J Cardiol 2006;97:6167肌痛發(fā)生率（%）(n=7258)(n=4798)腎臟安全性 MDRDMDRD評(píng)估法評(píng)估法 (mL/min/1.73 m (mL/min/1.73 m2 2) ) Cockcroft-Gault Cockcroft-Gault 公式評(píng)估公式評(píng)估(mL/min)(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468

22、與基線相比的變化阿托伐他汀 10 mg (n=3,977)阿托伐他汀 80 mg (n=3,988)10eGFRShepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. TNT-腎功能亞組：強(qiáng)化阿托伐他汀治療更顯著改善CHD患者腎功能強(qiáng)化他汀治療，是否具有更強(qiáng)的腎臟保護(hù)作用？PLANET：頭對(duì)頭評(píng)估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對(duì)蛋白尿和腎功能的影響PLANET I and II: Atorvastatin beats rosuvastatin for protecting kidneys in diabetic and nondiabetic patients 對(duì)蛋白尿的影響： 阿托伐他汀顯著減少蛋白尿 對(duì)腎功能的影響（e